Regał

James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass, and A. J. Watson *

gorączka krwotoczna z zespołem nerek (ang. Hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS) jest chorobą, która nie zyskała powszechnego uznania wśród klinicystów w Stanach Zjednoczonych, ale w rzeczywistości ma duże znaczenie w wielu częściach świata. Zespół ten jest spowodowany przez nowo rozpoznany rodzaj wirusów, rodzaj Hantavirus, z rodziny Bunyaviridae 1, A wirusy te są szczególnie interesujące, ponieważ wyraźnie powodują ostrą niewydolność nerek, a coraz więcej dowodów na to, że mogą predysponować osobę do późniejszego rozwoju przewlekłej choroby nerek.

choroba ludzka spowodowana infekcjami hantawiralnymi po raz pierwszy zwróciła uwagę zachodniej medycyny podczas konfliktu koreańskiego, kiedy wśród sił ONZ zaobserwowano tajemniczą „nową” chorobę, koreańską gorączkę krwotoczną. W tym czasie ponad 2 tys. oddziały zostały zainfekowane, a wiele ofiar śmiertelnych miało miejsce 2 . Pomimo intensywnych badań niektórych z najwybitniejszych naukowców medycznych epoki, czynnik sprawczy nie został zidentyfikowany, a dopiero w 1976 roku, nieco ponad dekadę temu, czynnik etiologiczny został ostatecznie odkryty 3 .

Dr. Ho Wang Lee i współpracownicy pracujący w Seulu w Korei jako pierwsi wyizolowali wirusa, który powoduje koreańską gorączkę krwotoczną. Nazwali go „hantaan virus” w uznaniu dla rzeki Hantaan, która przecina endemiczny region Korei w pobliżu strefy zdemilitaryzowanej. Wirus został wyizolowany z tkanek płucnych pasiastej myszy polnej, Apodemusagrarius, a gatunek ten jest obecnie uznawany za głównego żywiciela wirusa 3 .

w ciągu roku lub dwóch od początkowej izolacji wirus Hantaan został przystosowany do wzrostu w hodowli komórkowej, co pozwoliło na opracowanie testu serologicznego 4 . Dostępność zarówno wirusa, jak i testu serologicznego umożliwiły eksperymentalne zakażenie naturalnych nosicieli gryzoni, a dzięki tym badaniom odkryto jedną z kluczowych cech hantawirusów. Krótka wiremia następuje po eksperymentalnym zaszczepieniu seronegatywnego Apodemusagrarius. Następnie antygen hantawiralny jest wykrywalny przez tygodnie do miesięcy w wielu głównych narządach, ale, co najważniejsze, zakaźny wirus jest przelany do śliny, kału, a zwłaszcza moczu, być może na czas życia Gryzonia. Wirus ten występuje pomimo obecności zarówno pośredniego przeciwciała immunofluorescencyjnego (IFA), jak i przeciwciała neutralizującego w surowicy 5 . W ten sposób zakażony gryzoń staje się trwałym źródłem zakaźnego wirusa i podejrzewamy, że to przez aerozolizowanego wirusa, który jest wydalany w zakażonym moczu i Kale gryzoni, że większość infekcji ludzkich występuje. To uporczywe zrzucanie zakaźnego wirusa przez przewlekle zakażone gryzonie wydaje się być ogólną cechą wszystkich hantawirusów i ich gospodarzy i jest krytycznym aspektem w epidemiologii tej grupy wirusów 6.

ostre infekcje hantawiralne powodują szerokie spektrum chorób, które zazwyczaj obejmują nagły początek, gorączkę, zaburzenia czynności nerek i często objawy krwotoczne 7 . Nazwa gorączka krwotoczna z zespołem nerek została zaproponowana przez Światową Organizację Zdrowia, aby objąć wszystkie choroby ludzkie spowodowane infekcjami hantawiralnymi 8 . W Azji i niektórych częściach Europy, gdzie istnieją nieodpowiednie ośrodki leczenia, wskaźniki umieralności mogą przekraczać 10%, a nawet w przypadku nowoczesnego leczenia wskaźniki umieralności wynoszące 5% lub więcej nie są rzadkością w przypadku niektórych form HFR.

bardzo ciekawy zestaw sera zebrała Komisja ds. gorączki krwotocznej podczas konfliktu koreańskiego. Komisja ta została utworzona przez armię w celu zbadania „nowej” gorączki krwotocznej, która była obserwowana wśród sił zbrojnych w Korei. Chociaż ostatecznie nie byli w stanie wyizolować czynnika sprawczego, rozwinęli znaczną wiedzę zarówno na temat choroby klinicznej, jak i jej leczenia. Systematycznie pobierali również surowice ostre i rekonwalescencyjne od badanych pacjentów. Ta kolekcja pozostaje nienaruszona, a ostatnio przetestowaliśmy te surowice pod kątem śladów przebytej infekcji hantawiralnej 9 .

sery były przez lata przechowywane w trzech metalowych kufrach. Kolekcja była bardzo starannie zapakowana i co zaskakujące, prawie żadna z lamp nie została rozbita podczas ich wieloletniego przechowywania. Kolekcja zawiera trzy rozmiary zachowanych surowic, z których każda tubka jest oznaczona nazwiskiem i numerem pacjenta, datą pobrania, objętością i numerem „DD”, który naszym zdaniem reprezentuje dzień choroby. Informacje na etykietach są jedynymi danymi pacjenta, które znaleźliśmy, więc wykorzystaliśmy je do obliczenia dni po wystąpieniu choroby podczas prezentacji naszych wyników.

każda próbka surowicy była testowana enzymatycznie na obecność antygenu hantawiralnego oraz przeciwciał IgM i IgG. Ostatnią surowicę dla każdego pacjenta zbadano również za pomocą testu neutralizacji płytki nazębnej, aby określić, który szczep hantawirusa był odpowiedzialny za infekcję.

przebadaliśmy ponad 600 surowic od 245 pacjentów, a tylko 15 pacjentom nie udało się wytworzyć przeciwciał anty-hantawiralnych w trakcie choroby. Kilka z tych surowic pochodziło od pacjentów, u których uzyskano tylko jedną próbkę, i może reprezentować pacjentów, którzy zmarli we wczesnym stadium choroby; jednak większość ujemnych surowic pochodziło od pacjentów, u których uzyskano więcej niż jedną próbkę i wydaje się reprezentować zakażenia innymi niż hantawirusy. Korzystając z najgorszych danych, lekarze komisji byli wtedy dokładni w swojej diagnostyce klinicznej co najmniej 94% przypadków.

wyniki te pokazują użyteczność testu wychwytywania IgM jako metody z wyboru w diagnostyce ostrych HFRS. Zostało to dodatkowo wymuszone, gdy nie udało nam się wykryć antygenu hantawiralnego we wczesnych surowicach. Kiedy testowaliśmy ostatnią surowicę pobraną od każdego pacjenta testami neutralizacji płytki nazębnej, znaleźliśmy najwyższe miana wirusa Hantaan, co wskazuje, że wirus ten był prawdopodobnym czynnikiem zarażającym.

wyniki te potwierdzają, że choroba obserwowana wśród sił amerykańskich podczas konfliktu koreańskiego była rzeczywiście spowodowana zakażeniem wirusem Hantaan. To potwierdzenie diagnozy klinicznej i dostępność surowic pobranych podczas ostrej choroby okaże się bardzo przydatne w niektórych badaniach uzupełniających, które zaproponujemy później.

Nefropathia epidemica jest mniej ciężką postacią gorączki krwotocznej z zespołem nerek, która występuje w Skandynawii, zachodnim Związku Radzieckim i dużej części Europy. Choroba ta została po raz pierwszy opisana w literaturze medycznej w 1930 roku 10 , 11 , a podobieństwa między nią a azjatyckimi formami gorączki krwotocznej z zespołem nerek były znane od pewnego czasu 12 . Podobnie jak wirus Hantaan w Azji, wirus Puumala, przyczyna nefropathia epidemica, jest również związany z gospodarzem gryzoni, w tym przypadku nornika bankowego, Clethrionomysglareolus13, 14 . Szczegóły kliniczne nefropathia epidemica są bardzo podobne do form azjatyckich, z dysfunkcją nerek jako wyraźną cechą, ale na ogół brakuje poważnych objawów krwotocznych i wyraźnej śmiertelności charakterystycznych dla zakażeń hantawiralnych w Azji 15.

ciężka postać gorączki krwotocznej z zespołem nerek występuje w regionie Bałkanów w Europie, z udokumentowaną śmiertelnością na poziomie około 15% w Grecji 16 . Choroba kliniczna bardziej przypomina chorobę wywołaną przez wirus Hantaan, obserwowaną w Azji, niż łagodniejszą epidemię nefropatii w Skandynawii i Europie Zachodniej. Wirus został wyizolowany od ciężko chorego greckiego pacjenta i wykazano, że jest antygenowo podobny do prototypowego wirusa Hantaan, ale wystarczająco odrębny, aby umożliwić specyficzne rozpoznanie; zaproponowaliśmy nazwę wirusa Porogia dla tego najwyraźniej nowego hantawirusa 17 . Badania naturalnego gospodarza tego wirusa wskazują, że mysz żółtodzioba, apodemusflavicollis, jest najbardziej prawdopodobnym rezerwuarem wirusa Porogia 18 .

podsumowując krótko w odniesieniu do omawianych dotychczas hantawirusów, rozpoznano trzy odrębne hantawirusy, które są regionalnie związane z gorączką krwotoczną z zespołem nerek. Wirus Hantaan występuje w Azji i jest odpowiedzialny za umiarkowaną do ciężkiej postać gorączki krwotocznej z zespołem nerkowym miejscowo zwanym koreańską gorączką krwotoczną lub epidemiczną gorączką krwotoczną. Wirus Puumala występuje w Skandynawii, zachodnim Związku Radzieckim i dużej części Europy i powoduje mniej ciężką postać HFRS zwaną nephropathia epidemica. Wirus Porogia, a być może niektóre inne blisko spokrewnione szczepy, znajdują się w regionie Bałkanów i powodują ciężką postać HFRS.

Seul wirus jest inny odrębny hantawirus, który jest związany z domowych szczurów. Historia wirusa seulskiego zaczyna się na początku lat 80-tych i ponownie, Ho Wang Lee i jego koreańscy koledzy odegrali znaczącą rolę w jego odkryciu 19 . Z pomocą testu serologicznego opracowanego dla wirusa Hantaan zdiagnozowano gorączkę krwotoczną z zespołem nerek u pacjentów, którzy mieszkali w ośrodkach miejskich Korei, z dala od uznanego endemicznego regionu koreańskiej gorączki krwotocznej. Pacjentami byli mieszkańcy miasta, ludzie bez historii podróży poza miasto. Kiedy podjęto próby zbierania małych gryzoni wokół domów pacjentów, nie udało się znaleźć Apodema; jednakże obecne były szczury domowe (Rattusrattus, R. norvegicus) i wykryto zarówno antygen, jak i przeciwciała przeciwko wirusowi Hantaan. Późniejsze badania z zastosowaniem bardziej specyficznych technik wykazały jednak, że wirus u szczurów domowych był odrębnym czynnikiem, blisko spokrewnionym z prototypowym wirusem Hantaan. Został nazwany Seoul virus, od koreańskiego miasta, w którym został po raz pierwszy wyizolowany.

wkrótce potem rozpoczęliśmy globalną serosurveyę szczurów domowych, aby określić dystrybucję tego nowo rozpoznanego wirusa 20 . Szczury z przeciwciałami znaleziono w wielu częściach świata, co sugeruje, że sam wirus nie był nowy, ale raczej zmieniła się nasza zdolność do jego wykrywania.

następnie skupiliśmy nasze wysiłki lokalnie, aby zbadać utrzymywanie się tego wirusa wśród domowych szczurów. Skupiliśmy się na dzielnicach Śródmieścia Baltimore w stanie Maryland, na obszarach, gdzie pełno śmieci i śmieci, a szczury są powszechne. Badaliśmy hantawirusy w populacjach szczurów w tych dzielnicach od kilku lat i znaleźliśmy wirusy podobne do Seulów, szczególnie powszechne wśród szczurów w tym środowisku 21 .

wyizolowaliśmy szczepy wirusa Seulopodobnego od schwytanych tam szczurów i monitorowaliśmy częstość występowania przeciwciał hantawiralnych w tych populacjach 22 . Zbadaliśmy procent seropozytywu przez różne grupy bodymass, co jest dobrym oszacowaniem wieku, i odkryliśmy, że około jedna trzecia zwierząt w najniższej grupie masowej lub najmłodszej grupie wiekowej miała przeciwciała przeciwko hantawirusom 22 . Podejrzewamy, że było to przeciwciało matczyne, które zostało utracone w ciągu następnych kilku tygodni i znajduje odzwierciedlenie w spadku częstości występowania w grupie o masie około 200 g. W miarę starzenia się szczurów częstość występowania rosła, aż praktycznie wszystkie były dodatnie w najcięższych grupach masowych, reprezentujących najstarszy segment populacji.

z tak dużą ilością zarażonych szczurów współistniejących z populacją ludzką, i uznaniem w Azji, że wirus Seulski jest w stanie wywołać jawne choroby ludzkie, następnie próbowaliśmy udokumentować infekcję ludzką wśród mieszkańców Baltimore.

najpierw pobraliśmy próbki 2470 osób odwiedzających klinikę chorób wenerycznych w okolicy, gdzie znaleziono wiele zarażonych szczurów (Tabela 1). Badana populacja to Młode, w połowie lat 20., głównie czarne samce, o niższym statusie społeczno-ekonomicznym 23 . Sześć osób z tej próbki wyraźnie zostało zakażonych lokalnym szczepem hantawirusa przenoszonym przez szczury, co dało wskaźnik występowania przeciwciał 2,4 na tysiąc.

• tabela 1
• tabela 2
• TABLE 3
• Tabela 4
• Przypisy

tabela 1

częstość występowania przeciwciał przeciwko HANTAWIRUSOM w wybranych populacjach BALTIMORE w stanie MARYLAND.

następnie przebadaliśmy 1250 pacjentów leczonych w szpitalu Johns Hopkins z białkomoczem przekraczającym 250 mg/24 godziny ( Tabela 1 ). Populacja ta została również zaczerpnięta z miejsc w centrum Baltimore, gdzie zarażone szczury są powszechne. Osoby badane w tej grupie były zazwyczaj starsze, w połowie lat 40-tych, głównie czarne kobiety, i ponownie z niższych dzielnic społeczno-ekonomicznych. W tej grupie znaleziono 15 osób z dodatnim przeciwciałem, wskaźnik rozpowszechnienia pięciokrotnie wyższy, 12 na tysiąc.

żaden z seropozytywnych pacjentów nie miał dowodów na ostre HFRS, ale wszyscy mieli jakąś formę przewlekłej choroby 24 . Kiedy próbowaliśmy dopasować każdego seropozytywu według wieku i płci do pięciu kontroli seronegatywnych z tej samej populacji, stwierdziliśmy, że osoby seropozytywne były znacznie bardziej narażone na nadciśnienie, przewlekłą chorobę nerek lub miały w wywiadzie wypadki naczyniowo-mózgowe, chociaż wskaźniki cukrzycy nie różniły się znacząco ( Tabela 2 ). Nefrolog z Johns Hopkins Hospital następnie przejrzał wykresy dla podstawowej diagnozy leżącej u podstaw ich choroby nerek, bez wiedzy o ich stanie serologicznym. Diagnozę oparto na zgłoszonych historiach, badaniach, badaniach laboratoryjnych, radiografii i biopsji, jeśli są dostępne. Nadciśnieniowa Choroba nerek była najczęstszą diagnozą wśród seropozytywów. Wyniki te znacznie różniły się od wyników dopasowanych grup kontrolnych, w których cukrzyca była najczęstszą przyczyną chorób nerek; inne czynniki, takie jak nadużywanie narkotyków, choroba policystyczna i kłębuszkowe zapalenie nerek były wtórne ( Tabela 3 ). Widzianych różnic nie da się wyjaśnić na podstawie samej rasy.

tabela 2

COMPARISON OF HANTAVIRUS-seropozytywny and HANTA VIRUS-SERONEGATIVE PERSONS FOR PREVALENCE of CHRONIC DISEASES IN BALTIMORE, MARYLAND, CASE CONTROL STUDY, 1986-88.

TABLE 3

SPECIFIC CAUSES OF CHRONIC RENAL DISEASE IN BALTIMORE, MARYLAND, CASE-CONTROL STUDY, 1986-88.

wreszcie, badanie serologiczne objęło 402 pacjentów stosujących urządzenia do przewlekłej dializy nerek w Baltimore ( Tabela 1 ). Indywidualne identyfikatory i historie osobiste nie były dostępne dla tych surowic, ale rozkład wieku populacji i stosunek płci był podobny do populacji szpitala Johns Hopkins Hospital. Potwierdzony wskaźnik seroprewalencji w tej grupie wynosił 20/1000, najwyższy spośród wszystkich badanych grup.

chociaż te wyniki serologiczne pochodzą z różnych segmentów populacji Baltimore, mają one kilka wspólnych cech i sugerują, że szczepy Seulopodobnego wirusa Znalezione w Stanach Zjednoczonych mogą predysponować osoby do późniejszego rozwoju przewlekłej choroby nerek, przynajmniej wśród niższych społeczno-ekonomicznych segmentów populacji miejskich.

możliwość długotrwałego zaburzenia czynności nerek po zakażeniu hantawiralnym nie została dobrze zbadana. Jednym z najwcześniejszych badań był Rubini i jego współpracownicy, w tym pracownicy medycznej agencji obserwacyjnej 25 . Badali weteranów wojny koreańskiej, którzy cierpieli na infekcje hantawiralne, i grupę dopasowanych kontrolek, w 1956 roku, około 3 do 5 lat po tym, jak większość przypadków została zakażona. Badanie to było godne uwagi, ponieważ stwierdzono znaczny wzrost liczby przyjęć do szpitali moczowo-płciowych wśród przypadków HFRS, w tempie wzrastającym wraz z ciężkością ich pierwotnej choroby. Inne obserwacje obejmowały hipostenurię, utrzymujący się łagodny albuminuria i sugestię początkowego nadciśnienia wśród niektórych badanych. Te wczesne oznaki przewlekłej dysfunkcji nerek są zgodne z hipotezą, że Warunki pacjentów mogą ewoluować w czasie do warunków podobnych do tych obserwowanych wśród mieszkańców Baltimore.

Co ciekawe, pliki z tego badania nadal istnieją w agencji monitorującej. Oczywiście pilnie potrzebne jest inne spojrzenie na tę populację i obecnie opracowywane jest wspólne badanie z agencją monitorującą i USAMRIID.

zachęcaliśmy również naszych kolegów z regionu Bałkanów w Europie do zbadania ich serologicznie potwierdzonych pacjentów z HFRS pod kątem objawów przewlekłej niewydolności nerek, a ich wyniki przedstawiono w tabeli 4 26 , 27 , 28 , 29 . Około 10% osób, które przeżyły ostrą chorobę, pozostało z objawami przewlekłej niewydolności nerek. Dane te opierają się na ocenie czynności nerek wykonywanej w okresie od wypisu ze szpitala do około 5 lat po wystąpieniu choroby. Pięć lat oznacza najdłuższy okres, w którym dokładnie diagnozowano HFRS w tym obszarze, więc nie znamy zakażonych pacjentów na dłuższą obserwację. Niemniej jednak, istnieje uderzające podobieństwo w wynikach z kilku różnych ośrodków medycznych, co sugeruje, że przewlekła niewydolność nerek nie jest rzadkim sequela wśród pacjentów chorych na tyle, aby być hospitalizowany podczas ostrej choroby. Kontynuujemy badania nad tymi pacjentami w miarę upływu czasu i staramy się ustalić, czy istnieje korelacja między seropozytywnością a przewlekłą chorobą nerek lub nadciśnieniem tętniczym u długoterminowych mieszkańców tego obszaru, jak widać w Baltimore.

Tabela 4

przewlekła niewydolność nerek jako następstwo HFRS u pacjentów potwierdzonych serologicznie zdiagnozowanych w Jugosławii i Grecji.

podsumowując, ostatnia dekada przyniosła bogactwo nowej wiedzy na temat gorączki krwotocznej z zespołem nerek. Obecnie wiemy, że kilka różnych wirusów może powodować podobne klinicznie choroby, które nazywane są łącznie gorączką krwotoczną z zespołem nerek. Wirusy te są utrzymywane w przyrodzie przez przewlekle zakażone gryzonie i są rozpowszechniane znacznie szerzej niż przypuszczano. Jesteśmy w stanie szybko i dokładnie zdiagnozować ostre HFRS i mamy wstępne dowody sugerujące, że przeszłe zakażenie hantawiralne może być związane z późniejszym rozwojem przewlekłej choroby nerek.

dostarczenie dowodu tego stowarzyszenia stanowi wyjątkowe wyzwanie, a zasoby agencji monitorującej, Departamentu Obrony i Administracji ds. weteranów są szczególnie odpowiednie, aby ostatecznie odpowiedzieć na to pytanie. Infekcje hantawiralne można nabyć za granicą, w tym w ramach służby wojskowej, lub tutaj w Stanach Zjednoczonych, od miejscowych zarażonych szczurów; ale niezależnie od źródła infekcji, istnieją coraz większe dowody na to, że niektórzy pacjenci przejdą do przewlekłej choroby nerek i być może schyłkowej niewydolności nerek. Szacuje się, że Stany Zjednoczone wydają ponad 30 miliardów dolarów rocznie na opiekę medyczną nad chorobami nerek i urologicznymi, a około 3 miliardów dolarów to Płatności Medicare na dializy i transplantacje dla osób ze schyłkową chorobą nerek. Jeśli nawet niewielka część tego obciążenia jest spowodowana infekcjami hantawiralnymi, powiedzmy, 2%, które znaleźliśmy w naszych jednostkach do dializy w Baltimore, to jako naród wydajemy około 60 milionów dolarów rocznie na tę chorobę. Oczywiście nie możemy pozwolić, aby ta kwestia pozostała nierozwiązana.

Dowody zakażenia ludzi Hantawirusem związanym ze szczurami w Baltimore w stanie Maryland. Am. J. Epidemiol. 127: 875-878.