Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS): Użyteczność w wykrywaniu i charakteryzowaniu łagodnych zaburzeń poznawczych z powodu choroby Alzheimera†

Streszczenie

aktualne kryteria diagnostyczne łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) z powodu choroby Alzheimera (AD) wymagają standaryzowanych testów, które są zdolne do pomiaru zakresu zdolności neurokognitywnych u zdrowych osób starszych i wrażliwych na wykrywanie zmian w czasie. Obecnie nie ma wyraźnie ustalonego „złotego standardu” w tym celu. Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) jest powszechnie stosowanym akumulatorem neuropsychologicznym do diagnostyki klinicznej/śledzenia otępienia, który został niedawno włączony do badań klinicznych nowych badanych leków stosowanych w leczeniu AD. RBANS ma wiele cech konstrukcyjnych, które sugerują możliwą użyteczność w diagnostyce / śledzeniu MCI. 81 pacjentów z MCI ukończyło RBANS i ich wyniki porównano z 81 dopasowanymi demograficznie zdrowymi kontrolami. Całkowite wyniki w skali RBANS w obu grupach były normalnie rozłożone, nie wykazując żadnych efektów podłogowych/sufitowych. Grupa MCI była najbardziej zagrożona indeksem opóźnionej pamięci (DMI). Analiza charakterystyk działania odbiornika odzwierciedlała dobrą dyskryminację, przy czym pole pod krzywą wynosiło 0,88 dla całkowitego wyniku skali i 0,90 dla wyniku DMI. Profil wyników dla grupy MCI był podobny do tego zgłaszanego wcześniej dla pacjentów z łagodną AD. RBAN może być odpowiednim akumulatorem neurokognitywnym do wykrywania i śledzenia MCI, co do których przypuszcza się, że jest to spowodowane AD.

wprowadzenie

zrewidowane kryteria Grupy Roboczej National Institute on Aging and Alzheimer ’ s Association (nia-AA) dla klinicznej diagnozy łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych (MCI) z powodu choroby Alzheimera (AD) wymagają zarówno obserwacji spadku funkcji poznawczych (zazwyczaj w dziedzinie pamięci następczej), jak i dokumentacji upośledzenia funkcji poznawczych, najlepiej poprzez standaryzowane testy neurokognitywne (Albert et al., 2011). Ponadto pacjenci nie powinni wykazywać upośledzenia o wielkości wystarczającej do powstania demencji, która jest definiowana przez „znaczące” upośledzenie w funkcjonowaniu społecznym lub zawodowym. Dowody na profil upośledzenia funkcji poznawczych, podobny do obserwowanego u otępienia z powodu AD, wspierają podstawową diagnostykę kliniczną MCI, podobnie jak dowody na postęp upośledzenia w czasie.

istnieje jednak szereg przeszkód w dojściu do klinicznej diagnozy MCI, a także w definiowaniu MCI na potrzeby badań (np. badań klinicznych). Wyraźnie ilustruje to fakt, że w wielu badaniach prospektywnych tylko niewielki odsetek pacjentów początkowo zdiagnozowanych jako cierpiących na MCI postępuje w kierunku demencji w skali roku. Na przykład, w badaniu klinicznym inddex z rywastygminą dla MCI, tylko około 5% pacjentów w ramieniu placebo w badaniu postępowało do AD w ujęciu rocznym (Feldman i wsp., 2007). Wskaźniki progresji (lub konwersji) w niektórych badaniach opartych na społeczności są nawet niższe, a w niektórych badaniach większy odsetek osób, u których zdiagnozowano MCI, faktycznie poprawia się z czasem i „normalizuje”, a nie postępuje w kierunku AD (Palmer, Wang, Backman, Winblad, & Fratiglioni, 2002; Tyas et al., 2007). W populacji klinicznej Współczynnik konwersji jest nieco wyższy, zazwyczaj w zakresie 10% -20% rocznie (Bruscoli & Lovestone, 2002). W ramach niedawnej inicjatywy Ad Neuroimaging Initiative (ADNI) do badania prospektywnego rekrutowano około 400 osób z MCI. Współczynnik konwersji na AD po 1 roku wynosił 16,5% (Petersen et al., 2010), z bardzo podobnym współczynnikiem konwersji obserwowanym w 2 roku (Gomar, Bobes-Bascaran, Conejero-Goldberg, Davies, & Goldberg, 2011).

pozorna nieprecyzyjność klinicznej diagnozy MCI skłoniła wielu badaczy do opowiedzenia się za zastosowaniem biomarkerów w celu „wzbogacenia” próbek pacjentów z MCI z osobami, które są bardziej narażone na AD prodromal. Zostało to nawet podkreślone w zmienionych wytycznych nia-AA, o których mowa powyżej(seeAlbert et al., 2011). W tych zmienionych wytycznych prawdopodobieństwo wystąpienia MCI z powodu AD jest klasyfikowane jako „mało prawdopodobne”, „pośrednie” lub „wysokie” w oparciu o dowody biomarkera. Predykcyjna wartość biomarkerów w celu identyfikacji osób, które mogą rozwinąć się w demencję w najbliższej przyszłości, nie została jeszcze potwierdzona. Bezpośrednie porównanie danych neuropsychologicznych i biomarkerów zasugerowało, że dane neuropsychologiczne mogą być w rzeczywistości lepsze od danych biomarkerów w przewidywaniu konwersji z MCI do AD(Gomar et al., 2011; Schmand, Eikelenboom, & van Gool, 2012). Ponadto modelowanie strategii wzbogacania biomarkerów w badaniach klinicznych wykazało, że nie mogą one znacząco poprawić rekrutacji odpowiednich pacjentów i że stosunek kosztów do korzyści może być niedopuszczalnie wysoki (Lorenzi et al., 2010; Schneider, Kennedy, & Cutter, 2010).

chociaż oceny kliniczne prawdopodobnie pozostaną krytyczne dla diagnozowania MCI (i prawdopodobnie dla przewidywania progresji/konwersji), nie ma konsensusu co do tego, które testy lub zestaw testów najlepiej nadają się do tego celu. W międzynarodowych badaniach klinicznych próbowano użyć skali Ad Assessment Scale – Cognitive Section (ADAS-Cog; Rosen, Mohs, & Davis, 1984), ale skala ta jest wysoce niewrażliwa na MCI. W badaniu klinicznym z udziałem 2000 pacjentów z MCI, Winblad i współpracownicy (2008) poinformowali, że większość pacjentów miała wyjściowe wyniki 0 (bez upośledzenia) w 9 z 11 podzestawów ADAS-Cog. Ponadto grupa placebo w tym badaniu nie wykazywała żadnego spadku aktywności ADAS-Cog w trakcie badania. W przeciwieństwie do tego, w ciągu 2 lat rzeczywiście „poprawiły się” w skali ADAS-Cog, pomimo pogorszenia w skali oceny klinicznej otępienia (powszechnie stosowana miara stanu czynnościowego). Ten pozorny efekt praktyczny odnotowano również w 48-tygodniowym badaniu donepezilu w MCI(Doody et al., 2009), u których w grupie otrzymującej placebo wystąpiła nieznaczna poprawa w czasie trwania badania ADAS-Cog.

w przeciwieństwie do badań klinicznych, kliniczna ocena neuropsychologiczna MCI zazwyczaj obejmuje podawanie wielu standaryzowanych miar pamięci, języka, uwagi, wizuoprzestrzeni i innych domen neurokognitywnych. Powszechnie stosowane testy obejmują środki, o których wiadomo, że są wrażliwe na MCI/łagodną AD, w tym miary pamięci przedtrzonowej obejmujące opóźnione przywołanie i rozpoznawanie, miary płynności semantycznej i miary szybkości przetwarzania poznawczego (De Jager, Hogervorst, Combrinck, & Budge, 2003; Devanand, Folz, Gorlyn, Moeller, & Stern, 1997; howieson et al., 2008; Wilson, Leurgans, Boyle, & Testy stosowane w rutynowych ocenach tego rodzaju są jednak wybierane przez badającego neuropsychologa i nie ma” standardowej ” baterii, która jest podawana w różnych lokalizacjach. Ponadto testy te w większości nie są współstandaryzowane lub współnormalizowane, a interpretacja wyników wymaga dużej wiedzy specjalistycznej. Ponieważ testy te były zazwyczaj przeznaczone do celów diagnostycznych, a nie do śledzenia/pomiaru wyników, większość z nich również brakuje alternatywnych form. Alternatywne formy są konieczne, aby zapobiec efektom praktyki, które mogą przesłaniać progresji choroby podstawowej i zapobiec wykryciu prawdziwego spadku. Wreszcie, typowy kliniczny akumulator testu neuropsychologicznego stosowany w diagnostyce MCI nie generuje pojedynczego globalnego wyniku, a globalne wyniki są przydatne do komunikacji peer-to-peer na temat ciężkości choroby, do charakterystyki próbek do badań i śledzenia wyników w badaniach klinicznych.

Akumulator powtarzalny do oceny stanu neuropsychologicznego (RBANS; Randolph, 1998) to narzędzie kliniczne, które zostało specjalnie zaprojektowane zarówno do celów diagnostycznych,jak i do śledzenia wyników. Jednym z kluczowych celów projektowych baterii było wykrycie i scharakteryzowanie bardzo łagodnej demencji. RBANS ma dodatkową zaletę, że jest stosunkowo krótki (∼25 min) do administrowania, ma cztery równoważne alternatywne formy, a obecnie istnieje ponad 25 potwierdzonych językowo i kulturowo tłumaczeń. Jest również przenośny, wymagający jedynie broszury stymulacyjnej i formy zapisu do administrowania, i nie wymaga, aby podmiot był piśmienny, zwiększając przydatność międzykulturową i uogólnialność wyników. RBANS jest obecnie szeroko stosowany do celów diagnostyki klinicznej i został niedawno wdrożony w międzynarodowych badaniach klinicznych badanych związków dla AD. RBANS generuje wyniki indeksu dla pięciu domen neurokognitywnych, a także całkowity wynik indeksu skali. Te cechy konstrukcyjne RBAN sugerują, że może to być odpowiednie narzędzie do diagnozowania i śledzenia pacjentów z MCI.

dodatkowe dane potwierdzające potencjalną użyteczność RBANS w tym kontekście pochodzą z kilku doniesień, że pacjenci z AD mają wyraźny profil upośledzenia w skali indeksu RBANS, w przeciwieństwie do demencji o innej etiologii (Beatty et al., 2003; Randolph, Tierney, Mohr, & Chase, 1998). Przydatność RBANS w diagnozowaniu demencji AD została ugruntowana (Duff et al., 2008), a RBANS jest predictive of functional capacity in patients with AD (Freilich & Hyer, 2007). Stwierdzono również, że RBANS jest czynnikiem predykcyjnym zdolności funkcjonalnej (tj. prowadzenia pojazdów) u pacjentów z MCI (Badenes Guia, Casas Hernanz, Cejudo Bolivar, & Aguilar Barbera, 2008). RBANS koreluje ze wszystkimi sześcioma domenami klinicznej skali ratingowej otępienia u pacjentów z MCI i AD (Hobson, Hall, Humphreys-Clark, Schrimsher, & O ’ Bryant, 2010), a RBANS wykazano korelację z biomarkerami AD, w tym funkcyjnymi danymi neuroobrazowania u pacjentów z AD (Forster et al., 2010; Wilson et al., 2009). Wreszcie, wykazano, że RBANS są wrażliwe na wykrywanie ulepszeń poznawczych w treningu komputerowym zaprojektowanym w celu zwiększenia funkcjonowania pamięci u osób starszych nie obłąkanych (Mahncke et al., 2006) oraz w małym badaniu klinicznym w MCI (Kotani et al., 2006). Dlatego wydaje się, że banki RBAN mogą spełniać wiele kryteriów niezbędnych dla „złotego standardu” akumulatora neurokognitywnego do diagnostyki, śledzenia i pomiaru wyników badań klinicznych w MCI.

chociaż przydatność RBAN w diagnostyce AD jest ugruntowana, istnieje mniej danych na temat czułości/swoistości RBAN w MCI. Duff, Hobson, Beglinger, and O ’ Bryant (2010) niedawno opublikował artykuł na ten temat sugerując, że specyfika RBANS była bardzo dobra, ale wrażliwość była tylko umiarkowana. Autorzy ci przedstawili analizy receiver operating characteristics (ROC) z wartością pola pod krzywą (AUC) wynoszącą 0,78 zarówno dla wskaźnika opóźnionej pamięci RBANS (DMI), jak i całkowitej skali score. Swoistość wahała się od 0,8 do 0,986 dla różnych odcięć dla każdego z tych pomiarów, ale czułość nie była wyższa niż 0,566 (z odpowiadającą swoistością 0,829).

uczestnicy badania Duff zostali jednak zwerbowani ze społeczności i zostali wybrani na podstawie wyników badań przesiewowych przez telefon, które sugerowały MCI. Zostały one następnie sklasyfikowane jako MCI lub „normalne”na podstawie wyników testów opóźnionego przypominania Hopkinsa Verbal Learning Test-Revised (HVLT-R; Brandt & Benedict, 2001) i Brief Visuospatial Memory Test-Revised (Bvmt-R; Benedict, 1997). Jeśli tester uzyskał wynik poniżej 7.percentyla (≥1.5 SD) z normalną średnią tych dwóch wyników, a także miał subiektywną skargę (albo podmiot, źródło uboczne, albo oba) problemów z pamięcią, że podmiot byłby klasyfikowany jako MCI. Jeśli tester uzyskał wynik powyżej 7. percentyla, był klasyfikowany jako normalny, niezależnie od tego, czy miał problemy z pamięcią.

analizy statystyczne w tym badaniu zostały starannie wykonane, a wielkość próby była dość duża (MCI = 72, controls = 71), ale ta metoda wyboru podmiotu nie odzwierciedla sposobu, w jaki MCI jest diagnozowany klinicznie i wprowadza błąd stwierdzający. Żaden z pacjentów nie został skierowany do klinicznej oceny podejrzenia utraty pamięci i żaden z nich nie został klinicznie zdiagnozowany z MCI. Poleganie na słabym wyniku złożonym ze średniej zaledwie dwóch subtestów jako technika klasyfikacji jest wątpliwe, a także sugeruje możliwość regresji do średniej na innych miarach pamięci, w tym RBANS. W rzeczywistości średnie wyniki grupy „MCI „w odniesieniu do RBANS DMI (SS = 92,4) mieściły się w normalnym, niskim średnim zakresie i nie sugerują istotnego upośledzenia, mimo że w tym badaniu były znacznie niższe od wyników grupy” normalnej ” (SS = 101,4). Ponieważ DMI RBANS jest wynikiem złożonym z czterech podzestawów i jest skalowany na podstawie normowania opartego na populacji (w przeciwieństwie do HVLT-R lub BVMT-R), wyniki na RBANS są bardziej prawdopodobne odzwierciedlają „prawdziwą” zdolność pamięci. Inne badania, które obejmowały pacjentów w klinice donosiły średnie wyniki RBANS DMI, które były bardziej zgodne z oczekiwaniami dla populacji z zaburzeniami pamięci (np Hobson et al., 2010; Kotani et al., 2006).

celem niniejszego badania było zbadanie wydajności RBANS w grupie pacjentów z klinicznie rozpoznanym MCI i porównanie ich z grupą osób z normatywnej bazy danych RBANS, z dokładnym dopasowaniem demograficznym obu grup. Chociaż nie jesteśmy w stanie śledzić zmian za pomocą tego podejścia przekrojowego, podejście to zostało uznane za bardziej odpowiednią metodologię badania wrażliwości/swoistości RBAN w tej populacji pacjentów. Postawiliśmy hipotezę, że wyniki RBANS w tej próbce klinicznej będą znacznie niższe niż w badaniu Duff i kolegi i bardziej spójne z innymi badaniami, które donosiły na próbkach opartych na klinikach.

metody

uczestnicy

pacjenci zostali zidentyfikowani z prospektywnie ocenianych przypadków w ciągu 2 lat z połączonych baz danych dwóch akademickich ośrodków klinicznych. Wszyscy pacjenci zostali zdiagnozowani z MCI z powodu AD (lub” amnestic MCI ” przed publikacją zrewidowanych wytycznych) na podstawie (a) obserwowanego spadku przez informatora w pamięci w ciągu poprzedniego roku; (b) obiektywnych dowodów wydajności poniżej oczekiwanych poziomów przedtorbidowych w pamięci przedtrogenicznej na standaryzowanych bateriach neuropsychologicznych w ocenie badającego neuropsychologa (SK i CR); oraz (C) względnego zachowania niezależności w odniesieniu do większości czynności codziennego życia. W każdym ośrodku typowy standard opieki obejmował również przegląd danych neuroobrazowania i standardowych laboratoriów niezbędnych do wykluczenia strukturalnej, metabolicznej lub zakaźnej etiologii zaburzeń poznawczych, chociaż dane te nie zostały zestawione do zgłaszania tutaj. Metodologia ta różni się nieco od klinicznego podejścia diagnostycznego stosowanego w niektórych próbkach badawczych, ponieważ wymagana była obserwacja oparta na informatorze (w przeciwieństwie do polegania na samo-raporcie podmiotu jako równoważnym), i nie było zdefiniowanego wyniku odcięcia dla ustalenia „upośledzenia.”Ponadto diagnoza została postawiona przez neuropsychologa klinicznego, który wykluczył inne potencjalne etiologie (np. depresję, zaburzenia somatoform) zgłaszanych dolegliwości i obserwowanych upośledzeń. Chociaż takie podejście jest nieco bardziej rygorystyczne niż wymagane przez zmienione wytyczne nia-AA,był to standardowy protokół diagnostyki w każdym ośrodku w tym okresie.

jak widać w tabeli 1, była to stosunkowo dobrze funkcjonująca próba pacjentów, ze średnimi ogólnymi umiejętnościami intelektualnymi (ocenianymi na podstawie skróconej skali inteligencji Wechslera lub skróconej skali inteligencji Wechslera ) mieszczącymi się w średnim zakresie. Wyniki wszystkich innych pomiarów niepamięci również mieściły się w granicach normy (Tabela 1).

Healthy controls (HCS) zostały wybrane z próby standaryzacyjnej RBANS i dopasowane do pacjentów z MCI na podstawie płci, rasy, wieku i lat edukacji. Badanie to zostało zatwierdzone przez institutional review board w New York University Langone Medical Center i Loyola University Medical Center.

wyniki

dyskryminacja grupowa

wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą SPSS 15,0 z nominalnym znaczeniem ustalonym na 0,05. Obie grupy nie różniły się znacząco w żadnej ze zmiennych demograficznych(Tabela 1). Pomimo stosunkowo nienaruszonej ogólnej zdolności intelektualnej, pacjenci z MCI osiągali wyniki znacznie poniżej kontroli we wszystkich sześciu wskaźnikach RBANS. Zgodnie z oczekiwaniami największą różnicę zaobserwowano na RBANS DMI, przy czym różnica między dwoma środkami grupowymi wynosiła prawie 30 punktów (Tabela 2). Jest to sprzeczne z 9-punktową różnicą zgłoszoną przez Duffa i współpracowników (2010) na ten wynik indeksu.

uwagi autora