w przeciwieństwie do hemolizy wewnątrznaczyniowej, jest to typ hemolizy zwykle obserwowany, gdy przeciwciała IgG (zamiast IgM) płaszcz niekompatybilne RBC. Ponieważ IgG nie jest ogólnie dobry w aktywacji układu dopełniacza, przeciwciała te nie natychmiast zniszczyć docelowego RBC. Zamiast tego RBC są usuwane z krążenia, gdy przechodzą przez śledzionę (lub wątrobę, w mniejszym stopniu), gdzie istnieje wiele makrofagów z receptorami, które rozpoznają RBC powlekane IgG („receptory Fc”). Wynikająca z tego hemoliza jest zwykle mniej dramatyczna i szybka niż w przypadku hemolizy wewnątrznaczyniowej, a konsekwencje kliniczne są zwykle znacznie mniej poważne (choć nie zawsze jest to prawdą!). Przeciwciała RBC typowo związane z tym rodzajem hemolizy obejmują te w układzie Rh, układzie Kella, układzie Duffy ’ ego i układzie MNS (anty-S I-S więcej niż anty-m lub-n). Przeciwciała systemu Kidd są unikalne, ponieważ mogą powodować hemolizę wewnątrznaczyniową lub pozanaczyniową. Większość hemolizy obserwowana w opóźnionych hemolitycznych reakcjach transfuzji jest odmiany pozanaczyniowej (ponownie, z wyjątkiem reakcji związanych z systemem Kidd).