wprowadzenie
przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) jest poważnym problemem zdrowotnym, który dotyka ponad 170 milionów ludzi na całym świecie1–3 i może powodować marskość wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Częstość występowania HCV u pacjentów poddawanych hemodializie jest jeszcze większa. Dane z badania Dializ Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) pokazują bardzo szeroki zakres występowania wśród różnych badanych krajów, który w niektórych krajach, takich jak Hiszpania, sięga aż 8,9%.Ponadto, przeżycie zakażonych pacjentów zmniejsza się w stosunku do osób bez zakażenia.
na początku tego wieku skojarzenie pegylowanego interferonu i rybawiryny stało się standardem w leczeniu zakażenia HCV.Jednakże działania niepożądane leczenia interferonem u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD), nasilone przez leczenie rybawiryną wraz ze słabą odpowiedzią na leczenie,10 okazały się głównym ograniczeniem ich powszechnego stosowania. Niedawny rozwój leków przeciwwirusowych, które działają bezpośrednio na replikację wirusa (leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu) całkowicie zmienił rokowanie zakażenia, osiągając trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) ponad 90% w populacji ogólnej.11-15 doświadczenie w stosowaniu DAAs u pacjentów poddawanych hemodializie z dodatnim wynikiem HCV jest niewielkie i związane z małą liczbą pacjentów. Niemniej jednak wyniki są bardzo obiecujące, osiągając SVR u zdecydowanej większości pacjentów.16-20
celem naszego badania jest analiza aktualnej częstości występowania zakażenia HCV w oddziałach hemodializy dwóch szpitali i ich placówkach stowarzyszonych oraz ocena odpowiedzi na leczenie przy różnych schematach DAA.
materiały i metody
wieloośrodkowe, retrospektywne badanie obserwacyjne, w którym przeanalizowaliśmy wszystkich pacjentów poddawanych hemodializie, należących do dwóch szpitali w Madrycie (Hiszpania). Zidentyfikowano pacjentów z przeciwciałami HCV, a pacjentów leczonych DAAs oddzielono od pacjentów, którzy nie otrzymali specyficznego leczenia. Wykrywanie przeciwciał HCV przeprowadzono stosując chemiluminescencyjny test immunologiczny mikrocząstek na autoanalizerze Architect i4000 SR (Abbott, Chicago, IL, USA).
wszyscy leczeni pacjenci byli wcześniej poddawani elastografii impulsowej (FibroScan), z wynikami wyrażonymi w kilopaskalach (KPa), gdy oznaczano HCV-RNA (reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) i genotyp HCV. Miano wirusa, HCV-RNA (PCR), oznaczano przy użyciu testu ilościowego (Cobas Ampliprep / Cobas Taqman HCV) i wyrażano w j.m./mL (zakres ilościowy od 15 do 7×107iu/mL). Genotyp HCV oznaczono metodą HCV GT CTLS w systemie Cobas 4800 (Roche).
: dane osobowe, współistniejące choroby w wywiadzie, czas leczenia nerkozastępczego dializą lub przeszczepem oraz badania laboratoryjne(hemoglobina, hematokryt, płytki krwi, INR, aminotransferaza asparaginianowa , aminotransferaza alaninowa, gamma-glutamylotransferaza i bilirubina). U pacjentów leczonych DAAs zarejestrowano wyniki badań laboratoryjnych po zakończeniu leczenia, Leczenie niedokrwistości w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia oraz związane z leczeniem działania niepożądane. Dawki epoetyny i darbepoetyny zapisywano w J. M. / tydzień. Współczynnik przeliczeniowy 1:Dawka darbepoetyny wyrażona w µg była mnożona przez 200.
schematy leczenia były oparte na zaleceniach Amerykańskiego Stowarzyszenia Badań chorób wątroby (AASLD), gdy pacjent został skierowany do kliniki Hepatologii. Gromadzenie danych rozpoczęło się w lutym 2015 r. Schemat leczenia u pacjentów z genotypem 4 obejmował połączenie parytaprewiru (150 mg) z rytonawirem (100 mg) i ombitaswiru (25 mg) w pojedynczej dawce dobowej (COMBO 2D) w skojarzeniu z rybawiryną (200 mg/dobę); u pacjentów z genotypem 1B, COMBO 2D w skojarzeniu z dasabuwirem (250 mg) dwa razy na dobę (COMBO 3D); pacjenci z genotypem 1A byli leczeni schematem COMBO 3D w skojarzeniu z rybawiryną; jeden pacjent był leczony schematem COMBO 3D w skojarzeniu z rybawiryną. schemat sofosbuwiru (400 mg) i ledipaswiru (90 mg) (Harvoni®); inny z kombinacją sofosbuwiru (400 mg) i symeprewiru (150 mg); i inny z połączeniem symeprewiru i daklataswiru (60 mg). W sumie 15 przypadków stosowano rybawirynę w dawce 200 mg/dobę. Leczenie utrzymywano przez 12 lub 24 tygodnie dla wszystkich schematów, zgodnie z zaleceniami Oddziału hepatologii, w oparciu o wytyczne AASLD. U pacjenta stwierdzono trwałą odpowiedź wirusologiczną, gdy wynik HCV-RNA (PCR) był ujemny 24 tygodnie po zakończeniu leczenia.
powody, dla których zdecydowano się na rezygnację z leczenia były: krótka oczekiwana długość życia, wiek powyżej 80 lat, niewykrywalny HCV-RNA (PCR), genotyp 3 i stabilność kliniczna bez zmian w badaniach laboratoryjnych lub nieprawidłowości dotyczących Fibroscanu.
analiza statystyczna
zmienne ilościowe są wyrażone jako średnia i odchylenie standardowe i porównywane za pomocą testu t ucznia. Zmienne jakościowe są wyrażone w procentach i porównywane za pomocą testu chi-kwadrat. Różnice uznano za istotne, gdy p
0, 05. Do wszystkich obliczeń użyto SPSS w wersji 17 (Chicago, IL, USA).Wyniki
przeciwciała HCV analizowano u 465 pacjentów hemodializowanych z dwóch szpitali, a u 54 (11,6%) stwierdzono dodatnie wyniki. Spośród nich 29 (53,7%) było leczonych różnymi schematami DAA. Tabela 1 przedstawia charakterystykę pacjentów leczonych i nieleczonych. Tylko różnica wieku była znacząca między grupami. W nieleczonej grupie pacjentów powody braku leczenia obejmowały wysoką współwystępowanie z krótką średnią długością życia w 5 przypadkach, wiek powyżej 80 lat w 4 przypadkach, stabilność kliniczną bez zmian w badaniach laboratoryjnych lub nieprawidłowości dotyczących Fibroskopu w 5 przypadkach, genotyp 3 w 2 przypadkach oraz wynik niewykrywalnego miana wirusa u 9 pacjentów (6 spontanicznie i 3 z powodu wcześniejszego leczenia interferonem i rybawiryną).
miano wirusa u pacjentów przed leczeniem DAA wynosiło 1 283 288±2 165 432 J.M./mL. Po leczeniu, niezależnie od zaleconego schematu leczenia, u wszystkich pacjentów stwierdzono ujemne miano wirusa i trwałą odpowiedź wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia. W tabeli 2 przedstawiono zmiany w wartościach laboratoryjnych przed i po leczeniu, w których można zaobserwować znaczne zmniejszenie stężenia GGT w monoterapii.
W Tabeli 3 przedstawiono działania niepożądane związane z leczeniem. Najczęściej występowało osłabienie i skurcze mięśni/ból. Nie było różnic między poszczególnymi schematami. Stężenia hemoglobiny w surowicy nie uległy istotnej zmianie (Tabela 2), ale należy wziąć pod uwagę, że dawki czynników stymulujących erytropoezę (ESA) były zwiększone, chociaż zmiany nie osiągnęły istotności statystycznej (4894±4689 vs.7789±6721iu/tydzień). Transfuzja koncentratu krwinek czerwonych lub przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych w żadnym przypadku nie było konieczne.
działania niepożądane związane z leczeniem.
| N | % | |
|---|---|---|
| Asthenia | 18 | 62.0 |
| Pruritus | 12 | 41.3 |
| Hypo- or hypertension | 4 | 13.8 |
| Muscle cramps/pain | 15 | 51.7 |
| Insomnia | 8 | 27.6 |
| Nausea/vomiting | 5 | 17.2 |
Anaemia is considered independently in the text as an adverse effect.
In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9 g/dL, pomimo zwiększenia średniej dawki czynników stymulujących erytropoezę (5300±6864iu/tydzień), podczas gdy u osób, które nie otrzymywały rybawiryny, dawkę ESA zwiększano o mniejszą ilość (1750±3412iu/tydzień), przy niewielkim wzroście stężenia hemoglobiny (0, 16±1, 3 g/dL).
dyskusja
nasze badanie pokazuje, że leczenie pacjentów hemodializowanych HCV-dodatnich z różnymi schematami DAA jest bezpieczne i skuteczne: we wszystkich przypadkach uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną, z nielicznymi działaniami niepożądanymi. Do tej pory opublikowano bardzo niewiele badań dotyczących leczenia pacjentów poddawanych hemodializie, a zdecydowana większość odpowiada seriom z małą liczbą pacjentów; nasze wyniki są zgodne z opisanymi seriami.17-21 ostatnie badania wykazały, że odpowiedź pacjentów poddawanych hemodializie na DAAs jest lepsza niż u pacjentów bez choroby nerek.22 nasze wyniki potwierdzają konieczność leczenia wszystkich pacjentów hemodializowanych z tą infekcją, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań. Zalecenie to jest szczególnie ważne u pacjentów oczekujących na przeszczepienie nerki, ponieważ zakażeniu HCV towarzyszy zwiększone ryzyko odrzucenia przeszczepu, białkomocz, zakażenia i rozwój cukrzycy, glomerulopatia związana z zakażeniem HCV i powikłania wątroby po przeszczepieniu.23,24
w naszej serii częstość występowania zakażenia HCV wynosiła 11,6%, nieco więcej niż w badaniu DOPPS V dla Hiszpanii w 2015 r., czyli 8,9% 4; możliwe, że transmisja szpitalna zmniejsza się w wyniku środków izolacyjnych i zmniejszenia liczby transfuzji.25
AASLD and Infectious Diseases Society of America (IDSA),26 w swoich wytycznych z dnia 24/02/2016, zaleca codzienne leczenie elbaswirem (50 mg) i grazoprewirem (100 mg) przez 12 tygodni u pacjentów z zaawansowaną CKD lub dializowanych z genotypami 1a, 1b lub 4, na podstawie wyników niedawno opublikowanego badania C-SURFER.16 jednak żaden z tych leków nie został jeszcze zatwierdzony w Hiszpanii. Spośród leków dostępnych w Hiszpanii, dla naszej populacji hemodializowanej, u pacjentów z genotypem 1B, zaleca się leczenie parytaprewirem (150 mg) z rytonawirem (100 mg) i ombitaswirem (25 mg) w pojedynczej dawce dobowej, wraz z dasabuwirem (250 mg) dwa razy na dobę przez 12 tygodni; w przypadkach zakażenia genotypem 1A, który jest bardziej oporny na DAAs niż genotyp 1b, należy dodać dostosowane dawki rybawiryny (200 mg/3 razy w tygodniu lub nawet codziennie). Leczenie należy przerwać, jeśli pomimo stosowania czynników stymulujących erytropoezę stężenie hemoglobiny spadnie o więcej niż 2 g/dL.U pacjentów zakażonych genotypem 2, 3, 5 lub 6 zaleca się stosowanie pegylowanego interferonu i dostosowanych dawek rybawiryny (200 mg/dobę).
nie ma zgody co do najlepszego schematu DAA w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów hemodializowanych. Opisano wiele kombinacji, które wydają się być związane z lekami przeciwwirusowymi zatwierdzonymi w różnych krajach. Dowody sugerują, że symeprewir, ledipaswir, parytaprewir/rytonawir, ombitaswir, dasabuwir, asunaprewir i Daklataswir są bezpieczne u pacjentów dializowanych.W naszym przypadku najczęściej stosowanym schematem było połączenie parytaprewiru z rytonawirem, ombitaswiru i dasabuwiru, chociaż w mniejszym stopniu stosowano inne schematy z różnymi kombinacjami DAAs, w tym sofosbuwir, symeprewir, ledipaswir i Daklataswir. W każdym razie SVR był normą we wszystkich przypadkach, niezależnie od otrzymanego połączenia DAA.
Sofosbuwir jest pierwszym ogólnogenotypowym DAA, ale nie jest zalecany w zaawansowanym CKD (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej mniejszy niż 30 ml/min) ze względu na ryzyko pogorszenia czynności nerek.17,20,27 to działanie niepożądane nie ma znaczenia u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ w większości przypadków pacjenci poddawani są zabiegowi anurycznemu. Niemniej jednak doświadczenie z tym lekiem w tych przypadkach jest niewielkie, a jego bezpieczeństwo czeka na potwierdzenie. Dwóch naszych pacjentów było leczonych sofosbuwirem w połączeniu z ledipaswirem lub symeprewirem, prezentując wyniki równoważne z częściej stosowanymi schematami, a także dobrą tolerancję. Wyniki te potwierdzają wyniki zgłoszone przez innych autorów w krótkich seriach pacjentów, 18, 28, 29, ale konieczne są większe badania, aby można było wyciągnąć wnioski. Inne kombinacje DAA w oczekiwaniu na włączenie do arsenału terapeutycznego, takie jak grazoprewir/elbaswir i Daklataswir/asunaprewir/beklawubir, mogą otworzyć nowe możliwości dla tych typów pacjentów.
wśród różnych genotypów HCV, podtypy 1A i 1b są najczęstsze w populacji ogólnej i w populacji dializowanej, a następnie genotypy 3, 2 i 4. Odpowiedź na leczenie różnymi schematami DAA wynosiła trwałą odpowiedź wirusologiczną w prawie 100% przypadków, zarówno u pacjentów z marskością wątroby, jak i bez niej. Natomiast w przypadku genotypów 2, 3, 5 i 6 zaleca się nadal tradycyjne leczenie interferonem i rybawiryną w dostosowanych dawkach.Jednakże, ze względu na słabą tolerancję na interferon u pacjentów poddawanych hemodializie, która jest jeszcze gorsza w skojarzeniu z rybawiryną, 10,30, 31 kilka przypadków z naszej serii z tymi genotypami nadal pozostaje nieleczonych, oczekując na zatwierdzenie nowych DAAs.
rybawirynę stosowano u niektórych pacjentów po modyfikacji dawki. Ogólnie był dobrze tolerowany, chociaż zmniejszenie stężenia hemoglobiny było bardziej wyraźne niż u pacjentów, którzy nie byli leczeni tym lekiem, jak opisano w innych seriach.Zasadniczo uzasadnione wydaje się Zezwolenie na łączenie tego środka z innymi DAA w cięższych przypadkach, w przypadkach koinfekcji HIV, genotypu 1A oraz w przypadkach marskości wątroby.Ponadto, biorąc pod uwagę częstą tendencję do niedokrwistości,32, 33 wydaje się uzasadnione zwiększenie dawki ESA jako środka zapobiegawczego, zanim stężenie hemoglobiny spadnie, w celu uniknięcia potencjalnych transfuzji i konieczności odstawienia leku.
u wszystkich leczonych pacjentów uzyskano trwałą odpowiedź wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia. Chociaż można by pomyśleć, że będzie to utrzymywane przez długi czas, wskazane byłoby, aby określić miano wirusa co 3-4 miesiące, a następnie co roku, aż do uzyskania większej ilości doświadczeń z długoterminowymi wynikami.
ze względu na ryzyko szpitalnego przeniesienia zakażenia HCV w jednostkach hemodializacyjnych,u 34 pacjentów z dodatnim wynikiem HCV dializuje się w oddzielnych jednostkach lub z izolacją zmianową lub monitorowaną. Wyniki uzyskane w ramach DAAs sugerują konieczność ponownego rozważenia tych środków. Uzasadnione wydaje się sugerowanie, opierając się na naszym doświadczeniu, że pacjenci z przeciwciałami anty-HCV i SVR powinni być nadal dializowani w jednostce ogólnej wraz z pacjentami, którzy nie mają przeciwciał anty-HCV, biorąc pod uwagę, że ryzyko pozostawienia ich z innymi nieleczonymi pacjentami i pacjentami z innymi genotypami może być większe i komplikować ich rokowanie. Ponieważ leczy się coraz więcej pacjentów zakażonych wirusem HCV, pomieszczenia izolacyjne dla pacjentów z wirusem HCV mogą zanikać. W każdym razie ostatecznym celem powinno być opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko HCV.35-37
jednym z głównych ograniczeń leczenia DAA jest koszt. Z danych hiszpańskiego Ministerstwa Finansów i administracji publicznej wynika, że roczne wydatki netto związane z tego rodzaju leczeniem szpitalnym w 2015 r.wzrosły w Hiszpanii o 25,8%.38 należy jednak ocenić stosunek kosztów do korzyści w dłuższej perspektywie, biorąc pod uwagę przyjęć, dekompensacje aspołeczne, leczenie uzupełniające oraz potencjalny wpływ na rozwój marskości i śmiertelność. Co więcej, prawdopodobnie w tym czasie doświadczyliśmy szczytowego etapu masowego leczenia pacjentów, po którym oczekuje się, że nastąpi koryto, ze względu na zmniejszenie liczby pacjentów. W związku z tym koszty, logicznie, powinny spaść.
nasze badanie przedstawia pewne ograniczenia, takie jak mała liczba włączonych pacjentów, krótka obserwacja i brak jednolitości schematów leczenia, ale ma mocne strony bycia pierwszą serią pacjentów poddawanych hemodializie leczonych DAAs w Hiszpanii i pozwala nam stwierdzić, że wynik uzyskany w czasie obserwacji jest doskonały.
Podsumowując, można stwierdzić, że zastosowanie nowych DAAs w leczeniu HCV u pacjentów hemodializowanych zapewnia dużą skuteczność, przy minimalnych skutkach ubocznych i stanowi znaczny postęp w leczeniu tych pacjentów.
konflikty interesów
autorzy oświadczają, że nie występują konflikty interesów dotyczące treści niniejszego artykułu.