lękowi towarzyszy charakterystyczny zestaw reakcji behawioralnych i fizjologicznych, w tym unikanie, czujność i pobudzenie, które ewoluowały w celu ochrony jednostki przed niebezpieczeństwem. Te reakcje związane z lękiem zostały opisane u wyższych zwierząt i wydają się być częścią uniwersalnego mechanizmu, dzięki któremu organizmy przystosowują się do niekorzystnych warunków.
coraz więcej danych wskazuje, że podatność człowieka na zaburzenia nastroju, takie jak depresja i lęk, może być określona we wczesnym okresie życia. Dane te potwierdzają pogląd, że wczesne mechanizmy rozwojowe mogą ustawić trwającą całe życie tendencję organizmu do wyrażania lęku w odpowiedzi na groźne bodźce. Takie mechanizmy rozwojowe są pod kontrolą zarówno genetyczną, jak i środowiskową. Badania zachowań związanych z lękiem u małp i gryzoni potwierdzają ważną rolę interakcji genowo–środowiskowych w etiologii lęku.
w swojej niepatologicznej formie lęk można podzielić na dwie kategorie: niepokój Państwowy, miara natychmiastowego lub ostrego poziomu lęku; i lęk cechowy, który odzwierciedla długoterminową tendencję jednostki do wykazywania zwiększonej odpowiedzi lękowej. W formie patologicznej lęk może poważnie zakłócać normalne życie i został sklasyfikowany na sześć zaburzeń opisanych w podręczniku diagnostycznym i statystycznym Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego1: uogólnione zaburzenia lękowe, fobia społeczna, fobia prosta, zespół paniki, zespół stresu pourazowego (PTSD) i zespół obsesyjno-kompulsywny (OCD). Łącznie zaburzenia te dotykają w pewnym momencie życia ponad 20% populacji, a w samych Stanach Zjednoczonych szacowany roczny koszt wynosi 44 mld dolarów2. Pomimo szerokiego zakresu niepokojów, które obejmują te sześć zaburzeń, wszystkie prawdopodobnie mają wspólne cechy behawioralne i fizjologiczne. Hipoteza ta wynika głównie z faktu, że większość zaburzeń lękowych reaguje na podobne spektrum terapii farmakologicznych (Tabela 1).
w niniejszym przeglądzie omówimy dowody potwierdzające tezę, że zwiększona podatność na ekspresję zachowań związanych z lękiem u ludzi, naczelnych i gryzoni jest wynikiem nieprawidłowego rozwoju. Nasza recenzja koncentruje się na najnowszych badaniach, które podkreślają ważną interakcję między czynnikami genetycznymi i wczesnymi czynnikami środowiskowymi w modulowaniu zachowań związanych z lękiem.
fizjologia lęku
nadmierny lęk był leczony głównie lekami o właściwościach uspokajających, w tym alkoholem, barbituranami, opiatami, beta-blokerami i benzodiazepinami3. Spośród nich benzodiazepiny są najbardziej specyficzne i skuteczne, dlatego są szeroko stosowane w leczeniu zarówno normalnego, jak i patologicznego lęku. Benzodiazepiny zwiększają siłę działania głównego neuroprzekaźnika hamującego w mózgu, GABA (kwas γ-aminomasłowy), poprzez modulowanie funkcji odbiorników GABAA4. Na podstawie skuteczności leków wzmacniających GABA zaproponowano, że nadmierne pobudzające neuroprzekaźnictwo jest ważną fizjologiczną cechą lęku5. Jednak dokładne położenie anatomiczne i charakter tej nadpobudliwości mózgu nie są znane. Funkcjonalne badania obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (fMRI) u ludzi z zaburzeniami lękowymi wykazały zwiększoną aktywność początkową w korze cingulate i gyrusie parahippocampal6 oraz zwiększoną aktywność mózgu w odpowiedzi na bodźce wywołujące niepokój w ciele migdałowatym, zakręcie parahippocampalnym i korze czołowej (recenzja w Ref. 7). Zgodnie z danymi obrazowymi, chirurgiczne usunięcie części kory cingulate jest skutecznym sposobem leczenia opornego na OCD8. Łącznie badania te wskazują, że móżdżek przedni może być miejscem zwiększonego neuroprzekaźnictwa pobudzającego w zaburzeniach lękowych. Badania myszy z genetycznie zmodyfikowanymi receptorami GABAA, w których nie ma miejsca wiązania benzodiazepin, wykazały, że receptory GABAA zawierające podjednostkę α2 i znajdujące się w hipokampie, korze mózgowej i ciele migdałowym9 są głównie odpowiedzialne za działanie przeciwlękowe tych leków (Patrz Ref. 10 do przeglądu zwierzęcych modeli lęku).
w ciągu ostatnich dwóch dekad inna klasa leków, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), zastąpiły benzodiazepiny jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu lęku, głównie dlatego, że nie mają one właściwości uzależniających benzodiazepin11. SSRI, takie jak chlorowodorek fluoksetyny (Prozac; Eli Lilly), sertralina (Zoloft; Pfizer), citalopram (Celexa; Forest Pharmaceuticals) i chlorowodorek paroksetyny (Paxil; GlaxoSmithKline), są obecnie skutecznie stosowane w leczeniu większości zaburzeń lękowych. Prawdopodobnie działają one poprzez selektywne blokowanie wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) po jej uwolnieniu z neuronów, zwiększając w ten sposób siłę neuroprzekaźnictwa 5-HT w mózgu12. Chociaż fizjologiczne konsekwencje tego zwiększonego działania nadal nie są dobrze poznane, funkcjonalne badania obrazowe pokazują, że leczenie SSRI może tłumić pobudliwość mózgu13.
istotną różnicą między sposobami działania benzodiazepin i SSRI jest ich Kinetyka w mózgu. Benzodiazepiny działają szybko, w ciągu kilku minut od podania, podczas gdy SSRI działają znacznie wolniej. Efekty terapeutyczne SSRI ujawniają się dopiero w okresie od dwóch do czterech tygodni po rozpoczęciu leczenia. Ten powolny początek leczenia oznacza, że działanie anksjolityczne SSRI zależy od wywoływania stopniowych zmian w strukturze lub funkcji14 mózgu. W neuronach serotonergicznych powolna odczulanie autotransmisji przyczynia się do stopniowego wzrostu neuroprzekaźnictwa 5-HT po leczeniu SSRI15. W przedmózgowiu profil ekspresji kilku markerów molekularnych stopniowo zmienia się podczas leczenia SSRI. Ostatnio wykazano, że proliferacja nowych neuronów w hipokampie gryzoni przyczynia się do behawioralnego wpływu Ssri16,17. Takie plastikowe zmiany mogą być mechanizmem, w którym leki te przeciwdziałają nadmiernej pobudliwości, która jest związana z zaburzeniami lękowymi.
interakcje między genem a środowiskiem i lęk
osoby wydają się mieć raczej spójny poziom lęku cechowego w ciągu ich życia18,19,20, co wskazuje, że stopień niespokojnego zachowania utrzymuje się przez długi czas i odzwierciedla podstawowe różnice w składzie mózgu lub okablowaniu. Takie różnice w mózgach osób bardzo niespokojnych i mniej niespokojnych prawdopodobnie rozwinęły się w wyniku różnic zarówno w składzie genetycznym osób, jak i w środowisku, którego doświadczyły podczas swojego życia. Badania bliźniacze potwierdzają tę hipotezę. Analiza częstości występowania zaburzeń lękowych u bliźniąt MONOZYGOTYCZNYCH i DIZYGOTYCZNYCH wykazała, że około 30-40% zmienności występowania między osobnikami można przypisać wariacjom genetycznym21. Tak więc wielkość genetycznego udziału w zaburzeniach lękowych jest stosunkowo umiarkowana i mniejsza niż w przypadku bardziej dziedzicznych zaburzeń psychicznych, takich jak schizofrenia lub zaburzeń neurologicznych,takich jak choroba Huntingtona22, 23 (rys. 1).
w przypadku uogólnionych zaburzeń lękowych, zaburzeń panicznych i fobii społecznej 30-40% zmienności występowania między jednostkami można przypisać czynnikom genetycznym. Lęk cechowy, reprezentowany przez neurotyzm, w podobnym stopniu zależy od czynników genetycznych, podczas gdy genetyczny wkład w etiologię alkoholizmu, schizofrenii i choroby Huntingtona jest większy.
ponieważ bardzo trudno jest kontrolować różnice w środowisku jednostki, oszacowanie wpływu czynników środowiskowych na częstość występowania cechy fenotypowej jest problematyczne. Jednakże zakładając, że bliźniaki wychowywane razem są narażone na znacznie podobne rodzinne czynniki środowiskowe, oszacowano wpływ wspólnych środowisk na częstość występowania zaburzeń lękowych21. Zaskakująco, szacunki te są niskie, co stanowi tylko około 5% zmienności częstości występowania zaburzeń lękowych. Pozornie niewielki wkład współdzielonego środowiska może być spowodowany tym, że bliźniacy doświadczają współdzielonych środowisk w inny sposób. Ponadto, zarówno wspólne, jak i indywidualne doświadczenia mogą być modyfikowane lub zależne od czynników genetycznych (interakcja Gen-środowisko) lub być produktem czynników genetycznych (korelacja Gen–środowisko). Interakcje i korelacje między genem a środowiskiem są prawdopodobnie szczególnie ważne w chorobach o skromnych składnikach genetycznych, takich jak zaburzenia lękowe.
tylko niewielka liczba różnic genetycznych została powiązana ze zwiększonym lękiem u ludzi. W kilku badaniach stwierdzono niewielki, ale znaczący wzrost lęku zarówno u niemowląt,jak i u dorosłych,które posiadają wariant transportera 5-HT ( 5-HTT ) gen24, 25, 26 (recenzja w Ref. 27). Promotor genu 5-HTT zawiera prostą sekwencję powtórzeń-około 32% populacji rasy kaukaskiej nosi dwa allele krótkie (s) (14 powtórzeń), 49% nosi jeden allel krótki i jeden długi (l) (16 powtórzeń), a 19% nosi dwa allele długie24. Homozygotyczne osoby s/S mają zmniejszoną aktywność komórkową 5-HTT i uzyskują wyższy wynik dla neurotyczności i niższy dla zgodności w kwestionariuszu inwentarza osobowości niż osoby S/l lub l / L24, 25. Podobne nasilenie działań związanych z lękiem odnotowano również u niemowląt noszących kombinację s/S26. Dane te wskazują, że ten polimorfizm ma istotny wpływ na wczesne wydarzenia rozwojowe. Pomimo niewielkiego ogólnego efektu (szacuje się, że polimorfizm stanowi mniej niż 4% wariancji tej cechy24), ostatnie badania fMRI wykazały, że połączenie alleli s/S jest związane ze zwiększoną aktywnością ciała migdałowego28 podczas obserwacji przerażających twarzów28. To odkrycie wskazuje, że 5-HTT wpływa na zachowania związane z lękiem poprzez modulowanie pobudliwości określonych obwodów strachu w mózgu.
wyniki te wydają się być sprzeczne ze skutecznością terapeutyczną SSRI, które blokują aktywność 5-HTT. Jednak związek między genetycznym upośledzeniem funkcji 5-HTT a zwiększonym lękiem jest wspierany przez badania myszy z nokautem 5-HTT, które wykazują wzrost zachowań związanych z lękiem 29. Co ciekawe, ten fenotyp może być naśladowany, przynajmniej częściowo, przez farmakologiczną blokadę funkcji 5-HTT w ciągu pierwszych dwóch tygodni życia. Wskazuje to, że modulacja funkcji 5-HTT podczas rozwoju może mieć odwrotny wpływ na zachowania związane z lękiem niż modulacja podczas dorosłości30.
PTSD jest przykładem zaburzenia lękowego, w którym czynniki ryzyka środowiska wydają się być modulowane przez czynniki genetyczne. PTSD rozwija się u około 15% osób, które doświadczają lub są świadkami ciężkich urazów, takich jak gwałt, morderstwo lub walka wojskowa. Charakteryzuje się nawracającymi i natrętnymi wspomnieniami traumatycznego wydarzenia, które wywołują intensywny strach i poważnie zakłócają normalne życie. Jednym z najbardziej spójnych wyników badań nad PTSD jest tendencja do zmniejszania się objętości hipokampa — struktury w środkowym płacie skroniowym mózgu wymaganej do pamięci asocjacyjnej31. Hipokamp łatwo ulega uszkodzeniu przez hormony stresu32, 33, A kilku badaczy zaproponowało,że zmniejszenie rozmiaru tego obszaru mózgu u pacjentów z PTSD jest bezpośrednią konsekwencją przewlekłego stanu stresu wywołanego urazem34, 35.
jednak ostatnie badania obrazowe bliźniąt niezgodnych z PTSD wskazują, że ta hipoteza jest niepoprawna36. Badacze ci proponują, że zmniejszona objętość hipokampa jest wcześniej istniejącym stanem, który określa podatność na PTSD. Zbadano 40 par jednojajowych bliźniąt – jeden z nich doświadczył walk w Wietnamie, a drugi pozostał w domu. Spośród osób z doświadczeniem bojowym, 42% rozwinęło zespół stresu pourazowego. Rezonans magnetyczny mózgu bliźniąt wykazał, że objętość hipokampa nie różniła się znacząco między tymi, u których rozwinął się PTSD, a ich rodzeństwem przebywającym w domu, co potwierdza twierdzenie, że zmniejszenie objętości hipokampa związane z PTSD nie jest konsekwencją traumatycznego zdarzenia lub wynikającego z niego zaburzenia. Najciekawsza była jednak istotna odwrotna korelacja między objętością hipokampa a prawdopodobieństwem wystąpienia PTSD po ekspozycji bojowej. Ta korelacja może wyjaśnić, dlaczego tylko niektóre osoby, które doświadczają traumy, rozwijają PTSD i wskazuje, że mały hipokamp zwiększa podatność jednostki na stres środowiskowy (rys. 2).
jednak badania obrazowe metodą rezonansu magnetycznego bliźniąt monozygotycznych niezgodnych z doświadczeniem bojowym i PTSD pokazują, że bliźniaki narażone na walkę mają podobną objętość hipokampa do ich naiwnego rodzeństwa. Ponadto niższa objętość hipokampa jest związana z cięższym PTSD, co wskazuje, że niska objętość hipokampa jest czynnikiem predysponującym do PTSD, a nie konsekwencją choroby.
ważnym pytaniem pozostawionym bez odpowiedzi przez te badania bliźniaczych jest to, czy różnica między bliźniaczymi w objętości hipokampa ma pochodzenie genetyczne lub środowiskowe. Silna korelacja między objętościami hipokampa bliźniąt monozygotycznych w tym badaniu wskazuje, że czynniki genetyczne są ważne. Jednak większe badania porównujące bliźniaki monozygotyczne i dizygotyczne są konieczne do określenia względnego wkładu genetycznego i środowiskowego. Obecnie dowody pochodzące od ludzi i gryzoni wskazują, że objętość hipokampa jest określana zarówno przez czynniki genetyczne,jak i środowiskowe37,38, 39. U naczelnych obwody hipokampa powstają w połowie ciąży i nie osiągają pełnej dojrzałości aż do Okresu Dojrzewania. Struktura i funkcja hipokampu mogą być najbardziej podatne na niekorzystne wpływy podczas tych etapów rozwoju40.
zdarzenia rozwojowe i lęk dorosłych
duża ilość danych wskazuje, że podatność człowieka na psychopatologię można określić we wczesnym okresie życia. Psychologowie od dawna przypuszczają, że trauma wczesnożyciowa zwiększa ryzyko zaburzeń psychicznych rozwijających się w późniejszym czasie. Hipotezę tę potwierdzają badania, w których liczba ciężkich wczesnych urazów doznanych przez pacjentów była skorelowana ze zwiększonym ryzykiem patologii chorób dorosłych, w tym zaburzeń nastrojów41,42. Na przykład u osób dorosłych, u których wystąpiły cztery z listy siedmiu ciężkich wczesnych traumatycznych zdarzeń, ryzyko wystąpienia objawów depresyjnych było 4,6-krotnie większe, a prawdopodobieństwo samobójstw było 12,2-krotnie większe42. Nie ma bezpośredniej korelacji między żadnym konkretnym urazem z dzieciństwa i szczególnym zaburzeniem lękowym u dorosłych było oczywiste, jednak, wskazując, że inne, prawdopodobnie genetyczne, czynniki determinują dokładną patologię, która jest wytrącona przez uraz z dzieciństwa. W takim modelu genetyczne czynniki ryzyka dla określonych zaburzeń psychicznych zależałyby od czynników środowiskowych działających na początku życia jednostki.
dwa szczególnie uderzające przykłady takich interakcji u ludzi zostały niedawno odkryte w badaniach podłużnych dzieci narażonych na agresywne środowisko rodzinne43,44. W pierwszym badaniu ciężkie wczesne maltretowanie wiązało się ze znacznie zwiększonym ryzykiem antyspołecznych zachowań młodzieży i dorosłych, w tym zaburzeń zachowania, skazania za brutalne przestępstwo i skłonności do przemocy. Ponadto, Caspi et al.43 odkrył, że wpływ wczesnego leczenia był silnie modyfikowany przez polimorfizm w promotorze genu MAOA, który koduje enzym metabolizujący 5-HT, dopaminę i noradrenalinę. U chłopców posiadających allel o niskiej aktywności genu MAOA, maltretowanie jest istotnym czynnikiem ryzyka zachowań antyspołecznych młodzieży i dorosłych, podczas gdy maltretowanie nie powodowało zwiększonego ryzyka zachowań antyspołecznych u chłopców z allelem o wysokiej aktywności. To odkrycie sugeruje, że biochemiczne konsekwencje wysokiej aktywności MAOA są wystarczające do ochrony mózgu przed długoterminowymi konsekwencjami nadużyć w dzieciństwie.
w drugim badaniu z zastosowaniem tej samej kohorty podłużnej stwierdzono, że na częstość występowania dużej depresji w wieku 26 lat duży wpływ miały zarówno nadużycia w dzieciństwie, jak i liczba stresujących zdarzeń życiowych u osób posiadających kombinację alleli s/S I l/S polimorfizmu promotora 5-HTT, ale nie u osób posiadających kombinację l/L44. W szczególności predyspozycje do depresji nie były dalej modyfikowane przez polimorfizm MAOA, co wskazuje, że istnieją różne molekularne mechanizmy podatności pośredniczonej przez MAOA i 5 – HTT. Biorąc pod uwagę wysoką współwystępowanie depresji i lęku45 oraz dowody na ich modulację przez powszechne czynniki genetyczne46, prawdopodobne jest, że predyspozycje do zaburzeń lękowych są również determinowane przez wpływy rozwojowe, których wpływ na mózg jest pod kontrolą genetyczną.
obserwacja, że osoby są szczególnie podatne na niekorzystne wpływy środowiska we wczesnym rozwoju, została potwierdzona w badaniach na zwierzętach, które wykazały silny wpływ jakości opieki matki na zachowania emocjonalne przez całe życie i funkcjonowanie mózgu. Zastąpienie matki niemowlęcia rezusa małpą zastępczą nieożywioną w pierwszych miesiącach życia powoduje długotrwałe braki w interakcji rówieśniczej i adaptacji społecznej. Wiąże się to również ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań związanych z lękiem,takich jak kołysanie i pielęgnacja47, 48. Zwiększenie nieprzewidywalności związanej z poszukiwaniem pokarmu powoduje, że matki makaków maskowych rodzą potomstwo, które w dorosłości ma nieprawidłowe reakcje hormonu stresu i lęku49. Badania te wskazują, że wczesne urazy środowiskowe mogą bezpośrednio wywoływać długotrwałe zmiany w mózgu, które zmieniają reakcje lękowe i lękowe w wieku dorosłym. U rezusów, podobnie jak u ludzi, istnieją krótkie i długie wersje promotora 5-HTT50. Podobnie jak u ludzi, krótki allel u małp jest związany ze zwiększeniem stężenia metabolitu 5-HT 5-HIAA i zwiększeniem zachowań związanych z lękiem 51. Co ciekawe, efekt polimorfizmu 5-HTT u małp jest silnie modulowany przez wczesne środowisko chowu. Małpy hodowane przez matki mają normalny poziom 5-HIAA niezależnie od genotypu 5-HTT. Jednak małpy hodowane w grupach rówieśniczych w wieku od 30 dni do 7 miesięcy znacznie zwiększyły poziom 5-HIAA w momencie dojrzałości, jeśli mają genotyp l/s, ale nie, jeśli posiadają kombinację alleli l/L52. Dane te wskazują, że fizjologiczny wpływ polimorfizmu 5-HTT zależy od wczesnych interakcji matczynych i społecznych.
podobnie, szereg badań wykazało, że u gryzoni zachowania matek mają długotrwałe konsekwencje dla zachowań potomstwa związanych z lękiem. U dorosłych szczurów, które były oddzielone od matki przez kilka godzin dziennie we wczesnym okresie poporodowym, częściej występują zachowania związane z lękiem, a także zwiększona reaktywność hormonalna na stres 53. Szczenięta wychowywane przez matki z upośledzonymi umiejętnościami lizania i pielęgnacji mają wyższy poziom zachowań związanych z lękiem niż szczenięta wychowywane przez matki o wysokim poziomie lizania i pielęgnacji54. Badania Cross-fostering pokazują, że wpływy te dotyczą przede wszystkim środowiska. Krzyżowanie potomstwa matek o niskim poziomie lizania i pielęgnacji z matkami o wysokim poziomie lizania i pielęgnacji może zmniejszyć ryzyko zachowań związanych z lękiem rozwijających się u potomka55. Jednak konwersja nie jest prawdziwa. Potomstwo wysokiej licking-and-grooming matek wychowywanych przez niskie licking-and-grooming matek nie mają zwiększonej tendencji do rozwoju zachowań związanych z lękiem. To odkrycie wskazuje, że genetyczne lub wewnątrzmaciczne czynniki środowiskowe przekazywane przez matki o wysokim lizaniu i pielęgnacji zapewniają ochronę przed niekorzystnymi skutkami późniejszego macierzyństwa (rys. 3). Poprzez przeszczepianie embrionów z szczepu wysoko liżącego do nisko liżących matek zastępczych krótko po zapłodnieniu, Francis et al.Wykazano, że połączenie spójnych środowisk prenatalnych i pourodzeniowych matek jest wystarczające do nadania potomstwu myszy o niskim lizaniu zachowania. Tak więc wewnątrz-i pozamaciczne sygnały matki mogą synergistycznie wywoływać długotrwałe zmiany strukturalne i funkcjonalne w obwodach lękowych.
badania Cross-fostering pokazują, że potomstwo matek o niskim lizaniu i pielęgnacji wychowywanych przez matki o wysokim lizaniu i pielęgnacji są mniej podatne na zachowania związane z lękiem jako dorośli. Oznacza to, że efekt jest pośredniczony przez środowisko poporodowe matki. Jednak potomstwo wysokiej licking-and-grooming matek podniesione przez niskie licking-and-grooming matek nie mają zwiększonej tendencji do rozwoju zachowań związanych z lękiem w dorosłym życiu, wskazując, że specyficzne czynniki dziedziczone przez wysokie licking-and-grooming potomstwo chronić je przed skutkami mothered przez niskie licking-and-grooming kobiety.
57 pokazało, że eksperymentalne zachowanie wysokiego lizania i pielęgnacji może być przekazywane z pokolenia na pokolenie. Kobiety wychowywane przez wysokiej licking-and-grooming matek stają się wysokiej licking-and-grooming matek siebie, i przejść do produkcji potomstwa niskiego lęku, niezależnie od tego, czy ich biologiczna matka była z niskim lub wysokim licking-and-grooming szczepu. To epigenetyczne dziedziczenie zachowań związanych z lękiem podkreśla wpływ, jaki czynniki środowiskowe mogą wywierać, aby uporczywie przebudowywać obwody w mózgu we wczesnym okresie rozwoju.
jakie mechanizmy molekularne są zaangażowane?
niewiele wiemy o mechanizmach molekularnych, dzięki którym wczesne wpływy środowiska zmieniają obwody lękowe w mózgu. Szczury wychowywane przez matki o wysokim stopniu lizania i pielęgnacji mają podwyższony poziom receptora glukokortykoidowego, czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgu (BDNF), białka wiążącego elementy reagujące na cykliczne AMP (CREB), esterazy acetylocholiny i markera synaptycznego synaptofizyny w korze mózgowej i hipokampie55, 58. Mechanizm, w którym zmiany stężenia tych cząsteczek utrzymują się w wieku dorosłym po zaprzestaniu opieki matki, nie jest znany. Zasugerowano, że długotrwałe zmiany transkrypcji receptora glikokortykosteroidowego mogą być spowodowane zmianami w stanie metylacji genu59.
badania na genetycznie zmodyfikowanych myszach umożliwiły zbadanie związanych z lękiem konsekwencji manipulowania określonymi genami. Wiele szczepów myszy, w których indukowano mutacje w określonych genach (w tym myszy knockout, knock-in i transgeniczne) wykazuje zmienione zachowania związane z lękiem (recenzowane w Refs 60,61). Wada w tworzeniu obwodów mózgowych podczas rozwoju była związana ze zwiększonym lękiem u co najmniej jednego szczepu myszy nokautującej. Mutacja receptora serotoninowego 1A (5-HT1A) u myszy powoduje wzrost zachowań związanych z lękiem 62,63,64. Wada ta może zostać uratowana przez ekspresję receptora w móżdżku przednim pod kontrolą sekwencji regulatorowych kinazy białkowej IIA (CaMKIIa) zależnej od wapnia/kalmoduliny za pośrednictwem systemu transakcyjnego tłumiącego doksycyklinę 65. Ta warunkowa strategia nokautu została wykorzystana w celu wykazania, że podczas gdy represji ekspresji receptora u dorosłych jest nieskuteczne, represji ekspresji receptora do czwartego tygodnia życia jest wystarczające do wytworzenia dorosłych myszy o zwiększonym zachowaniu związanym z lękiem. To odkrycie wskazuje, że 5-HT jest niezbędny do ustanowienia prawidłowych obwodów modulujących lęk w mózgu podczas rozwoju pourodzeniowego (Fig. 4).
u rozwijających się myszy ekspresja receptora serotoninowego 1A w móżdżku przednim jest zarówno konieczna, jak i wystarczająca, aby zapewnić normalne zachowanie związane z lękiem w późniejszym życiu, niezależnie od tego, czy receptor jest wyrażany w wieku dorosłym.
ekspresja receptora w móżdżku „uratowanych” myszy była wykrywalna dopiero po drugim tygodniu poporodowym, kluczowym okresem dla ustalenia fenotypu nokautującego jest prawdopodobnie trzeci i czwarty tydzień poporodowy, okres dramatycznej synaptogenezy i wzrostu dendrytycznego w móżdżku przednim. Wyniki te są poparte danymi behawioralnymi, które pokazują, że fenotyp związany z lękiem myszy nokautujących pojawia się po raz pierwszy w wieku trzech tygodni (CG, niepublikowane dane). Ponadto, rozgałęzienia dendrytyczne i pobudliwość neuronalna są zwiększone w regionie CA1 hipokampa myszy, które nie mają receptora 5-HT1A (J. Monckton i J.-P. Hornung, komunikacja osobista). Wykazano,że ten region jest ważny dla regulacji wrodzonych zachowań związanych z lękiem, które są nieprawidłowe W mice nokautującej receptor 5-HT1A66, 67. Dojrzewanie gałęzi dendrytycznych w regionie CA1 hipokampa następuje w drugim, trzecim i czwartym tygodniu po urodzeniu i pokrywa się z okresem wrażliwości funkcji receptora 5-HT1A68. Interesujące jest spekulowanie, że ten okres aktywnego rozwoju synaptycznego jest szczególnie kluczowym czasem dla regulacji obwodów lękowych w odpowiedzi na sygnały zależne od doświadczenia. Ostatnie badania asocjacyjne u ludzi wykazały korelacje między funkcjonalnym polimorfizmem pojedynczego nukleotydu w promotorze receptora 5-HT1A a zarówno lękiem cechowym69, jak i depresją70. Receptor 5-HT1A prawdopodobnie moduluje również obwody lękowe u ludzi.
mechanizmy molekularne, które regulują podatność rozwijających się synaps na wpływy środowiskowe, zostały dobrze zbadane w innych systemach mózgu. W układzie wzrokowym, na przykład, deprywacja monokularowa podczas wczesnego rozwoju pourodzeniowego indukuje przegrupowanie synaptyczne zwane plastycznością dominacji ocznej (recenzja w Ref. 71). Pobudliwość neuronalna w korze wzrokowej — która może być pod kontrolą zarówno genetyczną, jak i farmakologiczną-określa podatność na plastyczność dominacji ocznej 72. Podobnie, w rozwijającej się korze somatosensorycznej gryzoni, różne czynniki, w tym autofosforylacja Kamkiii, modulują plastyczność synaptyczną w odpowiedzi na konkurencję między sąsiadującymi wkładkami wąsika73 (recenzja w Ref. 74; Zob.także sygn. 75). Proponujemy, że podobne mechanizmy molekularne mogą działać w rozwoju limbicznych regionów mózgu, aby zintegrować skutki czynników genetycznych — takich jak mutacje w genach kodujących receptor 5-HTT lub 5-HT1A — i czynników środowiskowych, takich jak niekorzystne zdarzenia we wczesnym życiu.
podsumowując, trwająca przez całe życie podatność na lęk może być określona przez połączony wpływ czynników genetycznych i środowiskowych podczas wczesnego rozwoju. Badania na ludziach, małpach i gryzoniach ujawniły znaczenie interakcji między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi w określaniu podatności na zachowania związane z lękiem. W kilku ostatnich badaniach na ludziach wykazano, że wczesne środowiskowe czynniki ryzyka dla psychopatologii dorosłych zależą od obecności określonych odmian genetycznych. Chociaż wczesne interakcje genów i środowiska, które wpływają na ryzyko wystąpienia zaburzeń lękowych, nie zostały jeszcze zidentyfikowane u ludzi, praca z naczelnymi i gryzoniami wyraźnie pokazuje znaczenie takich interakcji w etiologii zachowań związanych z lękiem. Obwody lękowe mogą być szczególnie podatne na te czynniki w okresach rozwoju, gdy połączenia synaptyczne są opracowywane i udoskonalane, a gdy obwody mózgowe są wysoce plastyczne. Niemniej jednak skuteczność zarówno psychoterapii, jak i farmakoterapii z SSRI w późniejszym życiu wskazuje, że obwody lękowe zachowują swoją plastyczność w wieku dorosłym (rys. 5). Zrozumienie mechanizmów molekularnych, które leżą u podstaw długoterminowego wpływu czynników genetycznych i środowiskowych na lęk, pomoże zidentyfikować czynniki ryzyka tych zaburzeń i zapewni wgląd w naturalne zmiany w zachowaniach związanych z lękiem.
w wieku dorosłym wysoki lęk można przezwyciężyć poprzez szybkie leczenie farmakologiczne, które bezpośrednio blokuje nadmierną pobudliwość, lub powolne leczenie farmakologiczne lub psychoterapeutyczne, które indukuje kompensacyjne zmiany plastyczne w mózgu. GABA, kwas γ-aminomasłowy; SSRI, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny.