w 1928 roku dr Richter opisał pacjenta z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL), u którego rozwinął się agresywny chłoniak wielkokomórkowy . Zespół Richtera (RS), zwany także transformacją Richtera, jest obecnie rozumiany jako opisywanie rozwoju agresywnego chłoniaka u pacjentów z PBL lub małym chłoniakiem limfocytowym (SLL). Chłoniak agresywny w RS jest najczęściej typu rozproszonych dużych komórek B i rzadziej pojawia się jako chłoniak Hodgkina. W większości przypadków RS ewoluuje z komórki PBL, która nabyła dodatkowe zdarzenia genetyczne. Rzadko RS powstaje niezależnie od klonu CLL, tj. z innej (Nie-CLL) komórki B.1,2
częstość występowania RS opisywana w literaturze jest dość zmienna i dotyczy od 2 do 10% pacjentów z PBL. Chociaż czasami uważane za późne Zdarzenie, nowsze raporty sugerują, że około połowa przypadków RS są rozpoznawane między 2 a 4 lat od rozpoznania PBL. RS może rozwinąć się u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL lub zostać rozpoznany, gdy pacjenci postępują w trakcie lub po leczeniu skierowanym do PBL.
rozpoznanie RS wymaga analizy tkanki, zazwyczaj z węzła chłonnego lub biopsji szpiku kostnego. RS pojawia się jako agregacja komórek, które są większe niż typowe komórki PBL. Obszary RS i CLL mogą być obecne w tej samej biopsji. Możliwe jest również mieć RS tylko w niektórych węzłach chłonnych, podczas gdy inne mogą nadal wykazywać typowe CLL / SLL. Jest to jeden z rzadkich przypadków, w których skany PET mogą być pomocne w CLL, ponieważ skany PET mogą pomóc zidentyfikować węzły chłonne podejrzane o RS.3 objawy wskazujące na możliwość RS obejmują szybki wzrost węzłów chłonnych i wysoki lub szybko rosnący poziom LDH, badanie krwi.
ryzyko rozwoju RS wydaje się zależeć od czynników genetycznych w komórce PBL. RS może być bardziej powszechne w CLL z delecją 17P, lub trisomią 12 lub mutacją NOTCH1 lub w CLL wyrażającą specyficzne typy receptorów limfocytów B, określane jako „stereotypowe”.2,4 ogólnie, większość przypadków RS powstaje w podtypie CLL wyrażającym niezmutowane geny IGHV. Gen IGHV (immunoglobulin Heavy chain variable) koduje część receptora limfocytów B na komórkach PBL. Sygnały z receptora komórek B sprzyjają progresji PBL i mogą być hamowane przez inhibitory kinazy, takie jak ibrutynib i idelalizyb.
w jakim stopniu ryzyko RS zależy od konkretnych rodzajów leczenia jest kontrowersyjne. Trudno jest ocenić, jak różne metody leczenia wpływają na szybkość RS poza randomizowanymi badaniami porównawczymi, ponieważ charakterystyka choroby w znacznym stopniu wpływa na ryzyko rozwoju RS. Ponadto, szybkość, z jaką RS jest diagnozowana zależy od tego, czy węzły chłonne i/lub biopsje szpiku kostnego są uzyskiwane, gdy pacjenci postępują. Rozważania te mogą być szczególnie ważne przy porównywaniu nowych terapii z historycznymi grupami kontrolnymi.
we wczesnych badaniach z ibrutynibem, RS prawdopodobnie stanowiły wiele zdarzeń progresji. W naszym badaniu w NIH z zastosowaniem ibrutynibu w przypadku PBL wysokiego ryzyka z delecją 17P, 5 z 50 pacjentów (10%) postępowało z medianą obserwacji wynoszącą 2 lata.5 spośród tych pięciu pacjentów, trzech (6% wszystkich pacjentów) miało RS. Dla porównania, MD Anderson Cancer Center zgłosiło RS U 23% pacjentów z PBL z delecją 17P po medianie 12 miesięcy od pierwszego leczenia, najczęściej z FCR.W przypadku dłuższej obserwacji ibrutynibu należy zauważyć, że pojawienie się RS wydaje się ograniczone do pierwszych 1-2 lat leczenia, co sugeruje, że ryzyko wystąpienia RS jest już obecne podczas rozpoczynania leczenia ibrutynibem.
w większości przypadków RS nie reaguje dobrze na chemioterapię i często wiąże się z krótkim czasem przeżycia.2 perspektywa jest nieco lepsza dla pacjentów z RS typu Hodgkina lub gdy chłoniak agresywny powstaje niezależnie, tj. nie z komórki PBL. Najczęstszym schematem leczenia pacjentów z agresywnym chłoniakiem z dużych limfocytów B jest R-CHOP, połączenie rytuksymabu z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem. Niestety, wyniki z R-CHOP w RS są niezadowalające, ponieważ większość pacjentów ma tylko krótkotrwałe odpowiedzi. Schematy chemioterapii, które są bardziej intensywne niż R-CHOP wydają się nie być bardziej skuteczne, ale dodać toksyczności.2 najnowsze strategie leczenia, które rekrutują komórki T do ataku RS, wydają się obiecujące. W szczególności tak zwane inhibitory punktu kontrolnego (Pembrolizumab lub nivolumab) lub chimeryczne komórki T modyfikowane receptorem antygenowym (CAR T cells) osiągnęły dobrą odpowiedź u niektórych pacjentów z RS. Badania kliniczne badające te zabiegi są w toku i są rejestrowane w www.clinicaltrials.gov pod identyfikatorami: NCT02332980 (z pembrolizumabem); NCT02420912 (z nivolumabem); lub z samochodowymi komórkami T jako nct01865617, NCT00466531 i NCT02631044.
podsumowując, RS jest poważnym i trudnym do wyleczenia powikłaniem PBL, które dotyka mniejszości pacjentów. Niedawny postęp w terapii PBL daje nadzieję, że wskaźnik RS może spadać i że pacjenci z RS mogą wkrótce mieć bardziej skuteczne terapie dostępne. Udział pacjentów z PBL lub RS wysokiego ryzyka w badaniach klinicznych może przyspieszyć postęp i, w wielu przypadkach, zaoferować najlepszą dostępną opcję leczenia.
Adrian Wiestner, MD, PhD jest lekarzem prowadzącym w oddziale Hematologii, National Heart, Lung, and Blood Institute i starszym badaczem w laboratorium nowotworów limfatycznych, wszystko w ramach National Institutes of Health.
Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Center Drive
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]
podziękowania
Autor jest wspierany przez wewnętrzny program NHLBI, NIH.
ujawnianie konfliktów interesów
autor otrzymał finansowanie badań od Pharmacyclics, firmy Abbvie i acerta Pharma.
Bibliografia
- Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter syndrome in chronic lymphocytic leukemia: updates on biology, clinical features and therapy. Chłoniak Leuka. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Jak leczymy zespół Richtera. Krew. 2014;123(11):1647-1657.
- Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Korelacja między FDG / PET, histologią, charakterystyką i przeżywalnością u 332 pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną. Krew. 2014;123(18):2783-2790.
- Strati P, Keating MJ, O ’ Brien SM, et al. Wyniki leczenia pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej z delecją 17P. Haematologica. 2014;99(8):1350-1355.
- Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutynib w leczeniu wcześniej nieleczonej i nawrotowej lub opornej na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej z aberracjami TP53: badanie fazy 2, jednoramienne. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
- Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Etiologia przerwania leczenia Ibrutynibem i wyniki leczenia u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.