US EPA

Krok 2

celem kroku 2 jest udokumentowanie związku między dawką a działaniem toksycznym.

krok 2: Ocena odpowiedzi na dawkę jest drugim etapem oceny ryzyka dla zdrowia ludzi.Zależność dawka-odpowiedź zależność dawka-odpowiedź wynikowe odpowiedzi biologiczne w narządzie lub organizmie wyrażone jako funkcja serii dawek. opisuje, w jaki sposób prawdopodobieństwo i nasilenie niekorzystnych skutków zdrowotnych (odpowiedzi) są związane z ilością i stanem narażenia na czynnik (dostarczona dawka). Chociaż niniejsza strona internetowa odnosi się do relacji „dawka-odpowiedź”, te same zasady mają zastosowanie do badań, w których narażenie dotyczy stężenia czynnika (np., stężenia w powietrzu stosowane w badaniach narażenia drogą wziewną), a uzyskane informacje określa się jako „stężenie-odpowiedźmodel stężenia-odpowiedź tego związku. Termin ten jest podobny do, ale bardziej ogólny niż stresor-odpowiedź i ekspozycja-odpowiedź.”związek.

termin „ekspozycja-odpowiedź ekspozycja-odpowiedź związek między intensywnością, częstością lub czasem trwania ekspozycji na stresor a intensywnością, częstotliwością lub czasem trwania odpowiedzi biologicznej.”związek może być użyty do opisania albo dawki-odpowiedź, albo stężenia-odpowiedź, albo innych szczególnych warunków narażenia .

zazwyczaj wraz ze wzrostem dawki wzrasta również zmierzona odpowiedź. W małych dawkach może nie być odpowiedzi. Na pewnym poziomie dawki odpowiedzi zaczynają występować u niewielkiej części badanej populacji lub z niskim prawdopodobieństwem. Zarówno dawka, przy której zaczyna się pojawiać odpowiedź, jak i szybkość jej wzrostu przy zwiększającej się dawce, mogą być zmienne między różnymi zanieczyszczeniami, osobami, drogami narażenia itp.

kształt zależności dawka-odpowiedź zależy od czynnika, rodzaju odpowiedzi (guz, częstość występowania choroby, zgon, itp.) i podmiotu doświadczalnego (człowieka, zwierzęcia), o którym mowa. Na przykład, może istnieć jeden związek dla reakcji, takich jak „utrata masy ciała” i inny związek dla innej reakcji, takich jak „śmierć”. Ponieważ badanie wszystkich możliwych zależności dla wszystkich możliwych reakcji jest niepraktyczne, badania toksyczności zazwyczaj koncentrują się na badaniu ograniczonej liczby negatywnych skutków.

zazwyczaj wraz ze wzrostem dawki wzrasta również zmierzona odpowiedź.

po rozważeniu wszystkich dostępnych badań jako efekt krytyczny dla oceny ryzyka wybiera się odpowiedź (działanie niepożądane) lub miarę odpowiedzi, która prowadzi do działania niepożądanego (znanego jako „prekursor” działania). Podstawowym założeniem jest to, że jeśli efekt krytyczny zostanie uniemożliwiony, nie wystąpią żadne inne skutki niepokoju.

podobnie jak w przypadku identyfikacji zagrożenia, często brakuje danych dotyczących reakcji na dawkę u ludzi. Gdy dostępne są dane, często obejmują one tylko część możliwego zakresu zależności dawka-odpowiedź, w którym to przypadku należy przeprowadzić pewną ekstrapolację w celu ekstrapolacji na poziomy dawek niższe niż zakres danych uzyskanych z badań naukowych. Ponadto, podobnie jak w przypadku identyfikacji zagrożeń, często przeprowadza się badania na zwierzętach w celu zwiększenia dostępnych danych.

badania z udziałem zwierząt pozwalają na wykorzystanie projektu badania do kontrolowania liczby i składu (wiek, płeć, gatunek) badanych, poziomów badanej dawki i pomiaru specyficznych odpowiedzi. Wykorzystanie zaprojektowanego badania zazwyczaj prowadzi do bardziej znaczących wniosków statystycznych niż niekontrolowane badanie obserwacyjne, w których należy również wziąć pod uwagę dodatkowe czynniki zakłócające ich wpływ na wnioski.

jednak relacje dawka-odpowiedź obserwowane w badaniach na zwierzętach są często przy znacznie wyższych dawkach, które można by przewidzieć dla ludzi, więc należy ekstrapolować na niższe dawki, a badania na zwierzętach muszą być również ekstrapolowane z tego gatunku zwierząt na ludzi w celu przewidzenia zależności dla ludzi. Ekstrapolacje te, między innymi, wprowadzają niepewność do analizy dawka-odpowiedź.

podstawowe obliczenia dawki i odpowiedzi& koncepcje

jako element pierwszego etapu procesu omówionego poniżej, informacje naukowe są oceniane w celu lepszego zrozumienia biologicznego, jak każdy rodzaj toksyczności lub reakcji (działanie niepożądane) występuje; zrozumienie, w jaki sposób powstaje toksyczność, nazywa się „sposobem działania” (który jest zdefiniowany jako sekwencja kluczowych zdarzeń i procesów, począwszy od interakcji środka z komórką, przechodząc przez zmiany operacyjne i anatomiczne, powodując efekt, na przykład powstawanie raka).

opierając się na tym sposobie działania, Agencja określa charakter ekstrapolacji stosowanej w drugim etapie procesu omówionego powyżej, poprzez nieliniową lub liniową ocenę dawki-odpowiedzi.

nieliniowa ocena odpowiedzi na dawkę

nieliniowa odpowiedź na dawkę nieliniowa odpowiedź na dawkęzastosowanie częstości lub ciężkości odpowiedzi biologicznej, które nie różnią się bezpośrednio od dawki środka. ocena ma swoje źródło w hipotezie progowej, która utrzymuje, że zakres ekspozycji od zera do pewnej skończonej wartości może być tolerowany przez organizm bez zasadniczo żadnej szansy ekspresji efektu toksycznego, a próg toksyczności jest tam, gdzie zaczynają występować efekty (lub ich prekursory). Często rozsądne jest skupienie się na najbardziej wrażliwych członkach populacji; w związku z tym podejmowane są działania regulacyjne mające na celu utrzymanie narażenia poniżej progu populacji, który jest definiowany jako najniższy z progów jednostek w populacji.

Jeśli informacje o „sposobie działania” (omówione powyżej) sugerują, że toksyczność ma próg, który jest zdefiniowany jako dawka, poniżej której nie oczekuje się wystąpienia szkodliwego działania, to rodzaj oceny jest określany przez Agencję jako „nieliniowa” ocena dawka-odpowiedź. Termin „nieliniowy” jest używany tutaj w węższym znaczeniu niż jego zwykłe znaczenie w dziedzinie matematyki; ocena nieliniowa wykorzystuje zależność dawka-odpowiedź, której nachylenie wynosi zero (tj. Brak odpowiedzi) Przy (i być może powyżej) dawce zerowej.

a poziom nie zaobserwowanych działań niepożądanych (NOAELNoaelnajwyższy poziom narażenia, przy którym nie ma biologicznie istotnego wzrostu częstości lub nasilenia działań niepożądanych między narażoną populacją a odpowiednią kontrolą; niektóre działania mogą być wywoływane na tym poziomie, ale nie są one uważane za szkodliwe lub prekursory działań niepożądanych.) jest najwyższym poziomem narażenia, przy którym nie obserwuje się istotnego statystycznie lub biologicznie zwiększenia częstości lub nasilenia działań niepożądanych pomiędzy narażoną populacją a odpowiednią populacją kontrolną. W eksperymencie z kilkoma NOAEL, regulator koncentruje się zwykle na najwyższym, co prowadzi do powszechnego użycia terminu NOAEL jako najwyższej doświadczalnie określonej dawki bez statystycznie lub biologicznie istotnego negatywnego wpływu. W przypadkach, w których nie wykazano doświadczalnie NOAEL, stosuje się termin „najniższy poziom obserwowanego działania niepożądanego (LOAEL)”, który jest najniższą badaną dawką.

Modelowanie matematyczne, które może zawierać więcej niż jeden poziom efektu (tj. ocenia więcej danych niż pojedynczy NOAEL lub LOAEL), jest czasami używane do opracowania alternatywy dla NOAEL znanej jako dawka wzorcowa (BMD) lub dawka wzorcowa dolna granica ufności (BMDL). W opracowywaniu BMDL, z góry określona zmiana wskaźnika odpowiedzi na działanie niepożądane (zwana odpowiedzią wzorcową lub BMR; zazwyczaj w zakresie od 1 do 10% w zależności od mocy badania toksyczności), a BMDL jest statystycznie niższą granicą ufności dla dawki, która wywołuje wybraną odpowiedź. Gdy stosuje się podejście nieliniowe, LOAEL, NOAEL lub BMDL jest używany jako punkt wyjścia do ekstrapolacji na niższe dawki.

dawka referencyjna (RfDRfDAn oszacowanie (z niepewnością obejmującą być może rząd wielkości) dziennej ekspozycji doustnej na populację ludzką (w tym wrażliwe podgrupy), która prawdopodobnie nie będzie miała istotnego ryzyka szkodliwych skutków w ciągu całego życia. Można go uzyskać na podstawie dawki NOAEL, LOAEL lub dawki referencyjnej, przy czym współczynniki niepewności są zwykle stosowane w celu odzwierciedlenia ograniczeń wykorzystywanych danych. Powszechnie stosowane w ocenach zdrowia bez nowotworów EPA. .) jest doustną lub skórną dawką otrzymywaną z NOAEL, LOAEL lub BMDL poprzez zastosowanie czynników niepewności o ogólnym porządku wielkości (UFs). Te czynniki niepewności uwzględniają zmienność i niepewność, które znajdują odzwierciedlenie w możliwych różnicach między badanymi zwierzętami a ludźmi (zazwyczaj 10-krotność lub 10-krotność) oraz zmienność w populacji ludzkiej (Zwykle kolejne 10-krotność); UFs są mnożone razem: 10 x 10 = 100x.

Jeśli stosuje się LOAEL, stosuje się również inny współczynnik niepewności, zwykle 10-krotność. W przypadku braku kluczowych danych dotyczących toksyczności (czas trwania lub kluczowe skutki) można również zastosować dodatkowy czynnik (- y) niepewności. Czasami zamiast domyślnej wartości 10x stosuje się częściowy UF, a wartość ta może być mniejsza lub większa niż wartość domyślna. Często wartością częściową jest ½ log jednostki (pierwiastek kwadratowy z 10) lub 3,16 (zaokrąglony do 3-krotności w ocenie ryzyka). Zauważ, że gdy dwa UFs pochodzące z jednostek ½ logarytmu są mnożone razem (3 x 3), otrzymujemy 10 (równe pełnemu UF, z którego pochodzą te dwa czynniki cząstkowe).

zatem RfD określa się za pomocą następującego równania: RfD = NOAEL (lub LOAEL lub BMDL) / UFs

Ogólnie Rzecz Biorąc, RfD definiuje się jako oszacowanie (z niepewnością obejmującą być może rząd wielkości) dziennej ekspozycji doustnej na populację ludzką (w tym grupy wrażliwe, takie jak astmatycy lub etapy życia, takie jak dzieci lub osoby starsze), które prawdopodobnie nie będzie miało istotnego ryzyka szkodliwych skutków w ciągu życia.

RfD wyraża się zazwyczaj w jednostkach miligramów na kilogram masy ciała na dzień: mg/kg/dzień.

podobny termin, znany jako stężenie odniesienia (RfCRFC może oszacować (z niepewnością obejmującą być może rząd wielkości) ciągłe narażenie wdychane na populację ludzką (w tym wrażliwe podgrupy), które prawdopodobnie nie będzie miało istotnego ryzyka szkodliwych skutków w ciągu całego życia. Można go uzyskać na podstawie stężenia NOAEL, LOAEL lub wskaźnika referencyjnego, przy czym współczynniki niepewności stosowane są na ogół w celu odzwierciedlenia ograniczeń wykorzystywanych danych. Powszechnie stosowane w ocenach zdrowia bez nowotworów EPA. .), służy do oceny ryzyka inhalacji, gdzie stężenie odnosi się do poziomów w powietrzu (zwykle wyrażanych w jednostkach miligramów środka na metr sześcienny powietrza: mg/m3).

• aby uzyskać więcej informacji, zobacz Przegląd procesów dotyczących dawki referencyjnej i stężenia referencyjnego.

liniowa ocena reakcji na dawkę

Jeśli informacje o „sposobie działania” (omówione powyżej) sugerują, że toksyczność nie ma progu, Agencja określa ten rodzaj oceny jako „liniową” ocenę reakcji na dawkę. W przypadku czynników rakotwórczych, Jeśli informacje o” sposobie działania ” są niewystarczające, zwykle stosuje się ekstrapolację liniową jako domyślne podejście do oceny dawka-odpowiedź.

• aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje, zapoznaj się z wytycznymi EPA dotyczącymi oceny ryzyka rakotwórczego.

w tego typu ocenie teoretycznie nie ma poziomu narażenia na taką substancję chemiczną, która nie stwarza małego, ale skończonego prawdopodobieństwa wywołania reakcji rakotwórczej. Faza ekstrapolacji tego typu oceny nie wykorzystuje UFs; zamiast tego, linia prosta jest rysowana od punktu wyjścia dla obserwowanych danych (zazwyczaj BMDL) do źródła (gdzie jest dawka zerowa i odpowiedź zerowa).

nachylenie tej linii prostej, zwane współczynnikiem nachylenia lub współczynnikiem nachylenia raka, służy do oszacowania ryzyka przy poziomach ekspozycji, które spadają wzdłuż linii. Gdy liniowa odpowiedź na dawkę jest stosowana do oceny ryzyka raka, EPA oblicza nadmierne ryzyko raka przez całe życie (tj., prawdopodobieństwo, że dana osoba zachoruje na raka przez całe życie) wynikające z narażenia na zanieczyszczenie, biorąc pod uwagę stopień, w jakim osoby były narażone, w porównaniu do współczynnika nachylenia.

tak więc, ryzyko raka określa się za pomocą następującego równania: ryzyko raka = ekspozycja X współczynnik nachylenia

całkowite ryzyko raka oblicza się dodając indywidualne ryzyko raka dla każdego zanieczyszczenia w każdej ścieżce zagrożenia (tj. wdychanie, spożycie i wchłanianie przez skórę), a następnie sumując ryzyko dla wszystkich ścieżek.

podobne określenie, znane jako ryzyko jednostki inhalacyjnejryzyko jednostki inhalacyjnejprzeciętne ryzyko raka w górnej części życia szacuje się, że wynika to z ciągłego narażenia na środek w stężeniu 1 µg / m3 w powietrzu przez całe życie. (IUR), służy do oceny ryzyka wdychania, w przypadku gdy relacja ekspozycja-odpowiedź odnosi się do stężeń w powietrzu.

Uwaga: W przypadku gdy istnieją alternatywne procedury mające znaczące wsparcie biologiczne, Agencja zachęca do przeprowadzania ocen przy użyciu tych alternatywnych procedur, jeśli jest to wykonalne, w celu wyjaśnienia niepewności w ocenie, uznając, że Agencja może podjąć decyzję o nadaniu większej wagi jednemu zestawowi procedur niż innym w konkretnej decyzji w sprawie oceny lub zarządzania.

początek strony