wrażliwość systemu aktywacji behawioralnej jest związana z dostępnością mózgowego receptora μ-opioidowego

Streszczenie

teoria wrażliwości wzmacniającej sugeruje, że systemy aktywacji i hamowania behawioralnego (odpowiednio BAS i BIS) kierują podejściem i zachowaniem unikania w sytuacjach potencjalnie satysfakcjonujących i karających. Ich podstawowa aktywność prawdopodobnie wyjaśnia indywidualne różnice w usposobieniu behawioralnym, gdy dana osoba napotyka sygnały nagrody i krzywdy. Jednak neurochemiczne podstawy BAS i BIS pozostały słabo poznane. Tutaj użyliśmy pozytonowej tomografii emisyjnej In vivo z ligandem karfentanilem specyficznym dla receptora µ-opioidowego (Mor), aby sprawdzić, czy indywidualne różnice w dostępności MOR będą związane z BAS lub BIS. Przeskanowaliśmy 49 zdrowych osób i zmierzyliśmy ich wrażliwość na BAS i BIS za pomocą skal BIS / BAS. Wrażliwość na BAS, ale nie na BIS, była pozytywnie związana z dostępnością MOR w korze czołowej, ciele migdałowatym, prążkowiu brzusznym, pniu mózgu, korze dzwonkowatej i wyściółce. Najsilniejsze skojarzenia zaobserwowano dla podskali BAS „fun Seeking”. Nasze wyniki sugerują, że endogenny system opioidowy leży u podstaw BAS, a różnice w dostępności MOR mogą wyjaśniać międzyosobnicze różnice w zachowaniach poszukiwania nagrody.

wprowadzenie

teoria czułości wzmocnienia (RST) proponuje, że dwa neurofizjologicznie rozdzielne systemy kierują zachowaniem człowieka podczas potencjalnie korzystnych i szkodliwych spotkań ( Gray, 1970 ; Gray, 1987 ). Behavioural activation / approach system (BAS) jest systemem apetytywno-motywacyjnym, który jest aktywowany przez konsumpcję nagrody i uwarunkowane sygnały nagrody lub braku kary, wyzwalające zachowanie podejścia. Behavioural inhibition system (BIS), Z drugiej strony, jest awersyjnym systemem motywacyjnym aktywowanym przez sygnały kary, utraty nagrody, Nowości lub niepewności, i hamuje zachowania, które mogą prowadzić do negatywnych skutków. ( Pickering and Gray, 1999 ) względne działania tych systemów prawdopodobnie wyjaśniają, czy jednostki zbliżają się do potencjalnie satysfakcjonujących celów, czy też hamują lub wycofują swoje zachowanie z powodu związanego z tym ryzyka (Gray, 1970 ). Wcześniejsze badania wykazały, że czułość (tj. aktywność bazowa) tych systemów zasadniczo wpływa na indywidualne tendencje behawioralne: ludzie z wysoką wrażliwością na BAS chętnie szukają nagrody, są społecznie otwarci i otwarci na nowe doświadczenia, podczas gdy niska wrażliwość na BAS wiąże się z introwersją i depresją ( Carver And White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Kasch et al. , 2002; Caseras et al. , 2003 ). Z drugiej strony, wysoka czułość BIS jest związana z niepokojem i zachowaniem unikania, a osoby z wysoką czułością BIS często unikają sytuacji wywołujących niepokój (Carver and White, 1994 ).

RST postuluje rozdzielne, ale wzajemnie oddziałujące systemy neuroanatomiczne leżące u podstaw BAS i BIS (Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999). Dopaminergiczne obwody nagradzania mózgu, w tym brzuszny obszar nakrywki, brzuszne prążkowie i ich projekcje do kory przedczołowej, zostały zasugerowane do subserve BAS ( Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999 ; Depue and Collins, 1999 ). Większość badań fMRI popiera tę propozycję, pokazując, że czułość BAS-mierzona za pomocą raportów własnych—jest pozytywnie związana z reakcjami hemodynamicznymi wyzwalanymi przez cue w obwodach nagrody (Beaver et al. , 2006; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). Najważniejszym podłożem anatomicznym BIS jest układ przegrodowo-hipokampowy, składający się z hipokampu WŁAŚCIWEGO, zakrętu zębatego, kory entorhinalnej, okolicy podkolicznej i tylnej kory cingulatowej ( Gray i McNaughton, 2000 ). Również ciało migdałowate oraz kory przedczołowe i cingulate zostały uwikłane w funkcję BIS (Gray, 1987 ; Gray and McNaughton, 2000 ).

pomimo tych postępów w zrozumieniu funkcjonalnych mechanizmów mózgu związanych z BAS i BIS, mechanizmy neurochemiczne obsługujące je są nadal niejasne. Podczas gdy neurotransmisja dopaminergiczna jest często związana z BAS ( Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999), wyniki zarówno badań na zwierzętach, jak i ludzkich molekularnych badań neuroobrazowania sugerują, że endogenny układ opioidowy, a zwłaszcza receptory µ-opioidowe (MORs), mogą być kolejnym ważnym szlakiem neurochemicznym wspierającym funkcje BAS. U zwierząt układ opioidergiczny moduluje zachowanie podejścia i funkcje nagrody (Van Ree et al. , 2000; Papaleo et al. , 2007), które są istotnymi cechami BAS. Badania ludzkiej pozytonowej tomografii emisyjnej ( PET) sugerują również, że indywidualne różnice w zachowaniu opartym na BAS są związane z układem MOR, ponieważ dostępność Mor jest związana z cechą impulsywności (Love et al. , 2009 ). Ponadto, wysoka wrażliwość na BAS może predysponować osoby do rozwoju uzależnień (Johnson et al. , 2003), a z kolei zarówno alkohol ( Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011) i kokaina (Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005) zależności są związane ze zwiększoną dostępnością MOR w układach nagród. Wreszcie, dostępność MOR wiąże się również z bliskością relacji międzyludzkich (Nummenmaa et al. , 2015), który pasuje do wcześniej ustanowionego związku między bas a prozocjalnością ( Carver and White, 1994; Heubeck et al. , 1998; Caseras et al. , 2003 ).

ograniczone dowody łączą MORs również z BIS. Po pierwsze, działanie przeciwlękowe opiatów (Colasanti et al. , 2011) sugerują, że aktywacja obwodów opioidergicznych może osłabić początkową aktywność BIS. Po drugie, ludzie, którzy zazwyczaj unikają szkodliwych sytuacji, mają podwyższoną dostępność MOR w korze czołowej (Tuominen et al. , 2012 ). Takie zachowanie jest również powszechne u osób o wysokim BISIE (Carver and White, 1994), co sugeruje, że BIS może być związany z morem tonicznym.

ogólnie rzecz biorąc, poprzednie badania pokazują, że BAS wpływa na dążenie do nagrody i towarzyskość—z których oba są związane z MORs—podczas gdy ograniczone dowody sugerują również związek między BIS i MORs. Jednak dokładne powiązanie między MORs i BAS (i potencjalnie BIS) pozostaje nieuchwytne. Aby zbadać, czy wyjściowa dostępność MOR jest związana z wrażliwością BAS i BIS, zastosowaliśmy in vivo PET z wysoce selektywnym ligandem agonisty Mor, karfentanilem, w połączeniu z behawioralnymi skalami BAS i BIS (Carver And White, 1994). Opierając się na ich wzajemnym zaangażowaniu w nagradzanie, wysunęliśmy hipotezę, że BAS będzie pozytywnie związany z dostępnością mózgu w obwodach nagrody mózgu.

materiały i metody

uczestnicy

protokół badania został zatwierdzony przez Radę etyki okręgu szpitalnego południowo-zachodniej Finlandii, a badanie zostało przeprowadzone zgodnie z deklaracją Helsińską. Analiza mocy a priori oparta na rozmiarach efektów w poprzednim badaniu PET na skojarzenia między zmiennymi cech osobowości i dostępnością MOR (Tuominen et al. , 2012) zasugerował, że rozmiary próbek przekraczające N = 45 będą miały moc wyższą niż 0,90 w celu wykrycia statystycznie istotnych efektów przy r = 0,44. Łącznie przebadano 50 zdrowych osób dorosłych (20 kobiet, średni ± SD Wiek 32 ± 6 lat, Przedział 19-58 lat). Jeden tester został usunięty z próbki, ponieważ wcześniej niezidentyfikowana choroba neurologiczna została ujawniona na podstawie rezonansu magnetycznego. Kryteria wykluczenia to: brak zgodności, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu w dawkach przekraczających osiem tygodniowych dawek, nadużywanie substancji określone w wywiadzie i badaniach krwi, przebyta lub aktualna choroba psychiczna lub neurologiczna w wywiadzie, obecne leki wpływające na ośrodkowy układ nerwowy, a także standardowe kryteria wykluczenia PET i MRI. Uczestnicy podpisali zatwierdzone przez Komisję Etyki formularze świadomej zgody i otrzymali rekompensatę za czas i koszty podróży. Te dane pierwotnie zbierali w klinicznych próbach SleevePET2 (Nct01373892), EXEBRAIN (NCT02615756) as well as the PLEASUREPET project. Fragmenty danych PET niezwiązane z niniejszym badaniem zostały opublikowane wcześniej (Karlsson et al. , 2015a, B; Nummenmaa et al. , 2015; Tuominen et al. , 2015 ).

kwestionariusze

uczestnicy wypełnili skale BIS/BAS ( Carver And White, 1994), które mierzą indywidualne różnice w wrażliwości BIS i BAS, odzwierciedlając afektywne reakcje na zbliżającą się nagrodę i karę. Kwestionariusz składa się z 20 pytań w skali Likerta i został psychometrycznie zwalidowany, aby uzyskać stabilne i wiarygodne wyniki (Carver And White, 1994 ) w różnych kulturach ( Leone et al. , 2001 ). Kwestionariusz składa się z jednej skali BIS i trzech podskali BAS: Drive, Reward responsibility i Fun Seeking. Wszystkie podskale kwestionariusza mają dobrą spójność wewnętrzną (0,66…0,76) ( Carver And White, 1994 ). Ponieważ całkowite wyniki BIS i BAS nie były skorelowane (r = -0,05), oba te wyniki były używane jako zmienne w pełnowymiarowych analizach regresji (patrz poniżej). Ponieważ system MOR jest związany zarówno z procesami związanymi z nastrojem , jak i lękiem(Colasanti et al. , 2011; Lutz and Kieffer, 2013 ) uczestnicy ukończyli również Beck Depression Inventory (BDI) II (Beck et al. , 1988) i stan-cecha-Inwentaryzacja lęku (Stai) (Spielberger et al. , 1983).

obrazowanie i analiza PET

dane pozyskano za pomocą skanerów Philips Ingenuity PET-MR i GE Healthcare Discovery TM 690 PET/CT w Turku PET Centre. Produkcja radioodtwarzacza została opisana wcześniej (Karlsson et al. , 2015a). Po dożylnym wstrzyknięciu radioligandu w bolusie (docelowa dawka 250 MBq; średnia 251 MBq, SD = 11 MBq), radioaktywność w mózgu była mierzona kamerą PET przez 51 minut (ze zwiększoną długością klatki: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 / min) z rozdzielczością w płaszczyźnie 3,75 mm. badani przez cały czas trwania badań leżeli w pozycji leżącej. Dane zostały skorygowane pod kątem czasu martwego, rozpadu i zmierzonego tłumienia fotonów, a dynamiczne skany PET zrekonstruowano za pomocą standardowych metod mrac i MRP dostarczonych przez dostawców (Alenius and Ruotsalainen, 1997).

aby skorygować ruch głowy, dynamiczne obrazy PET zostały najpierw dopasowane klatka do klatki. Wysokiej rozdzielczości anatomiczne obrazy MR (rozdzielczość 1 mm 3) uzyskano za pomocą skanerów Philips Ingenuity PET-MR lub Philips Gyroscan Intera przy użyciu sekwencji ważonych T1. Poszczególne obrazy MR były coregisterowane do obrazów sumacyjnych obliczonych na podstawie ramek. Kora potyliczna została wytyczona ręcznie na obrazach MR za pomocą oprogramowania PMOD 3.4 (PMOD Technologies Ltd., Zurych, Szwajcaria) i używany jako region odniesienia. Wiązanie z receptorem wyrażono w kategoriach BPND, czyli stosunku specyficznego do nieusuwalnego wiązania w mózgu z wykorzystaniem kory potylicznej jako regionu odniesienia. BPND obliczono dla każdego wokselu przy użyciu uproszczonego modelu tkanki referencyjnej z krzywymi czasu aktywności tkanki referencyjnej jako danymi wejściowymi ( Gunn et al. , 1997 ). Parametryczne obrazy bpnd zostały znormalizowane do przestrzeni MNI za pomocą obrazów Mr ważonych T1 i wygładzone jądrem Gaussa o szerokości 8 mm z maksimum połowy.

wpływ wyników BAS i BIS na dostępność MOR oceniano w SPM12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) przy użyciu modelu regresji liniowej z kamerą PET jako współzmienną. Próg statystyczny został ustalony na poziomie P < 0,05, FDR-skorygowany na poziomie klastra. Przeprowadziliśmy również analizę komplementarnego regionu zainteresowania (ROI) dla dziesięciu a priori anatomicznych Roi zaangażowanych w przetwarzanie nagrody i emocji (przednia kora cingulate, ciało migdałowate, grzbietowo-boczna kora przedczołowa, hipokamp, wyściółka, jądro półleżące, kora orbitofrontalna, pallidum, skorupa i Wzgórze). FreeSurfer 5.3 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ) został użyty do segmentowania mózgu szablonu MNI, a wygenerowane przez FreeSurfer segmenty zostały połączone w celu wygenerowania masek ROI. Następnie maski zostały użyte do wyodrębnienia wokseli w ramach każdego zwrotu z inwestycji w znormalizowane obrazy BPND. Średnie BPND pod względem zwrotu z inwestycji obliczono, a następnie przewidywano za pomocą wyników BAS i BIS, stosując regresję liniową i analizy regresji liniowej stopniowej.

wyniki

Pełna analiza wykazała pozytywny związek między czułością BAS i bpnd karfentanylu w dużym skupisku rozciągającym się w obu półkulach od płata czołowego do bruzdy potylicznej ( ryc. 1 ). Znaczące skojarzenia zaobserwowano również w insula, thalamus, ciało migdałowate, pnia mózgu i kory skroniowej. Dodatkowa analiza wykazała, że podskala Bas Fun Seeking była główną siłą napędową tego efektu, ze statystycznie istotnymi powiązaniami w regionach w dużym stopniu pokrywających się z tymi obserwowanymi w analizie całkowitych wyników BAS. Pozostałe podskale i BIS nie korelowały statystycznie znacząco z dostępnością MOR w analizie pełnej objętości. Wyniki pozostały zasadniczo niezmienione, gdy wiek pacjenta, całkowita objętość wewnątrzczaszkowa (uzyskana na podstawie obrazów T1 z segmentacją DARTELA), wyniki STAI lub BDI zostały włączone jako zmienne uciążliwe.

ponieważ chorobliwa otyłość wiąże się z obniżonym BMI (Karlsson et al. , 2015a, b) zbadaliśmy również, czy BMI przewidywałoby dostępność MOR w obecnej próbie osób nie otyłych (średnie BMI = 22,9). Analiza ta nie wykazała jednak znaczących skupisk. Podobnie, włączenie BMI jako współzmiennej do głównej analizy nie zmieniło wyników.

Tabela 1 pokazuje powiązania poziomu zwrotu z inwestycji między skalami BIS / BAS a dostępnością MOR. carfentanil BPND był znacząco skorelowany z całkowitą skalą BAS w przedniej korze cingulate, ciele migdałowatym, wyściółce i korze okołooczodołowej ( fig.2) oraz z Podskalową zabawą Bas szukającą w ciele migdałowatym (korelacja Pearsona r = 0,29, P = 0,04) i jądrze półleżącym ( R = 0,29, P = 0,04). Nie stwierdzono istotnej ujemnej korelacji pomiędzy wynikami BPND i BIS. Analiza regresji stopniowej wykazała, że BPND w ciele migdałowatym stał się jedynym predyktorem wyników BAS (β = 4,36; R2 = 0,09; p < 0,05).