Un chercheur en cancérologie de renommée mondiale dirige le Centre de cancérologie Sandra et Edward Meyer au Weill Cornell Medicine et au NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.
Là où j’ai grandi en Virginie-Occidentale rurale, presque toutes les familles étaient des agriculteurs de subsistance. Seuls quelques membres de ma famille étaient allés à l’université. Ma mère a obtenu son diplôme universitaire en quatre ans tout en élevant quatre enfants âgés de 12 à 4 ans. Mon père n’est pas allé à l’université mais a lu toute l’encyclopédie pendant que maman était à l’université. Cet accent familial sur l’éducation m’a amené à obtenir un doctorat en chimie, mes frères Larry et Lloyd à devenir médecins et ma sœur Linda à obtenir un diplôme en sociologie.
J’ai su très tôt que je voulais être scientifique. J’ai été grandement influencé par mon père, qui était un homme brillant. Quand je grandissais, je lui demandais : « Pourquoi il pleut? »Il allait entrer dans les détails sur la nucléation de la condensation de l’eau, qui a causé les nuages, et pourquoi ils libéraient de la pluie. Il avait appris tout cela, parce qu’il était dans la Garde côtière pendant la Seconde Guerre mondiale. Il a suivi des cours de prévision météorologique ainsi que de prévision des marées. Il savait pourquoi il y avait deux marées par jour plutôt qu’une et pouvait expliquer tout cela à un enfant de 6 ans. À l’âge de 12 ans, je pouvais démonter et remonter chaque pièce d’un tracteur ou d’une automobile et restaurer sa fonction. Mes cadeaux de Noël étaient des choses comme des microscopes ou des kits de chimie ou des véhicules cassés qui devaient être réparés.
J’ai étudié la chimie et les mathématiques au West Virginia Wesleyan College, et mon doctorat de l’Université Cornell est en chimie biophysique. Après avoir fait des recherches postdoctorales à Harvard, on m’a proposé un poste de professeur adjoint à Harvard, où j’ai enseigné la biochimie et la chimie biophysique. Plus tard, je suis devenu professeur à l’Université Tufts, puis j’ai déménagé à la Harvard Medical School, où j’étais membre du département de biologie cellulaire et également chef de division au centre médical Beth Israel Deaconess.
Lorsque j’ai créé mon propre laboratoire au milieu des années 1970, je travaillais sur les mécanismes de base par lesquels les molécules entrent et sortent des cellules : Comment cela fonctionne-t-il ? Comment extraire les ions sodium ou potassium de la cellule? Comment l’insuline fait-elle pénétrer le glucose dans les cellules musculaires et adipeuses? On n’en avait aucune idée. Les travaux conduiront finalement à une découverte importante.
Il m’était apparu que, puisque les membranes cellulaires sont constituées de lipides, la modification chimique d’un lipide pouvait jouer un rôle dans la régulation du transport du glucose ou d’autres nutriments ou sels à travers la membrane cellulaire. J’ai commencé à chercher les enzymes qui mettent des groupes phosphates sur les lipides (lipides kinases), et mon laboratoire en a finalement découvert un qui était régulé par l’insuline et d’autres facteurs de croissance.
J’étais au laboratoire au printemps 1987 avec mon étudiant diplômé Malcolm Whitman quand il m’a montré un résultat choquant. Le lipide produit par la lipide kinase activée par l’insuline que nous purifions n’était pas ce que nous pensions être. Nous pensions qu’il produisait du phosphatidylinositol-4-phosphate (PI4P), un lipide bien connu découvert près de 40 ans plus tôt et connu pour jouer un rôle dans la régulation cellulaire. Mais le lipide produit par la lipide kinase activée par l’insuline a pu être séparé du PI4P par chromatographie. Nous avions découvert une toute nouvelle voie de régulation cellulaire que tout le monde avait manquée. Pour les physiciens, ce serait comme trouver un quark que personne n’avait jamais vu auparavant. Nous avons grillé avec du Champagne ce soir-là.
Au cours des mois suivants, nous avons montré que cette enzyme produisait du phosphatidylinositol-3-phosphate (PI3P), une molécule similaire à PI4P mais jamais vue auparavant. Au cours des années suivantes, nous avons montré que cette enzyme, que nous avons appelée phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), pouvait générer une famille de lipides (PI3P; PI3,4P2; PI3,5P2; et PI3, 4, 5P3) en réponse à la stimulation des cellules avec de l’insuline et d’autres facteurs de croissance et que ces lipides contrôlaient la capacité des cellules à absorber le glucose et d’autres nutriments et à les utiliser pour se développer.
Alors que mon laboratoire découvrait le mécanisme par lequel PI3K médie les réponses à l’insuline, nous collaborions également avec le laboratoire de Tom Roberts à Dana-Farber, le laboratoire de Brian Schaffhausen à Tufts et le laboratoire de Peter Vogt à Scripps pour caractériser le rôle que joue PI3K dans la médiation de la croissance du cancer par les virus cancérigènes. Il était devenu clair que les virus cancérigènes utilisaient le même mécanisme pour stimuler la croissance cellulaire que l’insuline: Les deux convergeaient vers l’activation de PI3K. J’ai donc commencé à soupçonner, même dans les années 1990, que des niveaux élevés d’insuline pouvaient améliorer la croissance des cancers. Personne ne pensait ça. Pour les endocrinologues, l’insuline est un médicament miracle qui sauve les patients du diabète de type 1 et de type 2. Ils ne se soucient pas de l’utilisation de ce médicament, même à des doses super physiologiques pour les patients atteints de diabète de type 2.
Pourtant, des études épidémiologiques ont révélé une corrélation entre l’obésité, la résistance à l’insuline, le diabète et un risque accru de certains cancers. J’ai commencé à soupçonner que les taux élevés d’insuline dans le sang des patients présentant une résistance à l’insuline pouvaient expliquer cette corrélation. Nous savons maintenant que les mutations activatrices du gène codant pour PI3K (PIK3CA) et les mutations de perte de fonction dans un gène qui dégrade les produits lipidiques de PI3K (PTEN) sont les événements les plus fréquents dans les cancers humains. Fait important, nous savions que ces mutations permettaient à l’insuline d’activer le PI3K plus facilement. Ainsi, alors que le foie et les muscles d’un patient présentant une résistance à l’insuline ne répondent pas à l’insuline, les cellules cancéreuses sont hyper sensibles à l’insuline.
Bien que nous ayons beaucoup progressé dans la compréhension du rôle du PI3K dans la signalisation de l’insuline et les cancers au cours des 30 dernières années, cela n’a pas toujours été facile. Il y avait un scepticisme considérable à l’égard de notre affirmation dans les années 1980 selon laquelle une kinase lipidique était activée par des gènes cancérigènes. La plupart des chercheurs dans ce domaine étaient des virologues ou des biologistes moléculaires et avaient peu ou pas d’expérience de travail avec les lipides membranaires. Les principaux laboratoires du domaine ont publié des articles affirmant que nos résultats n’étaient pas corrects, ce qui rendait difficile la publication de nos travaux ou l’obtention de subventions pour les soutenir. Les étudiants diplômés de mon laboratoire et du laboratoire de Tom Roberts, Malcolm Whitman et David Kaplan, ont rendu visite à quelques scientifiques sceptiques et leur ont montré comment effectuer le test de la kinase lipidique. Après cela, ils ont pu reproduire nos résultats et sont devenus des partisans de la découverte. Les chimistes des lipides étaient également sceptiques sur le fait qu’ils auraient pu manquer cette famille de lipides au cours de plus de 30 ans de recherche, mais ils ont finalement pu reproduire nos résultats. Pourtant, il y a eu trois à quatre ans où le financement et la publication de ce travail ont été difficiles.
La détermination de tous les événements cellulaires contrôlés par les lipides générés par PI3K est en cours. Trente ans plus tard, il y a beaucoup plus à découvrir. Nous en savons beaucoup — les grands traits, les principaux acteurs — mais il y a encore beaucoup de subtilités dans la façon dont ce réseau de signalisation est réglementé et ce qui ne va pas dans des maladies telles que le diabète et les cancers.
Le cancer nous en dit long sur son fonctionnement, car les mutations qui surviennent affectent presque invariablement une étape de la régulation de la croissance. En regardant simplement toutes les mutations dans les cancers, nous pouvons commencer à en comprendre le sens.
Comme je l’ai noté, le gène codant pour PI3K, PIK3CA, est l’oncogène le plus fréquemment muté dans tous les types de cancers et en particulier dans les cancers féminins. Environ 30% des cancers du sein et 50% des cancers de l’endomètre présentent des mutations PIK3CA.
En 2009, une organisation appelée Stand Up To Cancer, en affiliation avec son partenaire scientifique, l’American Association of Cancer Research, a émis une proposition pour financer ce qu’ils appellent des « équipes de rêve. »À ce moment-là, j’étais au Centre médical Beth Israel Deaconess, associé à l’Institut du cancer Dana-Farber, et j’ai mis sur pied une équipe de rêve de chercheurs sur le cancer de renommée mondiale provenant de grandes institutions du pays, dont le Dr. Ramon Parsons, puis au Herbert Irving Comprehensive Cancer Center à Columbia et NewYork-Presbyterian. Nous avons reçu plus de 12 millions de dollars pour évaluer l’utilisation des inhibiteurs de la PI3K dans le traitement des cancers féminins. Nous sommes allés voir des sociétés pharmaceutiques qui développaient ces médicaments et nous avons dit: « Nous pouvons vous aider à concevoir les essais les plus susceptibles de faire approuver votre médicament. »
Nous avons joué un rôle dans la conception de l’essai de phase Ib pour un médicament de Novartis appelé alpelisib pour le cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs. Quarante pour cent des patients atteints de ces cancers présentent des mutations de PIK3CA.
En cours de route, nous avons dû résoudre les problèmes liés au double rôle de l’enzyme dans la signalisation de l’insuline et le cancer. Si vous donnez un inhibiteur de PI3K, il frappe l’enzyme non seulement dans la tumeur, mais aussi dans le foie, les muscles et les cellules adipeuses, favorisant la résistance à l’insuline et le diabète. Conscients que des niveaux élevés d’insuline pourraient activer davantage le PI3K dans la tumeur et stimuler la croissance tumorale, nous avons insisté pour que les patients sous inhibiteurs du PI3K ne reçoivent pas d’insuline ou d’autres médicaments qui augmentent la production d’insuline dans le pancréas.
Un régime très pauvre en glucides — limitant à la fois le sucre et l’amidon — pourrait être un moyen d’améliorer les réponses à ces médicaments. Dans des études où nous avons administré un inhibiteur de PI3K à des souris conçues pour développer des cancers du pancréas, de la vessie, de l’endomètre et du sein, nous les avons mises sous régime cétogène et leurs tumeurs ont fondu.
Nos études récentes ont révélé qu’un régime cétogène, qui maintient de faibles niveaux de glucose et d’insuline dans le sang en raison d’une consommation limitée de glucides, peut améliorer la capacité des inhibiteurs de PI3K à tuer les cellules tumorales dans des modèles murins de cancers humains. L’inhibiteur de PI3K alpelisib (nom de marque Piqray) que notre équipe de rêve a évalué dans des études de phase I a récemment été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour les cancers du sein mutants PIK3CA, et nous collaborons avec Novartis pour évaluer la capacité d’un régime cétogène à améliorer les réponses à ce médicament.
Nous travaillons également au développement d’un vaccin contre les cancers du sein causés par des mutations dans les gènes BRCA, qui confèrent un risque significativement plus élevé de cancers du sein et de l’ovaire. Nous espérons identifier de nouvelles protéines dans les tumeurs — des protéines qui ne se trouvent pas dans les cellules normales — afin de créer des vaccins préventifs ou thérapeutiques, détruisant en effet un cancer tôt, avant même qu’il ne soit reconnu comme un cancer.
Lorsque je suis revenu à Weill Cornell Medicine en 2012 pour diriger le Centre de cancérologie Sandra et Edward Meyer, j’ai été motivé par l’opportunité de construire un centre de cancérologie dans un environnement de l’une des meilleures écoles de médecine du pays (Weill Cornell Medicine) et du meilleur hôpital de New York (NewYork-Presbyterian) où les scientifiques de base et les cliniciens étaient vraiment intéressés à collaborer. L’un des plus grands défis de la plupart des établissements est que les gens ne communiquent pas avec des spécialistes en dehors de leurs domaines. Nous réunissons des chercheurs dans divers domaines — scientifiques de base, pathologistes, chirurgiens, radiologues, oncologues, endocrinologues, épidémiologistes et autres.
Par le biais du Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, un effort conjoint entre Weill Cornell Medicine, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center et l’Université Rockefeller, avec Takeda Pharmaceutical Co., nous traduisons les découvertes de la recherche à un stade précoce en traitements. Nous pouvons aller voir leur équipe et dire: « Nous avons une cible validée; cela peut-il être transformé en quelque chose qui peut être utilisé dans la clinique? »Cette étape est rarement franchie dans le milieu universitaire, mais ici, nous serons mis en place pour permettre que cela se produise.
Mon objectif est de créer une équipe de personnes travaillant de banc en chevet et de chevet en banc qui interagissent et disposent des ressources nécessaires pour faire bouger les choses. En travaillant plus étroitement avec nos homologues de Columbia, qui est également affiliée à NewYork-Presbyterian, nous pouvons développer plus rapidement des essais cliniques qui peuvent convertir ces nouvelles découvertes en nouveaux traitements contre le cancer. À ce stade de ma carrière, je veux pouvoir voir des choses qui ont été découvertes dans mon laboratoire ou dans d’autres laboratoires de Weill Cornell Medicine et de Columbia se convertir en de nouvelles thérapies au profit des patients.
Lewis Cantley, Ph.D., est le directeur du Centre de cancérologie Sandra et Edward Meyer au Weill Cornell Medicine et au NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center. Il a obtenu un doctorat en chimie biophysique de l’Université Cornell à Ithaca en 1975 et a été professeur à l’Université Tufts et à l’Université Harvard à Boston avant de déménager à New York. Il est membre de l’Académie Nationale des Sciences et de l’Académie Nationale de Médecine. Il a reçu un certain nombre de prix pour sa découverte du PI3K et son rôle dans la fonction de l’insuline et dans le cancer, notamment le Prix Heinrich Wieland Preis pour la recherche sur les lipides en 2000, Munich; Prix international de la Recherche sur le cancer de la Fondation Pezcoller – AACR en 2005; Prix Rolf Luft pour le diabète en 2009&Recherche en endocrinologie, Karolinska Institutet, Stockholm; Prix Breakthrough in Life Sciences en 2013; Prix Canada 2015 Prix international Gairdner, Toronto; Prix Ross 2015 en médecine moléculaire; Prix Wolf 2016 en médecine, Tel Aviv; et plus récemment le Prix Louisa Gross Horwitz 2018 de l’Université Columbia.
Le Dr Cantley a été consultant rémunéré pour Novartis et a reçu un soutien à la recherche de Stand Up To Cancer.