Échafaudages biorésorbables

Article, voir p 1895 et p 1904

Les échafaudages biorésorbables (BRSS) ont été conçus pour réduire les événements indésirables liés aux endoprothèses métalliques permanentes en fournissant un support mécanique temporel et une résorption complète ultérieure. L’hypothèse BRS a été construite sur l’hypothèse que l’absence de cage métallique faciliterait la restauration complète de la vasomotion, induirait une hypertrophie luminale et une réduction du fardeau de la plaque et, plus important encore, atténuerait les événements liés aux lésions par rapport aux stents à élution de médicaments métalliques permanents (DESs). Bien qu’un total de 8 BRS aient fait l’objet d’une évaluation clinique, le BVS Absorbent est le seul à avoir fait l’objet de tests approfondis. Il y a une dizaine d’années, Ormiston et al1 ont rapporté les résultats de la première étude de cohorte A d’ABSORPTION humaine utilisant le BRSs polymère BVS 1.0 d’absorption. Le renforcement des performances mécaniques et la prolongation de son intégrité mécanique sur une plus longue période ont conduit à la deuxième génération d’Absorbent BVS 1.1, qui a été approuvée en Europe en 2011 puis aux États-Unis en 2016. À ce jour, le BVS d’Absorption a été comparé à des endoprothèses à élution de l’évérolimus métallique de nouvelle génération chez ≈10 000 patients issus de 9 essais contrôlés randomisés couvrant un large éventail de sous-ensembles de patients (c.-à-d. population tout–venant, infarctus du myocarde à élévation de 2 segments ST, 3 lésions complexes4). L’attente initiale d’être à égalité avec les DES métalliques avant dégradation complète n’a pas été remplie. Une synthèse détaillée au niveau du patient comprenant 3389 participants à l’étude avec un suivi de 3 ans (c’est-à-dire avant dégradation complète) a signalé un risque accru d’infarctus du myocarde vasculaire cible et de revascularisation de la lésion cible (TLR) et concernant les risques de thrombose du dispositif survenant tôt et tard après l’implantation du dispositif.5 Ces résultats ont été confirmés par un vaste essai tout-venant à un suivi de 3 ans.2 Bien que le risque de TLR ait été considérablement amélioré par la suite par une mise en œuvre rigoureuse de toutes les leçons apprises (par exemple, éviter les petits vaisseaux et appliquer des protocoles d’implantation spécifiques au BVS avec une prédilection de routine et une postdilatation) dans l’essai ABSORB IV6 et l’essai COMPARATIF-ABSORB4 (Stent métallique ABSORBABLE vs Stent métallique Xience pour la prévention de la resténose chez les patients à haut risque de Resténose), les préoccupations concernant la thrombose du dispositif se sont poursuivies. Il est décevant que d’autres prophéties au-delà de l’atténuation ratée des événements liés à l’appareil n’aient pas pu être confirmées. La vasoréactivité n’était pas différente entre le BVS absorbé et la contrepartie métallique à 3 ans,7 et dans la même étude, l’élargissement tardif de la lumière était limité à 25% des lésions8 et à 6,4% dans l’essai ABSORB Japan.9

Les risques accrus de thrombose du dispositif sont attribuables à diverses propriétés spécifiques du BVS, notamment une force radiale moindre, des limites de dilatation, des entretoises plus épaisses, une biocompatibilité limitée de l’acide poly-l-lactique et le temps long jusqu’à la dégradation, conduisant à de nouveaux mécanismes de défaillance liés à la résorption tels que le démontage de l’échafaudage (Figure).10,11

Les BRS métalliques diffèrent des échafaudages polymères par leurs caractéristiques mécaniques avec l’avantage potentiel d’une force radiale améliorée, d’une meilleure biocompatibilité et d’une biorésorption plus rapide. En 2007, le premier BRS à base de magnésium (AMS, Biotronik, Bülach, Suisse) a été testé dans le cadre de l’essai PROGRESS AMS (Performances cliniques et Résultats Angiographiques d’un Stenting Coronaire Avec des Stents Métalliques Résorbables).12 Plusieurs itérations de dispositifs portant sur la conception de l’épine dorsale, la force radiale et le revêtement médicament-polymère ont mené au développement de l’échafaudage de magnésium biorésorbable à élution médicamenteuse de deuxième génération (Magmaris, Biotronik). Magmaris a été approuvé en Europe (2016) sur la base des résultats de l’essai BIOSOLVE II (BIOTRONIKS – Sécurité et Performance clinique du Premier Stent Métallique Résorbable de Génération à Élution Médicamenteuse chez des Patients Présentant des Lésions De Novo dans les Artères Coronaires Natives – II).13 Contrairement au BVS d’Absorb, Magmaris n’avait pas été étudié dans un seul essai contrôlé randomisé jusqu’à aujourd’hui, ce qui limitait les connaissances sur ses performances cliniques.

Deux articles de ce numéro de Circulation étaient très attendus car ils posaient les jalons de l’avenir de la technologie BRS. Tout d’abord, Kereiakes et al10 rapportent les résultats de suivi clinique sur 5 ans de l’essai bien mené d’ABSORB III, qui a assigné au hasard 2008 patients subissant une intervention coronarienne percutanée au BVS d’Absorb ou au stent à élution de l’évérolimus. La question clé était de savoir si Absorb BVS était capable de réduire les événements cardiovasculaires au-delà de la dégradation complète du dispositif. À 5 ans, les VB Absorbants ont montré des performances égales en termes de point final principal de l’échec de la lésion cible (17,5% contre 15,2%; P = 0,15), et il n’y avait aucune différence dans le TLR lié à l’ischémie (9,5% contre 8,0%; P = 0,27). Cependant, les patients traités par Absorb BVS ont continué de présenter un infarctus du myocarde vasculaire cible inférieur (10,4% versus 7,5%; P = 0,04) et des taux de thrombose du dispositif (2,5% versus 1,1%; P = 0,03). Fait important, il y avait des effets dépendants du temps dans les événements liés à l’appareil. Les risques relatifs d’échec de la lésion cible et de thrombose de l’endoprothèse ont changé de manière directionnelle, conformément aux valeurs  » limites » de P pour l’interaction (échec de la lésion cible, P = 0,052; thrombose de l’endoprothèse, P = 0,056). En d’autres termes, Absorber les dommages induits par le BVS au cours de la première période (0 à 3 ans) et a montré des résultats similaires au cours des 2 années suivantes. Il est rassurant pour tous les patients traités par Absorb BVS que les risques accrus de complications ischémiques semblent cesser au-delà de 3 ans avec la mise en garde que 42,8% ont continué le traitement antiplaquettaire double jusqu’à 5 ans. Malgré les résultats encourageants, l’infarctus du myocarde vasculaire cible (taux annuel, ≈0,9%) et le TLR (taux annuel, ≈1,35%) ont continué de se produire et étaient très comparables à ceux des stents à élution de l’évérolimus métallique. Cela remet sans aucun doute en question la prophétie fondamentale de la technologie BRS, et diverses explications peuvent s’appliquer. Premièrement, une cinétique de résorption hétérogène peut être présente in vivo, ce qui entraîne la persistance du matériau d’échafaudage au-delà du point temporel de 3 ans, comme indiqué précédemment.14 La couche néointimale qui sépare le flux sanguin de l’ancienne plaque sous-jacente ne se transforme pas nécessairement en un « tube doré », mais constitue peut-être le réservoir de la formation de néoathérosclérose,15 hypothétiquement accélérée par un dysfonctionnement endothélial induit par le poly–l-lactide. À certaines occasions, la couche néointimale peut être trop mince pour protéger contre la progression de la plaque sous-jacente qui, selon les données échographiques intravasculaires en série précédentes, se rétrécit dans seulement 8% des lésions.8 Enfin, les DES métalliques ne sont pas associés à des risques de complications continus; au contraire, les dangers s’atténuent avec le temps, comme l’a montré précédemment une étude de suivi de 10 ans.16 Il est vrai que certaines complications à long terme sont uniquement liées à un métal ou un polymère persistant (par exemple, une inflammation chronique induisant une malapposition acquise tardive, c’est-à-dire un nidus pour la thrombose du stent), mais cela est de plus en plus rare avec le DESs de dernière génération.

Les données actuelles de l’ABSORBENT III sont limitées à 1322 lésions traitées par le SRB, et il reste à démontrer si une synthèse d’essais à plus long terme et éventuellement de suivis plus prolongés démontrera des preuves de bénéfice au-delà de 3 ans, ce qui ne peut être exclu sur la base du changement de direction prometteur des risques relatifs et de l’évolution encourageante des courbes de délai dans l’ABSORBENT III, y compris la mort cardiaque. Cependant, indépendamment de ces résultats, des améliorations importantes de l’échafaudage sont d’abord nécessaires pour atteindre des profils de sécurité et d’efficacité égaux dans la période de résorption du dispositif.

Sabate et al11 rapportent le tout premier essai multicentrique espagnol randomisé comparant Magmaris à un stent à élution du sirolimus de nouvelle génération parmi 150 patients atteints de STEMI. La vasomotion dans l’appareil (point final principal), la perte tardive de lumière (LLL) et les résultats cliniques à 12 mois ont été évalués, et les auteurs doivent être félicités d’avoir comblé une lacune importante dans les connaissances. Les lésions traitées par Magmaris ont plus fréquemment dépassé une augmentation moyenne de la lumière coronaire de ≥3% après administration de nitroglycérine à 12 mois par rapport au groupe stent à élution du sirolimus (56,5% versus 33,8%; P = 0,010). Dans l’essai ABSORB II, aucune différence n’a été observée dans la réactivité vasomotrice 3 ans après l’implantation du BVS.7 La variation du diamètre moyen de la lumière était numériquement plus importante avec le Magmaris (0,13 mm) par rapport au BVS d’absorption (0,047 mm).7 Magmaris peut donc être considéré comme le premier FRÈRE accomplissant l’une des prophéties. Cependant, il est cliniquement discutable que les patients atteints de STEMI avec une viabilité souvent limitée dans le myocarde fourni puissent bénéficier de cette amélioration limitée. La confirmation chez les patients présentant une maladie coronarienne stable est justifiée.

Les résultats positifs sur la vasoréactivité sont éclipsés par l’efficacité angiographique décevante de Magmaris qui dépasse de loin le gain de lumière par vasodilatation. La LLL s’élevait à 0,61 ± 0,55 mm dans les lésions traitées par Magmaris, ce qui était 10 fois plus élevé par rapport à la contrepartie métallique (0,06 ±0,21 mm; P = 0,001). Une LLL de 0.61 mm n’est cliniquement pas acceptable dans la pratique actuelle car il se traduit finalement par une incidence plus élevée de TLR futur, comme le montre cette étude (16,2% contre 5,3%; P = 0,030) et dans une grande méta-analyse comprenant DESs.17 LLL dans la présente étude était supérieure à celle rapportée dans l’essai BIOSOLVE II (LLL, 0,39 ± 0,27 mm à 1 an), une étude qui incluait des patients à faible risque présentant un angor stable ou instable.13 Dans un essai STEMI comparable, le BVS d’absorption a été comparé aux stents à élution de l’évérolimus et a abouti à une LLL 4 fois plus faible par rapport au Magmaris (0,17 ± 0,24 mm).3 Les lésions STEMI sont composées principalement de plaques molles riches en lipides avec peu de calcium, donc l’expansion d’un SRB ne devrait pas être un problème. En conséquence, le diamètre minimal de la lumière postprocédurale n’était que très peu différent entre les groupes (2,55 ± 0,33 mm contre 2,69 ± 0,39 mm; P = 0,024), ce qui s’explique en partie par les entretoises plus épaisses des Magmaris. Les mécanismes plausibles expliquant la LLL élevée restent spéculatifs en l’absence d’imagerie intracoronaire systématique dans les cas d’échec, ce qui devrait devenir obligatoire dans les essais de dispositifs pivots. Dans une analyse récente de tomographie par cohérence optique utilisant les données de BIOSOLVE II, le recul tardif de l’échafaudage est apparu comme le principal moteur de la resténose de Magmaris plutôt que de l’hyperplasie néointimale (c’est-à-dire la cause typique de la resténose des endoprothèses absorbantes et des stents métalliques).18 Un recul tardif peut être la conséquence directe d’une perte prématurée de résistance radiale et semble adressable par une modification du dispositif.

Collectivement, trop de prophéties sur la technologie BRS, y compris la réduction des événements tardifs, restent inachevées à ce jour. La recommandation de classe IIIC dans les dernières directives de la Société européenne de cardiologie semble raisonnable car les BRS de la génération actuelle ne sont pas prêts à être utilisés en clinique en dehors d’études bien conçues.19 Grâce au programme ABSORB, à l’essai MAGSTEMI (Échafaudage Biorésorbable à base de magnésium dans l’infarctus du Myocarde en élévation du segment ST) et à diverses enquêtes d’imagerie intracoronaire, les principales limitations sont bien caractérisées et nécessitent une attention particulière pour les futures itérations de l’appareil. Les nouveaux BRSS doivent envisager un profil de dégradation plus optimisé avec le point d’équilibre entre les BV Absorbants (trop étendus) et les Magmaris (trop courts). Les entretoises doivent devenir beaucoup plus fines et potentiellement plus biocompatibles pour permettre une encapsulation néointimale rapide et complète avant biodégradation sans vascularite, et tout cela en maintenant voire en améliorant la force radiale et en suivant rigoureusement des stratégies d’implantation dédiées accompagnées d’imagerie — une tâche herculéenne, mais pas impossible, pour un avenir avec BRS.

Notes de bas de page