LETTRE À L’ÉDITEUR
Érythème migrateur nécrolytique associé à glucagonoma: un rapport de 2 cas
Renata Câmara Teixeira; Marcello Menta Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Département de dermatologie, Faculté de médecine de l’Université de São Paulo – São Paulo /SP , Brésil. [email protected]
INTRODUCTION
Le syndrome de Glucagonoma est une maladie rare généralement associée à une tumeur neuroendocrine sous-jacente. L’érythème migrateur nécrolytique (EMN) a été associé à des troubles de malabsorption intestinale, à une cirrhose hépatique, à une pancréatite chronique, à une maladie inflammatoire de l’intestin et à des tumeurs malignes non pancréatiques, mais peut ne pas toujours être associé à glucagonoma. En 1979, Mallinson et ses collègues ont inventé le terme syndrome de glucagonoma pour décrire les tumeurs pancréatiques à cellules alpha associées à une éruption cutanée érosive caractéristique, appelée Érythème migrateur nécrolytique par Wilkinson. Le NME se caractérise par une éruption annulaire irrégulière avec des bordures d’avancement serpigineuses, une érosion et une croûte, ce qui donne un aspect échaudé. L’éruption a un caractère cyclique avec des lésions simultanées à différents niveaux de guérison.
Ici, nous rapportons deux patients atteints d’EMN associés à une hyperglucagonémie et à une tumeur neuroendocrine.
CAS 1
Ce cas impliquait un homme brésilien de 66 ans avec huit ans d’antécédents de lésions cutanées récurrentes.
Une chirurgie abdominale a été réalisée en raison d’un cancer du côlon huit ans avant la plainte dermatologique. Il a également mentionné des antécédents d’alcool importants. L’examen physique a révélé une desquamation érythémateuse et érosive et des plaques en croûte sur la région génitale et l’aine (figure 1). Il présentait également des lésions similaires dans les zones périorale et périoculaire associées à une chéilite angulaire et à une langue rouge vif dépapilée (figure 2). Le patient a nié les symptômes intestinaux et la perte de poids.
Les tests de laboratoire ont montré une anémie normochromique normocytaire et des taux légèrement élevés d’amylase et de lipase. Le patient présentait des taux normaux de zinc sérique, d’acide folique, de vitamine B12, d’albumine, de globulines, d’alanine et d’aspartate transférase. Les sérologies de l’hépatite B et C et du VIH étaient négatives. Une glycémie élevée (125 mg/ml) a été observée. Le taux plasmatique de glucagon du patient était supérieur à 1 280 pg/ml (plage normale: < 60 pg/ml).
Une tomodensitométrie abdominale (TDM) a révélé une tumeur hypervascularisée mesurant 6,1 x 3,8 cm dans le corps et la partie caudale du pancréas, et une absence de métastase hépatique. Le patient a ensuite été soumis à une pancréatectomie et les lésions cutanées ont disparu une semaine après la chirurgie.
CAS 2
Un Brésilien de 62 ans a été référé à notre service de dermatologie pour se plaindre de deux ans de peau érodée. L’éruption avait un schéma cyclique, avec des périodes de résolution.
Au cours d’une enquête de perte de poids six mois auparavant, un scanner a été effectué et une tumeur pancréatique avec métastase hépatique a été confirmée. L’ablation chirurgicale de la tumeur n’était pas possible. Le patient avait un épisode de thrombose veineuse profonde associé à une embolie pulmonaire deux mois avant d’être référé à notre service plus tôt, et prenait marevan.
L’examen physique a révélé une desquamation érythémateuse et des plaques en croûte, avec exulcération sur les bords des lésions, impliquant l’aine et les parties génitales (Figure 3) et la région périorbitaire (Figure 4). Il présentait également des lésions bulleuses tendues à contenu purulent et des plaques eczémateuses pellagroïdes sur la face antérieure des jambes et des pieds, associées à un purpura et à un œdème (figure 5). Une chéilite angulaire et une langue rouge dépapilée étaient également présentes. En plus des changements cutanés, le patient s’est plaint d’une perte de poids et d’une diarrhée aqueuse.
Les tests de laboratoire ont révélé une anémie normochromique normocytaire, une hypoalbuminémie et des niveaux élevés d’amylase, de lipase, d’alcaline phosphatase, gamma glutamyl transférase, alanine et aspartate transférase. Les taux plasmatiques de glucose et de zinc étaient normaux. Le taux de glucagon plasmatique à jeun du patient était de 1 280 pg/ml (plage normale: < 60 pg/ml), et les niveaux d’acides aminés ont diminué.
Une biopsie à l’aiguille guidée par échographie d’une lésion hépatique a été réalisée et un examen histopathologique et une immunohistochimie ont révélé une tumeur neuroendocrine.
L’examen histopathologique d’une lésion cutanée purpurique a montré des érythrocytes extravasés sur le derme superficiel et un thrombus hyalin sur la lumière vasculaire de sur le derme profond. Ces résultats ont été attribués au médicament pris par le patient.
Un traitement palliatif par interféron alpha et octréotide LAR a été proposé, mais le patient a présenté une éruption érythémateuse attribuée à l’interféron alpha. Par conséquent, le médicament incriminé a été suspendu. L’octréotide LAR, 20 mg / mois, a été poursuivi avec une résolution complète des lésions cutanées. Le patient a reçu son congé et une chimiothérapie ambulatoire lui a été prescrite.
DISCUSSION
Le Glucagonoma provient des cellules alpha des îlots pancréatiques de Langerhans et peut apparaître soit comme un adénome à cellules alpha localisé et bénin, soit comme une tumeur maligne métastasante à croissance lente. Le Glucagonoma est associé à des manifestations cliniques systémiques frappantes, appelées « Syndrome du glucagonoma ». »Les manifestations systémiques du syndrome sont nombreuses et comprennent le diabète sucré, l’anémie, la thrombose veineuse, les éruptions cutanées (EMN), la perte de poids, la glossite, la chéilite, la diarrhée, la stéatorrhée et les troubles psychiatriques.
La cause des changements cutanés dans le NME n’est pas claire. Le glucagon en soi ne s’est pas avéré être la cause directe car il existe des patients présentant une NME sans tumeurs neuroendocrines ni hyperglucagonémie. Cependant, la normalisation de la concentration de glucagon par chirurgie ou par des analogues de la somatostatine entraîne presque invariablement une résolution rapide des lésions cutanées. En outre, il existe un rapport récent d’un cas d’EMN iatrogène après administration intraveineuse de glucagon pour le traitement de l’hypoglycémie persistante13 due à un insulinome. Ce cas soutient l’hypothèse du glucagon conduisant aux lésions cutanées. Les carences en zinc, en acides gras essentiels et en acides aminés sont toutes considérées comme des causes possibles de NME. Cependant, tous les patients présentant des lésions cutanées ne présentent pas ces modifications métaboliques, et tous les patients présentant ces modifications métaboliques ne présentent pas une résolution des lésions cutanées après une supplémentation en zinc, en acides gras essentiels ou en acides aminés.14
Le NME est une dermatose rare généralement associée à une tumeur sous-jacente des îlots pancréatiques. L’éruption cutanée peut être la première manifestation de la maladie et sa reconnaissance peut conduire à un diagnostic, comme dans le cas 1. L’éruption a un caractère cyclique, avec des périodes de résolution des lésions cutanées, comme observé dans nos deux cas. Les lésions sont constituées de plaques d’écaillage érythémateux et de croûtes les plus fréquemment observées dans les zones traumatisées, telles que l’aine, les zones interglutéales et génitales. Des lésions bulleuses peuvent survenir. La chéilite et la glossite sont des manifestations muqueuses très courantes. Il est communément observé que ces patients présentent des antécédents de traitements antibiotiques ou antifongiques sans amélioration de leurs affections cutanées avant que le diagnostic correct ne soit posé.
Les caractéristiques histopathologiques du NME ne sont pas spécifiques et peuvent être observées dans la pellagre, l’érythème acral nécrolytique ou la carence en zinc. Les cellules épidermiques vacuolées, pâles et enflées et la nécrose de l’épiderme superficiel sont caractéristiques (figure 6). Les échantillons de biopsie des bords des lésions actives sont les plus susceptibles de présenter la nécrose épidermique supérieure caractéristique; cependant, de nombreux échantillons de biopsie ne présentent pas de caractéristiques typiques, voire suggestives, de l’EMN. Par conséquent, des biopsies multiples sont recommandées lorsque ce diagnostic est suspecté.
Des critères diagnostiques du syndrome de glucagonoma ont été proposés par Stacpole et comprennent la démonstration d’une tumeur produisant des niveaux accrus de glucagon, comme le révèlent des taches spéciales et une augmentation des niveaux circulatoires de glucagon. De plus, le patient doit répondre à au moins l’un des critères suivants: (1) éruption cutanée, (2) diabète sucré et (3) hypoaminoacidémie.
Les glucagonomes présentent des preuves significatives d’hypervascularité, de sorte que les artériographies cœliaques sélectives et mésentériques supérieures sont les moyens les plus fiables de détecter le néoplasme primaire si la tomodensitométrie abdominale ne révèle pas la tumeur. La confirmation histopatologique du glucagonome se fait par immunohistochimie, analyse au microscope électronique et hybridation in situ de l’ARN messager du glucagon. L’absence d’immunoréactivité pour les transcrits d’ARN messager du glucagon ou du glucagon dans un foyer métastatique peut être due à une hétérogénéité tumorale car le glucagon peut ne pas être exprimé dans tous les foyers métastatiques. Ceci pourrait expliquer l’immunohistochimie négative pour le glucagon dans le cas 2. Habituellement, les antigènes utilisés pour évaluer la différenciation neuroendocrine des tumeurs sont la synaptophysine et la cromogranine. Des hormones telles que l’insuline, le glucagon, le polypeptide vasointestinal, la somatostatine et le polypeptide pancréatique sont utilisées pour déterminer l’hormone prédominante produite par les tumeurs. Dans certains cas, les tumeurs produisent plus d’une hormone.
Le pronostic de la maladie varie considérablement selon le stade dans lequel la tumeur est diagnostiquée. Au moment du diagnostic, 50 à 100% des patients présentent déjà une maladie métastatique et une guérison est souvent impossible, comme dans le cas 2. La tumeur résiste à la chimiothérapie et la maladie métastatique ne se prête souvent pas à une résection chirurgicale9. Cependant, comme cette tumeur à cellules d’îlots est à croissance lente, une survie prolongée (plus de 20 ans) est possible et, dans les maladies métastatiques, la plupart des causes de décès semblent sans rapport avec la tumeur.17
Un traitement palliatif réussi est possible avec des analogues de la somatostatine à action prolongée, 22, 26 et/ ou de l’interféron alpha. Une supplémentation en zinc, en acides aminés et en acides gras essentiels semble être bénéfique dans certains cas.12,14
Le patient dans le cas 1 était un défi diagnostique. Seules des lésions cutanées et des modifications des muqueuses étaient présentes au moment du diagnostic. Dans ce cas, le dermatologue était responsable du diagnostic de la tumeur pancréatique au stade curable de la maladie.
Dans le cas 2, il n’était pas possible d’effectuer une résection chirurgicale de la tumeur, seule une amélioration des lésions cutanées était donc envisageable.
Nous décrivons deux cas illustrant de bons résultats de lésions cutanées dans deux situations différentes: le cas 1 était un patient avec un diagnostic précoce et une maladie curable et le cas 2 était un patient avec une tumeur métastatique. Les deux patients ont présenté une résolution des lésions cutanées après le début du traitement.
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