Hépatique:
Une élévation d’un ou plusieurs tests de la fonction hépatique peut survenir pendant le traitement par ZYFLO. Ces anomalies de laboratoire peuvent évoluer, rester inchangées ou se résorber avec la poursuite du traitement. Dans quelques cas, des élévations initiales des transaminases ont d’abord été observées après l’arrêt du traitement, généralement dans les 2 semaines. Le test ALT (SGPT) est considéré comme l’indicateur le plus sensible de lésion hépatique. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la fréquence des élévations des ALAT supérieures ou égales à trois fois la limite supérieure de la normale (3xULN) était de 1,9 % chez les patients traités par ZYFLO, contre 0,2 % chez les patients traités par placebo.
Dans une étude de surveillance de l’innocuité à long terme, 2458 patients ont reçu ZYFLO en plus de leurs soins habituels pour l’asthme et 489 ont reçu leurs soins habituels pour l’asthme. Chez les patients traités jusqu’à 12 mois avec ZYFLO en plus de leurs soins habituels pour l’asthme, 4,6% ont développé une ALAT d’au moins 3xULN, contre 1,1% des patients recevant uniquement leurs soins habituels pour l’asthme. Soixante et un pour cent de ces élévations se sont produites au cours des deux premiers mois de traitement par ZYFLO. Après deux mois de traitement, le taux de nouvelles élévations d’ALAT ≥3xULN s’est stabilisé à une moyenne de 0,30 % par mois pour les patients recevant des soins ZYFLO-plus-usual-asthma, contre 0,11 % par mois pour les patients recevant des soins habituels pour l’asthme seuls. Sur les 61 patients souffrant d’asthme ZYFLO plus habituellement traités avec des ALAT dont l’élévation se situe entre 3 et 5xULN, 32 patients (52 %) ont présenté une diminution des ALAT inférieure à 2xULN tout en continuant le traitement par ZYFLO. Vingt et un des 61 patients (34%) présentaient de nouvelles augmentations des taux d’ALAT à ≥5xULN et ont été retirés de l’étude conformément au protocole de l’étude. Chez les patients ayant arrêté ZYFLO, les taux élevés d’ALAT sont revenus à < 2xULN en moyenne 32 jours (plage de 1 à 111 jours).
Dans les essais cliniques contrôlés et non contrôlés impliquant plus de 5000 patients traités par ZYFLO, le taux global d’élévation de l’ALAT ≥3xULN était de 3,2 %. Dans ces essais, un patient a développé une hépatite symptomatique avec ictère, qui s’est résorbée à l’arrêt du traitement. 3 autres patients présentant une élévation des transaminases ont développé une hyperbilirubinémie légère inférieure à trois fois la limite supérieure de la normale. Il n’y avait aucune preuve d’hypersensibilité ou d’autres étiologies alternatives pour ces résultats. Dans les analyses de sous-ensembles, les femmes de plus de 65 ans semblaient présenter un risque accru d’élévation des ALAT. Les patients présentant une élévation préexistante des transaminases peuvent également présenter un risque accru d’élévation des ALAT (voir CONTRE-INDICATIONS).
Il est recommandé d’évaluer les transaminases hépatiques au début et pendant le traitement par ZYFLO. Les ALAT sériques doivent être surveillés avant le début du traitement, une fois par mois pendant les 3 premiers mois, tous les deux à trois mois pendant le reste de la première année, et périodiquement par la suite pour les patients recevant un traitement de longue durée par ZYFLO. Si des signes cliniques et / ou des symptômes de dysfonctionnement hépatique (par exemple, douleur dans le quadrant supérieur droit, nausées, fatigue, léthargie, prurit, ictère ou symptômes » pseudo-grippaux ») se développent ou si des élévations des transaminases supérieures à 5 fois la LSN surviennent, ZYFLO doit être interrompu et les taux de transaminases doivent être suivis jusqu’à la normale.
Étant donné que le traitement par ZYFLO peut entraîner une augmentation des transaminases hépatiques, ZYFLO doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités importantes d’alcool et/ ou qui ont des antécédents de maladie du foie.
Événements neuropsychiatriques:
Des événements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des patients adultes et adolescents prenant du zileuton, le principe actif de ZYFLO et des comprimés à libération prolongée de zileuton. Les rapports post-commercialisation avec zileuton incluent les troubles du sommeil et les changements de comportement. Les détails cliniques de certains rapports post-commercialisation impliquant ZYFLO semblent compatibles avec un effet induit par le médicament. Les patients et les prescripteurs doivent être attentifs aux événements neuropsychiatriques. Les patients doivent être invités à aviser leur prescripteur si ces changements se produisent. Les prescripteurs doivent évaluer soigneusement les risques et les avantages de la poursuite du traitement par ZYFLO si de tels événements se produisent (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Expérience post-commercialisation).
Information pour les patients :
Les patients doivent être informés que:
- ZYFLO est indiqué pour le traitement chronique de l’asthme et doit être pris régulièrement tel que prescrit, même pendant les périodes sans symptômes.
- ZYFLO n’est pas un bronchodilatateur et ne doit pas être utilisé pour traiter les épisodes aigus d’asthme.
- Lors de la prise de ZYFLO, ils ne doivent pas diminuer la dose ni arrêter de prendre d’autres médicaments antiasthmatiques, sauf indication contraire d’un médecin.
- Lors de l’utilisation de ZYFLO, des soins médicaux doivent être demandés si des bronchodilatateurs à courte durée d’action sont nécessaires plus souvent que d’habitude, ou si le nombre maximal d’inhalations de traitement bronchodilatateur à courte durée d’action prescrit pour une période de 24 heures est nécessaire.
- L’effet secondaire le plus grave de ZYFLO est l’élévation des tests enzymatiques hépatiques et le fait que, tout en prenant ZYFLO, ils doivent revenir pour un contrôle régulier des tests enzymatiques hépatiques.
- S’ils présentent des signes et/ou des symptômes de dysfonctionnement hépatique (p. ex., douleur du quadrant supérieur droit, nausées, fatigue, léthargie, prurit, jaunisse ou symptômes « pseudo-grippaux »), ils doivent contacter immédiatement leur médecin.
- Les patients doivent être invités à informer leur professionnel de la santé si des événements neuropsychiatriques surviennent pendant l’utilisation de ZYFLO.
- ZYFLO peut interagir avec d’autres médicaments et, tout en prenant ZYFLO, ils doivent consulter leur médecin avant de commencer ou d’arrêter tout médicament sur ordonnance ou en vente libre.
Une notice du patient est jointe aux comprimés.
Interactions médicamenteuses:
Dans une étude d’interaction médicamenteuse chez 16 volontaires sains, l’administration concomitante de doses multiples de zileuton (800 mg toutes les 12 heures) et de théophylline (200 mg toutes les 6 heures) pendant 5 jours a entraîné une diminution significative (environ 50%) de la clairance de la théophylline à l’état d’équilibre, un doublement approximatif de l’ASC de la théophylline et une augmentation de la théophylline C max (de 73%). La demi-vie d’élimination de la théophylline a été augmentée de 24%. De plus, lors de la co-administration, des événements indésirables liés à la théophylline ont été observés plus fréquemment qu’après la théophylline seule. Lors de l’initiation de ZYFLO chez les patients recevant de la théophylline, la posologie de la théophylline doit être réduite d’environ la moitié et les concentrations plasmatiques de théophylline doivent être surveillées. De même, lors de l’initiation du traitement par la théophylline chez un patient recevant ZYFLO, la dose d’entretien et/ou l’intervalle posologique de la théophylline doivent être ajustés en conséquence et guidés par les déterminations sériques de la théophylline (voir MISES EN GARDE).
L’administration concomitante de doses multiples de ZYFLO (600 mg toutes les 6 heures) et de warfarine (dose quotidienne fixe obtenue par titrage chez chaque sujet) à 30 volontaires masculins sains a entraîné une diminution de 15% de la clairance de la R-warfarine et une augmentation de l’ASC de 22%. La pharmacocinétique de la S-warfarine n’a pas été affectée. Ces modifications pharmacocinétiques se sont accompagnées d’une augmentation cliniquement significative du temps de prothrombine. Une surveillance du temps de prothrombine, ou d’autres tests de coagulation appropriés, avec un titrage de dose approprié de warfarine est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par ZYFLO et warfarine (voir MISES EN GARDE).
La co-administration de ZYFLO et de propranolol entraîne une augmentation significative des concentrations de propranolol. L’administration d’une dose unique de 80 mg de propranolol chez 16 volontaires masculins sains ayant reçu ZYFLO 600 mg toutes les 6 heures pendant 5 jours a entraîné une diminution de 42% de la clairance du propranolol. Cela a entraîné une augmentation du propranolol C max, de l’ASC et de la demi-vie d’élimination de 52%, 104% et 25%, respectivement. Il y avait une augmentation du blocage β et une diminution de la fréquence cardiaque associées à la co-administration de ces médicaments. Les patients traités par ZYFLO et propranolol doivent être étroitement surveillés et la dose de propranolol doit être réduite si nécessaire (voir MISES en GARDE). Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse entre le ZYFLO et d’autres agents bloquants bêta-adrénergiques (c.-à-d. les β-bloquants) n’a été réalisée. Il est raisonnable de recourir à une surveillance clinique appropriée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec ZYFLO.
Dans une étude sur l’interaction médicamenteuse chez 16 volontaires sains, l’administration concomitante de doses multiples de terfénadine (60 mg toutes les 12 heures) et de ZYFLO (600 mg toutes les 6 heures) pendant 7 jours a entraîné une diminution de la clairance de la terfénadine de 22 % entraînant une augmentation statistiquement significative de l’ASC moyenne et de la C max de la terfénadine d’environ 35 %. Cette augmentation de la concentration plasmatique de terfénadine en présence de ZYFLO n’a pas été associée à un allongement significatif de l’intervalle QTc. Bien qu’il n’y ait pas eu d’effet cardiaque chez ce petit nombre de volontaires sains, étant donné la forte variabilité pharmacocinétique interindividuelle de la terfénadine, l’administration concomitante de ZYFLO et de terfénadine n’est pas recommandée.
Des études d’interaction médicamenteuse menées chez des volontaires sains entre le ZYFLO et la prednisone et l’éthinylestradiol (contraceptif oral), médicaments connus pour être métabolisés par l’isoenzyme P450 3A4 (CYP3A4), n’ont montré aucune interaction significative. Cependant, aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse entre le ZYFLO et la dihydropyridine, les inhibiteurs calciques, la cyclosporine, le cisapride et l’astémizole, également métabolisés par le CYP3A4, n’a été menée. Il est raisonnable de recourir à une surveillance clinique appropriée lorsque ces médicaments sont co-administrés avec ZYFLO.
Des études sur l’interaction médicamenteuse chez des volontaires sains ont été menées avec le ZYFLO et la digoxine, la phénytoïne, la sulfasalazine et le naproxène. Il n’y a pas eu d’interaction significative entre ZYFLO et l’un de ces médicaments.
Carcinogenèse, Mutagénèse, Altération de la fertilité:
Dans des études de cancérogénicité de 2 ans, une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques, rénales et vasculaires chez les souris femelles et une tendance à une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques chez les souris mâles ont été observées à 450 mg / kg / jour (fournissant environ 4 fois ou 7 fois l’exposition systémique atteinte à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme). Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée à 150 mg/kg/jour (soit environ 2 fois l’exposition systémique atteinte à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme). Chez le rat, une augmentation de l’incidence des tumeurs rénales a été observée chez les deux sexes à 170 mg/kg/jour (soit environ 6 fois ou 14 fois l’exposition systémique atteinte à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme). Aucune augmentation de l’incidence des tumeurs rénales n’a été observée à la dose de 80 mg/kg/jour (fournissant environ 4 fois ou 6 fois l’exposition systémique atteinte à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme). Bien qu’une incidence accrue liée à la dose de tumeurs bénignes à cellules de Leydig ait été observée, la tumorigenèse à cellules de Leydig a été évitée en complétant des rats mâles avec de la testostérone.
Le zileuton s’est révélé négatif dans les études de génotoxicité, y compris la mutation inverse bactérienne (Ames) utilisant S. typhimurium et E. coli, l’aberration chromosomique dans les lymphocytes humains, la synthèse d’ADN in vitro non programmée (UDS), dans les hépatocytes de rat avec ou sans prétraitement au zileuton et dans les cellules rénales de souris et de rat avec prétraitement au zileuton, et les tests de micronoyaux de souris. Cependant, une augmentation liée à la dose de la formation d’adduits d’ADN a été rapportée dans les reins et le foie de souris femelles traitées par zileuton. Bien que certaines preuves de dommages à l’ADN aient été observées dans un test UDS dans des hépatocytes isolés de rats traités par Aroclor-1254, aucune découverte de ce type n’a été remarquée dans des hépatocytes isolés de singes, où le profil métabolique du zileuton est plus similaire à celui des humains.
Dans les études sur la performance reproductive et la fertilité, le zileuton n’a produit aucun effet sur la fertilité chez le rat à des doses orales allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (fournissant environ 8 fois et 18 fois l’exposition systémique obtenue à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme). L’exposition systémique comparative (ASC) est basée sur des mesures effectuées chez des rats mâles ou des rats femelles non enceintes à des doses similaires. Cependant, une réduction des implants fœtaux a été observée à des doses orales de 150 mg / kg / jour et plus (fournissant environ 9 fois l’exposition systémique atteinte à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme). Des augmentations de la durée de la gestation, un allongement du cycle oestral et une augmentation des mortinaissances ont été observés à des doses orales de 70 mg/kg/jour et plus (fournissant environ 4 fois l’exposition systémique (ASC) atteinte à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme). Dans une étude périnatale/postnatale chez le rat, la survie et la croissance des petits ont été réduites à une dose orale de 300 mg/kg/jour (soit environ 18 fois l’exposition systémique atteinte à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme).
Grossesse: Grossesse Catégorie C: Les études sur le développement ont indiqué des effets indésirables (réduction du poids corporel et augmentation des variations squelettiques) chez les rats à une dose orale de 300 mg / kg / jour (fournissant environ 18 fois l’exposition systémique atteinte à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme). L’exposition systémique comparative est basée sur des mesures chez des rats femelles non enceintes à une dose similaire. Le zileuton et/ou ses métabolites traversent la barrière placentaire des rats. Trois des 118 fœtus de lapin (2,5 %) présentaient des fentes palatines à une dose orale de 150 mg/kg/jour (équivalent à la dose orale quotidienne maximale recommandée chez l’homme en mg/m2). Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. ZYFLO ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Mères allaitantes: Le zileuton et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rat. On ne sait pas si le zileuton est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de tumorigénicité démontré pour ZYFLO dans les études animales, il convient de décider d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique: L’innocuité et l’efficacité de ZYFLO chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans n’ont pas été établies. En raison du risque d’hépatotoxicité, l’utilisation de ZYFLO chez les enfants de moins de 12 ans n’est pas recommandée.
Utilisation gériatrique: Dans les analyses de sous-ensembles, les femmes de plus de 65 ans semblaient présenter un risque accru d’élévation des ALAT. La pharmacocinétique du Zileuton était similaire chez les sujets âgés en bonne santé (≥65 ans) par rapport aux adultes plus jeunes en bonne santé (18 à 40 ans) (voir PHARMACOCINÉTIQUE – Populations particulières : Effet de l’âge).