American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Les voies respiratoires humaines sont bordées d’un épithélium pseudostratifié composé d’un certain nombre de populations distinctes de cellules ayant des fonctions effectrices spécialisées (1, 2). Ceux–ci comprennent les cellules ciliées, les cellules sécrétoires (calice et massue), les cellules basales et les cellules neuroendocrines, bien que l’abondance et la prévalence de chaque population distincte varient considérablement dans l’axe proximal-distal des voies respiratoires et présentent également des différences interspécifiques significatives. Le remodelage pathologique des voies respiratoires est une caractéristique importante de nombreuses maladies pulmonaires chroniques, y compris la maladie pulmonaire obstructive chronique, l’asthme et la fibrose kystique, et englobe des altérations pathologiques importantes de l’épithélium des voies respiratoires. Cependant, l’étiologie de ces changements pathologiques est mal comprise, en partie à cause d’un manque de connaissances de base sur les mécanismes qui régulent la différenciation et la réparation de ces populations épithéliales. En conséquence, élucider les rôles spécifiques des cellules souches résidentes ou des progéniteurs responsables de la croissance postnatale différentielle, du maintien de l’homéostasie et de la régénération de l’épithélium des voies respiratoires est d’une importance fondamentale (3). Il est clair que les poumons sont capables d’une réparation intrinsèque et, dans les bonnes circonstances, cela ouvre la possibilité de concevoir et de mettre en œuvre des stratégies de médecine régénérative pour réparer les lésions pulmonaires dans un large éventail de maladies. les cellules Club constituent les principales cellules sécrétrices de l’épithélium des petites voies respiratoires chez l’homme, constituant environ 20% de ces cellules, et se distinguent clairement morphologiquement par leur surface apicale lisse en forme de dôme qui s’étend dans la lumière et par leur expression de la protéine SCG1A1 (également connue sous le nom de cellule club 10) (4). Une grande partie de nos connaissances concernant l’ontogenèse et la fonction de ces cellules épithéliales spécialisées proviennent d’études menées chez la souris; cependant, il existe des différences anatomiques substantielles entre les voies respiratoires humaines et murines qui compliquent la traductibilité (5). Fait important, les cellules basales, une population de cellules souches reconnue dans les poumons de souris et humains, ne sont présentes que dans la trachée des poumons de souris, alors que chez l’homme, l’épithélium pseudostratifié contenant des cellules basales s’étend beaucoup plus loin dans l’arbre respiratoire, jusqu’aux bronchioles respiratoires; ainsi, la trachée de la souris ressemble plus étroitement aux voies respiratoires plus petites observées chez l’homme. De plus, les cellules club tapissent toutes les voies respiratoires conductrices du poumon murin, mais sont limitées aux petites voies respiratoires chez l’homme. Dans l’épithélium pseudostratifié de la trachée de souris, les cellules basales agissent comme les cellules progénitrices primaires, capables de se renouveler et de se différencier en cellules masseuses et ciliées (6-8). Les cellules masseuses de la trachée de souris existent en tant que population à amplification transitoire, mais leur capacité d’auto-renouvellement et de différenciation en plusieurs lignées est renforcée après une blessure (6). Inversement, une population de cellules club auto-renouvelées maintient l’épithélium basocellulaire déficient des voies respiratoires bronchiques et bronchiolaires distales chez la souris, fonctionnant comme progéniteurs des cellules ciliées et des cellules caliciformes sécrétant de la mucine (6, 9). De plus, des études chez la souris ont mis en évidence que les cellules du club jouent un rôle protecteur important en participant à la modulation immunitaire, à la réduction du stress oxydatif et au métabolisme xénobiotique (10-13). Cependant, étant donné les différences marquées dans la composition des cellules tapissant les voies respiratoires de la souris et de l’homme, il est essentiel de clarifier l’origine et le rôle des cellules du club des voies respiratoires humaines dans l’homéostasie et la réparation avant de poursuivre la voie de traduction.

Bien que les cellules basales soient des ancêtres des cellules ciliées et productrices de mucus des voies respiratoires humaines (8, 14), l’ontogenèse et la fonction des petites cellules du club des voies aériennes humaines sont inconnues, et c’est le sujet de l’étude élégante rapportée par Zuo et ses collègues (pp. 1375-1388) dans ce numéro de la Revue (15). Les auteurs ont utilisé l’analyse du gradient des composantes principales pour démontrer un lien ontologique entre les petites cellules basales des voies respiratoires et les cellules masseuses chez des non-fumeurs sains, et ont ensuite montré que les cellules basales isolées se différenciaient en cellules masseuses dans des cultures d’interface air–liquide (ALI). Ainsi, conformément aux résultats de la trachée de souris, il a été démontré de manière convaincante que les cellules basales étaient un ancêtre des cellules masseuses dans des conditions d’équilibre dans les petites voies respiratoires humaines. Bien que cette conclusion soit convaincante, il convient de reconnaître que la culture in vitro et la différenciation des cellules basales en un épithélium pseudostratifié au niveau de l’ALI ne reflètent peut-être jamais vraiment les signaux et interactions microenvironnementaux complexes qui régulent l’homéostasie épithéliale des voies respiratoires dans le contexte in vivo du poumon humain, comme en témoigne la surreprésentation des cellules basales observée dans les cultures d’ALI. Cela n’exclut pas non plus le potentiel d’auto-renouvellement des cellules masseuses, tel que observé chez la souris et confirmé par des observations antérieures de prolifération des cellules masseuses dans les petites voies respiratoires humaines (4). De plus, compte tenu des études menées chez la souris, il serait prudent de se demander si la signification relative des cellules basales en tant que progéniteurs de cellules club pendant la croissance pulmonaire postnatale est différente de celle observée après une lésion pulmonaire. Les cellules de club qui proviennent de cellules basales sont-elles fonctionnellement les mêmes que celles qui proviennent de cellules de club existantes, et la différenciation est-elle aberrante ou subvertie dans les maladies pulmonaires chroniques? Comme indiqué ci-dessus, des études chez la souris ont démontré que les cellules du club non seulement s’auto-renouvellent, mais ont également la capacité de se différencier en plusieurs types de cellules épithéliales matures, y compris les cellules ciliées et productrices de mucus (6, 9). Par conséquent, il est intéressant de noter que des analyses de culture de transcriptome et d’ALI ont défini des sous-ensembles de cellules SCGB1A1+ exprimant le marqueur de cellules ciliées β-tubuline IV et le marqueur de cellules caliciformes MUC5AC. Celles-ci pourraient-elles représenter des étapes intermédiaires et transitoires dans le développement de populations de cellules ciliées ou caliciformes pures, soutenant l’idée que les petites cellules du club des voies respiratoires humaines sont également multipotentes? Alternativement, ces populations distinctes et nouvelles de cellules se trouvent-elles dans les petites voies respiratoires humaines? Les études futures devraient chercher à définir davantage l’ontogenèse, le potentiel de devenir et la signification fonctionnelle de ces cellules, et examiner si ces populations sont surreprésentées après une blessure / un stress ou à l’état malade, ainsi que des implications pathologiques imaginables.

Zuo et ses collègues ont également utilisé l’analyse unicellulaire pour identifier des rôles fonctionnels potentiellement nouveaux pour les petites cellules du club des voies respiratoires humaines dans diverses activités biologiques. Conformément aux études précédentes chez la souris (10-13), les auteurs révèlent un rôle élargi des petites cellules du club des voies aériennes humaines dans la défense de l’hôte et le métabolisme xénobiotique, mais ils mettent également en évidence une complicité potentielle passionnante dans la défense antiprotéase, les troubles pulmonaires héréditaires et la reconnaissance des agents pathogènes. Les implications de ces études sont potentiellement considérables et élargissent sans aucun doute notre appréciation du rôle des petites cellules du club des voies respiratoires dans la définition de l’équilibre entre la santé et la maladie. Cependant, la signification fonctionnelle relative de ces résultats doit clairement être interrogée et mieux définie, tout comme la signification relative des cellules club par rapport aux autres lignées épithéliales dans la régulation de ces voies biologiques dans l’axe proximal–distal des voies respiratoires humaines. De plus, il serait intéressant d’effectuer des analyses transcriptomiques et fonctionnelles pertinentes des cellules du club de patients atteints de maladies pulmonaires chroniques pour vérifier si ces voies sont aberrantes. Néanmoins, ces résultats constitueront un excellent référentiel et une ressource pour guider les interrogatoires futurs, et les travaux de Zuo et de ses collègues peuvent être considérés comme une étude séminale dans la définition de l’ontogenèse et de la biologie des cellules de club humaines.