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James. W. LeDuc, James E. Childs, Greg E. Glass et A. J. Watson *

La fièvre hémorragique avec syndrome rénal (HFRS) est une maladie qui n’a pas été largement reconnue par les cliniciens aux États-Unis, mais qui revêt en fait une importance considérable dans de nombreuses régions du monde. Ce syndrome est causé par un genre de virus nouvellement reconnu, le genre Hantavirus, de la famille des Bunyaviridae 1, et ces virus présentent un intérêt particulier, car ils provoquent clairement une insuffisance rénale aiguë, et il existe de plus en plus de preuves qu’ils peuvent prédisposer une personne au développement ultérieur d’une maladie rénale chronique.

La maladie humaine due aux infections hantavirales a attiré l’attention de la médecine occidentale pendant le conflit coréen, lorsqu’une mystérieuse « nouvelle » maladie, la fièvre hémorragique coréenne, a été observée parmi les forces des Nations Unies. À cette époque, plus de 2 000 États-Unis les troupes ont été infectées et de nombreux décès sont survenus 2. Malgré d’intenses recherches menées par certains des scientifiques médicaux les plus éminents de l’époque, l’agent causal n’a pas été identifié et ce n’est qu’en 1976, il y a un peu plus de dix ans, que l’agent étiologique a finalement été découvert 3.

Le Dr Ho Wang Lee et ses collaborateurs, travaillant à Séoul, en Corée, ont été les premiers à isoler le virus responsable de la fièvre hémorragique coréenne. Ils l’ont nommé « virus Hantaan » en reconnaissance de la rivière Hantaan, qui traverse la région endémique de Corée près de la zone démilitarisée. Le virus a été isolé des tissus pulmonaires de la souris des champs rayée, Apodemusagrarius, et cette espèce est maintenant reconnue comme le principal hôte rongeur du virus 3.

Dans un an ou deux après son isolement initial, le virus Hantaan a été adapté pour se développer en culture cellulaire, ce qui a permis le développement d’un test sérologique 4. La disponibilité du virus et d’un test sérologique a permis d’entreprendre une infection expérimentale des hôtes rongeurs naturels, et grâce à ces études, l’une des caractéristiques clés des hantavirus a été découverte. Une brève virémie suit l’inoculation expérimentale d’Apodemusagrarius séronégatif. Par la suite, l’antigène hantaviral est détectable pendant des semaines à des mois dans de nombreux organes principaux, mais, plus important encore, le virus infectieux est versé dans la salive, les fèces et surtout l’urine, peut-être pendant toute la durée de la vie du rongeur. Cette excrétion virale se produit malgré la présence à la fois d’anticorps immunofluorescents indirects (IFA) et d’anticorps neutralisants dans le sérum 5. Ainsi, le rongeur infecté devient une source persistante de virus infectieux, et nous soupçonnons que c’est par le virus aérosol qui est excrété dans l’urine et les fèces des rongeurs infectés que la plupart des infections humaines se produisent. Cet excrétion persistante de virus infectieux par des rongeurs infectés de façon chronique semble être une caractéristique générale de tous les hantavirus et de leurs hôtes rongeurs, et constitue un aspect critique dans l’épidémiologie de ce groupe de virus 6.

Les infections hantavirales aiguës provoquent un large spectre de maladies, qui comprennent généralement une apparition brutale, de la fièvre, un dysfonctionnement rénal et souvent des manifestations hémorragiques 7. Le nom fièvre hémorragique avec syndrome rénal a été proposé par l’Organisation mondiale de la santé pour couvrir toutes les maladies humaines dues aux infections hantavirales 8. En Asie et dans certaines régions d’Europe où il existe des installations de traitement inadéquates, les taux de mortalité peuvent dépasser 10% et, même avec un traitement moderne, les taux de mortalité de 5% ou plus ne sont pas rares pour certaines formes de HFR.

Un ensemble très intéressant de sérums a été collecté par la Commission de la fièvre hémorragique pendant le conflit coréen. Cette commission a été formée par l’armée pour enquêter sur la « nouvelle » fièvre hémorragique observée parmi les forces en Corée. Bien qu’ils aient finalement été incapables d’isoler l’agent causal, ils ont développé un corpus considérable de connaissances à la fois sur la maladie clinique et sur son traitement. Ils ont également prélevé systématiquement des sérums aigus et convalescents sur les patients étudiés. Cette collection reste intacte, et nous avons récemment testé ces sérums pour détecter des preuves d’une infection hantavirale passée 9.

Les sérums ont été stockés dans trois troncs métalliques au fil des ans. La collection a été emballée avec beaucoup de soin, et étonnamment, presque aucun des tubes n’a été cassé pendant leurs nombreuses années de stockage. La collection contient trois tailles de sérums conservés, chaque tube portant le nom et le numéro du patient, la date de collecte, le volume et un numéro « DD », qui représente, selon nous, le jour de la maladie. Les informations sur les étiquettes sont les seules données sur les patients que nous avons localisées, nous les avons donc utilisées pour calculer les jours après l’apparition lors de la présentation de nos résultats.

Chaque échantillon de sérum a été testé par immunodosage enzymatique pour la présence d’antigène hantaviral et d’anticorps IgM et IgG. Le dernier sérum de chaque patient a également été testé par un test de neutralisation par réduction de la plaque afin de déterminer quelle souche d’hantavirus était responsable de l’infection.

Nous avons testé plus de 600 sérums de 245 patients, et seuls 15 patients n’ont pas développé d’anticorps anti-hantaviraux au cours de leur maladie. Quelques-uns de ces sérums provenaient de patients pour lesquels un seul échantillon a été prélevé, et pourraient peut-être représenter des patients décédés tôt dans la maladie; mais la plupart des sérums négatifs provenaient de patients pour lesquels plus d’un échantillon a été prélevé et semblent représenter des infections autres que les hantavirus. En utilisant les chiffres du pire des cas, les cliniciens de la Commission ont ensuite été précis dans leur diagnostic clinique au moins 94% du temps.

Ces résultats démontrent l’utilité du test de capture des IgM comme méthode de choix pour le diagnostic des HFR aigus. Cela a été renforcé lorsque nous avons échoué dans nos tentatives de détection de l’antigène hantaviral dans les premiers sérums. Lorsque nous avons testé le dernier sérum prélevé sur chaque patient par des tests de neutralisation par réduction de la plaque, nous avons trouvé les titres les plus élevés pour prototyper le virus Hantaan, indiquant que ce virus était l’agent infectant probable.

Ces résultats confirment que la maladie observée parmi les forces américaines pendant le conflit coréen était bien due à une infection par le virus Hantaan. Cette confirmation du diagnostic clinique, et la disponibilité des sérums prélevés lors d’une maladie aiguë, se révéleront très utiles dans certaines études de suivi que nous proposerons plus tard.

La néphropathie épidémique est une forme moins grave de fièvre hémorragique avec syndrome rénal que l’on trouve en Scandinavie, dans l’ouest de l’Union soviétique et dans une grande partie de l’Europe. Cette maladie a été décrite pour la première fois dans la littérature médicale au cours des années 1930 10, 11, et les similitudes entre elle et les formes asiatiques de fièvre hémorragique avec syndrome rénal sont connues depuis un certain temps 12. Comme le virus Hantaan en Asie, le virus Puumala, à l’origine de la néphropathie épidémique, est également associé à un hôte rongeur, en l’occurrence le campagnol de banque, Clethrionomysglareolus13,14. Les détails cliniques de nephropathia epidemica sont très similaires aux formes asiatiques, avec un dysfonctionnement rénal comme caractéristique prédominante, mais ne présentant généralement pas les manifestations hémorragiques graves et la mortalité marquée caractéristiques des infections hantavirales en Asie 15.

Une forme sévère de fièvre hémorragique avec syndrome rénal survient dans la région des Balkans en Europe, avec des taux de mortalité documentés d’environ 15% en Grèce 16. La maladie clinique ressemble plus à celle due au virus Hantaan, comme on le voit en Asie, qu’à la néphropathie épidémique plus douce de Scandinavie et d’Europe occidentale. Un virus a été isolé d’un patient grec gravement malade, et il a été démontré qu’il était antigéniquement similaire au prototype du virus Hantaan, mais suffisamment distinct pour permettre une reconnaissance spécifique; nous avons proposé le nom de virus Porogia pour ce hantavirus apparemment nouveau 17. Les recherches sur l’hôte naturel de ce virus indiquent que la souris à cou jaune, Apodemusflavicollis, est le réservoir le plus probable du virus Porogia 18.

Pour résumer brièvement en ce qui concerne les hantavirus discutés jusqu’à présent, on reconnaît trois hantavirus distincts qui sont associés régionalement à la fièvre hémorragique avec syndrome rénal. Le virus Hantaan se trouve en Asie et est responsable d’une forme modérée à sévère de fièvre hémorragique avec syndrome rénal appelée localement fièvre hémorragique coréenne ou fièvre hémorragique épidémique. Le virus Puumala se trouve en Scandinavie, dans l’ouest de l’Union soviétique et dans une grande partie de l’Europe, et provoque une forme moins sévère de HFRS appelée néphropathie épidémique. Le virus Porogia, et peut-être d’autres souches étroitement apparentées, se trouve dans la région des Balkans et provoque une forme sévère de HFR.

Le virus de Séoul est un autre hantavirus distinct qui est associé aux rats domestiques. L’histoire du virus de Séoul commence au début des années 1980, et encore une fois, Ho Wang Lee et ses collègues coréens ont joué un rôle de premier plan dans sa découverte 19. À l’aide du test sérologique développé pour le virus Hantaan, ils ont diagnostiqué une fièvre hémorragique avec syndrome rénal chez des patients qui résidaient dans les centres urbains de Corée, loin de la région endémique reconnue de la fièvre hémorragique coréenne. Les patients étaient des citadins, des gens sans histoire de voyage en dehors de la ville. Lorsque des tentatives ont été faites pour collecter de petits rongeurs autour des maisons des patients, aucun Apodème n’a pu être trouvé; cependant, des rats domestiques (Rattusrattus, R. norvegicus) étaient présents, et l’antigène et l’anticorps de ce qui semblait être le virus Hantaan ont été détectés. Une étude ultérieure avec des techniques plus spécifiques a cependant révélé que le virus chez les rats domestiques était un agent distinct, étroitement lié au virus Hantaan prototype. Il a été nommé virus de Séoul, d’après la ville coréenne où il a été isolé pour la première fois.

Peu de temps après, nous avons commencé une enquête sérologique mondiale sur des rats domestiques pour déterminer la distribution de ce virus nouvellement reconnu 20. Des rats positifs en anticorps ont été trouvés dans de nombreuses régions du monde, ce qui suggère que le virus lui-même n’était pas nouveau, mais plutôt que notre capacité à le détecter avait changé.

Nous avons ensuite concentré nos efforts localement pour étudier le maintien de ce virus chez les rats domestiques. Nous nous sommes concentrés sur les quartiers du centre-ville de Baltimore, dans le Maryland, dans des zones où la litière et les déchets abondent, et où les rats sont communs. Nous étudions les hantavirus dans les populations de rats de ces quartiers depuis plusieurs années, et nous avons trouvé des virus de type Séoul particulièrement fréquents chez les rats de cet environnement 21.

Nous avons isolé des souches de virus de type Séoul à partir de rats capturés là-bas, et nous avons surveillé les taux de prévalence des anticorps hantaviraux dans ces populations 22. Nous avons examiné le pourcentage séropositif par divers groupes de masse corporelle, ce qui est un bon estimateur de l’âge, et avons constaté qu’environ un tiers des animaux du groupe de masse le plus faible, ou du groupe d’âge le plus jeune, avaient des anticorps contre les hantavirus 22. Nous soupçonnons qu’il s’agissait d’anticorps maternels, qui ont été perdus au cours des semaines suivantes, et qui se reflètent dans la baisse des taux de prévalence à environ le groupe de masse de 200 g. À mesure que les rats vieillissaient, les taux de prévalence augmentaient, jusqu’à ce que pratiquement tous soient positifs dans les groupes de masse les plus lourds, représentant le segment le plus âgé de la population.

Avec une telle abondance de rats infectés coexistant avec la population humaine résidente, et la reconnaissance en Asie que le virus de Séoul est capable de provoquer une maladie humaine manifeste, nous avons ensuite tenté de documenter l’infection humaine chez les résidents de Baltimore.

Nous avons d’abord échantillonné 2 470 personnes visitant une clinique de maladies vénériennes située dans un quartier où de nombreux rats infectés ont été trouvés (tableau 1). La population échantillonnée ici était jeune, au milieu de la vingtaine, principalement des hommes noirs, de statut socio-économique inférieur 23. Six personnes de cet échantillon avaient clairement été infectées par la souche locale d’hantavirus transmise par le rat, ce qui donnait un taux de prévalence des anticorps de 2,4 pour mille.

• TABLEAU 1
• TABLEAU 2
• TABLEAU 3
• TABLEAU 4
• Notes de bas de page

TABLEAU 1

PRÉVALENCE DES ANTICORPS DIRIGÉS CONTRE LES HANTAVIRUS PARMI DES POPULATIONS SÉLECTIONNÉES DE BALTIMORE, MARYLAND.

Nous avons ensuite examiné 1 250 patients vus à l’hôpital Johns Hopkins qui présentaient une protéinurie supérieure à 250 mg / 24 heures (tableau 1). Cette population a également été tirée des endroits du centre-ville de Baltimore où les rats infectés sont fréquents. Les personnes échantillonnées dans ce groupe étaient généralement plus âgées, au milieu de la quarantaine, principalement des femmes noires, et encore une fois des quartiers socio-économiques inférieurs. Nous avons trouvé 15 personnes positives en anticorps dans ce groupe, pour un taux de prévalence cinq fois plus élevé, à 12 pour mille.

Aucun des patients séropositifs ne présentait de signes d’HFR aigus, mais tous présentaient une forme de maladie chronique 24. Lorsque nous avons tenté de faire correspondre chaque séropositif selon l’âge et le sexe à cinq témoins séronégatifs de cette même population, nous avons constaté que les personnes séropositives étaient significativement plus susceptibles de souffrir d’hypertension, d’insuffisance rénale chronique ou d’antécédents d’accidents vasculaires cérébraux, bien que les taux de diabète n’étaient pas significativement différents (tableau 2). Un néphrologue de l’hôpital Johns Hopkins a ensuite examiné les tableaux du diagnostic primaire sous-jacent à leur maladie rénale, sans connaître leur statut sérologique. Le diagnostic était basé sur les antécédents rapportés, les examens, les tests de laboratoire et la radiographie, et les biopsies lorsque disponibles. L’insuffisance rénale hypertensive était le diagnostic le plus courant parmi les séropositifs. Ces résultats différaient significativement de ceux des témoins appariés, où le diabète sucré était la cause la plus fréquente d’insuffisance rénale; d’autres facteurs tels que l’abus de drogues, la polykystique et la glomérulonéphrite étaient secondaires (tableau 3). Les différences observées ne peuvent être expliquées sur la seule base de la race.

TABLEAU 2

COMPARAISON DES PERSONNES SÉROPOSITIVES À L’HANTAVIRUS ET SÉRONÉGATIVES AU VIRUS HANTA POUR LA PRÉVALENCE DES MALADIES CHRONIQUES À BALTIMORE, MARYLAND, ÉTUDE CAS-TÉMOINS, 1986-88.

TABLEAU 3

CAUSES SPÉCIFIQUES DE LA MALADIE RÉNALE CHRONIQUE À BALTIMORE, MARYLAND, ÉTUDE CAS-TÉMOINS, 1986-88.

Enfin, une enquête sérologique a ciblé 402 patients utilisant des unités de dialyse rénale chronique à Baltimore (tableau 1). Les identificateurs individuels et les antécédents personnels n’étaient pas disponibles pour ces sérums, mais la répartition par âge et le sex-ratio de la population étaient similaires à ceux de la population de l’hôpital Johns Hopkins. Le taux de séroprévalence confirmé dans ce groupe était de 20/1 000, le plus élevé de tous les groupes échantillonnés.

Bien que ces résultats sérologiques soient tirés de différents segments de la population de Baltimore, ils partagent plusieurs caractéristiques communes et suggèrent que des souches de virus de type Séoul trouvées aux États-Unis peuvent prédisposer les individus au développement ultérieur d’une maladie rénale chronique, au moins parmi les segments socio-économiques inférieurs des populations des centres-villes.

La possibilité d’un dysfonctionnement rénal à long terme après une infection hantavirale n’a pas été bien étudiée. L’une des premières études a été réalisée par Rubini et ses collègues, y compris le personnel de l’Agence de suivi médical 25. Ils ont examiné des anciens combattants de la guerre de Corée qui avaient souffert d’infections hantavirales, et un groupe de témoins appariés, en 1956, environ 3 à 5 ans après que la plupart des cas auraient été infectés. Cette étude a été remarquable en ce sens qu’ils ont constaté une augmentation significative du taux d’admissions à l’hôpital génito-urinaire parmi les cas de HFRS, à des taux qui augmentaient avec la gravité de leur maladie d’origine. D’autres résultats comprenaient une hyposthénurie, une albuminurie légère persistante et une suggestion d’hypertension naissante chez certains examinés. Ces premières indications de dysfonctionnement rénal chronique sont compatibles avec l’hypothèse selon laquelle les conditions des patients pourraient évoluer avec le temps vers des conditions similaires à celles observées chez les résidents de Baltimore.

Fait intéressant, les dossiers de cette étude existent toujours à l’Agence de suivi. De toute évidence, un autre regard sur cette population est désespérément nécessaire, et une étude en collaboration avec l’Agence de suivi et l’USAMRIID est en cours de développement.

Nous avons également encouragé nos collègues de la région des Balkans en Europe à examiner leurs patients atteints d’HFRS sérologiquement confirmés pour détecter des signes d’insuffisance rénale chronique, et leurs résultats sont présentés dans les tableaux 4 26, 27, 28, 29. Environ 10% de ceux qui ont survécu à une maladie aiguë se sont retrouvés avec des preuves d’insuffisance rénale chronique. Ces chiffres sont basés sur des évaluations de la fonction rénale effectuées à tout moment entre la sortie de l’hôpital et environ 5 ans après l’apparition. Cinq ans représentent à peu près la plus longue période pendant laquelle le HFRS a été diagnostiqué avec précision dans ce domaine, nous n’avons donc pas connu de patients infectés pour un suivi plus long. Néanmoins, il existe une similitude frappante dans les résultats de plusieurs centres médicaux différents, ce qui suggère que l’insuffisance rénale chronique n’est pas une séquelle rare chez les patients suffisamment malades pour être hospitalisés pendant une maladie aiguë. Nous continuons d’examiner ces patients au fil du temps, et nous essayons de déterminer s’il existe une corrélation entre la séropositivité et la maladie rénale chronique ou l’hypertension chez les résidents de longue durée de la région, comme on le voit à Baltimore.

TABLEAU 4

INSUFFISANCE RÉNALE CHRONIQUE COMME SÉQUELLE DE HFRS CHEZ DES PATIENTS SÉROLOGIQUEMENT CONFIRMÉS DIAGNOSTIQUÉS EN YOUGOSLAVIE ET EN GRÈCE.

Pour résumer, la dernière décennie a donné lieu à de nombreuses nouvelles connaissances sur la fièvre hémorragique avec syndrome rénal. Nous savons maintenant que plusieurs virus différents sont capables de provoquer des maladies cliniquement similaires, appelées collectivement fièvre hémorragique avec syndrome rénal. Ces virus sont maintenus dans la nature par des rongeurs infectés de manière chronique et ils sont distribués beaucoup plus largement qu’une fois suspectés. Nous sommes en mesure de diagnostiquer rapidement et avec précision les HFR aigus, et nous disposons de preuves préliminaires suggérant que l’infection hantavirale passée peut être associée au développement ultérieur d’une maladie rénale chronique.

Apporter la preuve de cette association représente un défi exceptionnel, et les ressources de l’Agence de suivi, du Ministère de la Défense et de l’Administration des Anciens combattants sont particulièrement bien adaptées pour répondre définitivement à cette question. Les infections hantavirales peuvent être contractées à l’étranger, y compris dans le cadre du service militaire, ou ici aux États-Unis, à partir de rats infectés locaux; mais quelle que soit la source de l’infection, il est de plus en plus évident que certains patients évolueront vers une maladie rénale chronique et peut-être une insuffisance rénale terminale. On estime que les États-Unis dépensent plus de 30 milliards de dollars par an pour les soins médicaux pour les maladies rénales et urologiques, et environ 3 milliards de dollars sont des paiements d’assurance-maladie pour la dialyse et la transplantation pour les personnes atteintes d’une maladie rénale terminale. Si même une petite partie de ce fardeau est due aux infections hantavirales, disons les 2% que nous avons trouvés dans nos unités de dialyse de Baltimore, alors nous, en tant que nation, dépensons environ 60 millions de dollars par an pour cette maladie. Il est clair que nous ne pouvons pas nous permettre de laisser cette question en suspens.