8Origine embryonnaire des cellules thyroïdiennes C: Un problème non résolu
Les cellules parafolliculaires de la glande thyroïde possèdent des caractéristiques neuroendocrines partagées par les cellules neuroendocrines d’autres organes, par exemple les poumons, l’intestin, la prostate et les surrénales. Selon notre compréhension actuelle, les cellules C thyroïdiennes proviennent du NC similaire aux cellules chromaffines adrénergiques de la médullosurrénale. Cette notion est principalement basée sur les découvertes faites dans les années 1970 par Le Douarin et ses collègues qui, à l’aide de chimères caille–poussin, ont pu suivre la dissémination du NCC dans de multiples organes et tissus (pour un aperçu historique, voir Dupin, Creuzet, &Le Douarin (2006), comprenant également des cellules productrices de CT des glandes ultimobranchiales (Le Douarin Le Lievre, 1970; Polak et al., 1974). Le fait que la MTC, une tumeur thyroïdienne maligne dérivée des cellules C, soit causée par des mutations germinales du proto-oncogène RET (c-ret) qui est exprimée préférentiellement dans le NCC (Pachnis, Mankoo, & Costantini, 1993) et que la MTC coexiste avec un phéochromocytome chez les patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (Moline & Eng, 2011) est compatible avec cette hypothèse. Cependant, des preuves circonstancielles basées sur un certain nombre d’observations suggèrent que les cellules C thyroïdiennes de mammifères pourraient avoir une autre origine vraisemblablement endoderme, arguant du concept dominant de la MTC étant une tumeur neuroectodermique.
L’origine ultimobranchiale des cellules parafolliculaires, initialement suggérée à partir d’observations au microscope optique dans la thyroïde du chien (Godwin, 1937), a été documentée expérimentalement pour la première fois en 1967 par l’absorption spécifique d’amine fluorescente dans les cellules ultimobranchiales embryonnaires et dans les étapes successives jusqu’aux cellules C thyroïdiennes définitives (Pearse &Carvalheira, 1967). Il a ensuite été montré en utilisant la même technique de marquage que les cellules présentes dans la quatrième poche pharyngée à partir de laquelle l’UB se développe présentaient des caractéristiques similaires d’absorption et de décarboxylation des précurseurs d’amine (APUD) (Pearse& Polak, 1971a). Sur la base des résultats selon lesquels de telles cellules APUD ont également été rencontrées dans le mésenchyme situé entre le tube neural et l’épiderme et s’étendant dans les arcades pharyngées, il a été postulé que l’endoderme de la poche a été envahi par NCC à un stade précoce, c’est-à-dire avant que l’UB ne s’éteigne et migre, et que ces cellules étaient les véritables précurseurs des cellules C. Cependant, comme le montre un article d’accompagnement des mêmes auteurs, l’absorption d’amine n’était pas limitée à la quatrième poche, mais plus largement distribuée dans l’endoderme de l’avant, y compris tout le pharynx, ce qui suggère que les cellules entéro-endocrines en général sont dérivées de NC (Pearse& Polak, 1971b). Plus tard, de nombreuses études de traçage de lignées ont disqualifié une origine NC des cellules endocrines intestinales et prouvé que les cellules souches endodermes peuvent se différencier en phénotypes exocrines et endocriniens (May& Kaestner, 2010). Bien que les cellules C thyroïdiennes appartiennent à la série des cellules neuroendocrines APUD, l’utilisation de cette caractéristique comme marqueur d’origine embryonnaire n’est apparemment pas tenable.
Le traçage de la lignée utilisant Wnt1CRE pour tracer de manière stable les CCN embryonnaires et leur descendance par recombinaison avec un gène rapporteur Rosa26 est connu pour marquer fidèlement l’ensemble du mésenchyme de l’arc pharyngé chez les embryons de souris (Jiang et al., 2000). Comme Wnt1 est exprimé de manière transitoire dans la plaque neurale, le tube neural dorsal et le NCC migrateur à tous les niveaux axiaux mais nulle part ailleurs dans l’embryon (Echelard, Vassileva, & McMahon, 1994), il est probable que toutes les cellules dérivées du NC sont marquées par cette technique, comme en témoigne la distribution attendue en outre dans le mésenchyme craniofacial, le tractus de sortie cardiaque, le système nerveux périphérique, la médullosurrénale et les mélanocytes de la peau (Jiang et al., 2000). Fait intéressant, bien que l’UB soit entièrement entourée d’ectomésenchyme d’origine NC, aucune cellule exprimant le gène rapporteur ne s’est infiltrée dans l’UB à aucun stade, et de plus, les cellules C thyroïdiennes n’ont pas été étiquetées (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, & Sucov, 2007). Cette découverte contredit donc les notions précédentes d’invasion de NCC dans la poche pharyngée et suggère que les cellules C de souris ne sont pas dérivées de NC ou appartiennent à une sous-population qui ne partage pas les caractéristiques typiques de la tige de NC.
Les cellules C thyroïdiennes expriment Nkx2-1 (Katoh et al., 2000; Mansouri et coll., 1998; Suzuki, Kobayashi, Katoh, Kohn, &Kawaoi, 1998) et Nkx2-1 régulent l’expression des gènes CT (Suzuki, Lavaroni et al., 1998; Suzuki, Katagiri, Ueda, &Tanaka, 2007). Cette parenté remarquable avec les cellules folliculaires thyroïdiennes s’applique également au stade progéniteur. Ainsi, Nkx2-1 est exprimé dans l’UB et aucune cellule C n’est trouvée dans le reste de l’UB chez les souris knockout Nkx2-1 (Kimura et al., 1996). Le fait que l’UB abrite effectivement des progéniteurs de cellules C est mis en évidence par la différenciation des cellules C productrices de CT chez des souris Pax8-null chez lesquelles le primordium thyroïdien médian a déjà régressé (Mansouri et al., 1998). En effet, la plupart des cellules de l’UB résiduelle co-expriment Nkx2-1 et CT chez ce mutant (Mansouri et al., 1998). Fait intéressant, Nkx2-1 ne semble pas jouer un rôle dans la formation et le bourgeonnement de l’UB, mais est nécessaire à sa fusion avec la thyroïde et à la survie à long terme des précurseurs des cellules C qui y résident (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Nx2-1+/− les embryons présentent également un défaut de fusion dans lequel l’UB mal intégré forme des structures kystiques dans lesquelles les cellules Nkx2-1/ calcitonine positives sont abondantes (Kusakabe, Hoshi, & Kimura, 2006). Ensemble, cela indique que la propagation de la lignée des cellules C dépend fortement de l’activité transcriptionnelle de Nkx2-1 vraisemblablement dans l’épithélium UB.
La rétention des cellules C dans le reste de l’UB est également observée chez des embryons présentant des défauts de fusion thyroïde–UB causés par la délétion de gènes qui ne sont pas spécifiquement exprimés dans les primordiums thyroïdiens, par exemple, Hoxa3 (Manley & Capecchi, 1998), Eya1 (Xu et al., 2002), et Hes1 (Carre et al., 2011; Kameda et coll., 2013). Aucune cellule C n’est détectée dans la thyroïde de mutants de souris chez lesquels l’UB est manquante liée à l’échec de la formation des arcs et des poches pharyngés inférieurs, par exemple, comme observé après la délétion de Tbx1 (Fagman et al., 2007). Toutes ces études soutiennent l’origine ultimobranchiale des cellules C thyroïdiennes.
Jusqu’à présent, il n’y a aucun rapport de cellules C dans la thyroïde de souris dépourvues d’UB, indiquant que les progéniteurs thyroïdiens de l’anlage de la ligne médiane ne peuvent pas diverger vers la lignée des cellules C. Cependant, deux articles suggèrent que la thyroïde humaine pourrait avoir cette plasticité. Premièrement, les cellules C thyroïdiennes ne sont pas ablatées chez les patients atteints du syndrome de DiGeorge (Pueblitz, Weinberg, & Albores-Saavedra, 1993) chez lesquels non seulement le thymus et la parathyroïde ne se développent pas, mais l’UB est également supposée manquante en raison d’un développement défectueux de tous les arcs et poches pharyngés postérieurs (Liao et al., 2004). Plus récemment, des thyréines linguales ectopiques situées loin de l’origine de l’UB ont été trouvées pour contenir des cellules C (Abu-Khudir et al., 2010; Vandernoot, Sartelet, Abou-Khoudir, Chanoine, &Deladoey, 2012). Bien que ce soit une possibilité intrigante, il ne peut être exclu que l’UB se soit encore développée normalement et fusionnée avec la thyroïde dans ces situations. Par exemple, les patients atteints de DiGeorge sont haploinsuffisants en TBX1, alors que pour reproduire des malformations similaires chez la souris, une homozygotie du gène délété est nécessaire (Liao et al., 2004). Il est donc possible que le phénotype de DiGeorge soit plus doux chez l’homme que chez la souris. Cependant, la plasticité inverse dans laquelle l’UB adopte des caractéristiques typiques du primordium folliculaire est évidente, par exemple, Pax8 est exprimé ectopiquement dans l’UB chez les embryons Eya1−/−, ce qui pourrait expliquer la présence de colloïde dans le reste de l’UB (Xu et al., 2002). Le fait que l’UB puisse contribuer à la fois aux cellules C et aux cellules folliculaires de la thyroïde humaine a déjà été mis en évidence (Williams, Toyn, &Harach, 1989), bien qu’il convient de noter que les follicules générés par l’épithélium de l’UB sont distingués ultrastructurellement et probablement fonctionnellement différents des follicules dérivés de l’anlage de la ligne médiane au moins chez les rongeurs (Neve & Wollman, 1971; Wollman &Hilfer, 1978; Wollman &Neve, 1971).
Les cellules C thyroïdiennes partagent de nombreuses caractéristiques des cellules entéro-endocrines car elles sont à la fois neuronales et épithéliales, ces dernières étant mises en évidence par l’expression de l’E-cadhérine (Kameda, Nishimaki, Chisaka, Iseki, &Sucov, 2007). Comme les neurones, les cellules neuroendocrines nécessitent l’activité transcriptionnelle de Mash1 pour se différencier dans la direction neuronale (May & Kaestner, 2010). Dans le développement thyroïdien, Mash1 est exprimé à partir de E11.5 dans un nombre croissant de cellules UB, alors que les signes de différenciation neuronale coïncident avec le début de l’expression CT lorsque les cellules se sont déjà infiltrées dans la glande thyroïde (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, &Guillemot, 2007). Fait intéressant, chez les souris mutantes Mash1-null, l’UB se développe apparemment normalement jusqu’au moment de la fusion avec la thyroïde médiane par lequel l’UB régresse complètement par apoptose et les cellules C manquent dans la thyroïde mature (Kameda, Nishimaki, Miura, Jiang, &Guillemot, 2007). Cela indique que Mash1 est non seulement nécessaire pour que les cellules C acquièrent un phénotype neuronal, mais agit également comme un facteur de survie pour les précurseurs des cellules C et l’épithélium UB.
RET s’exprime non seulement dans le NC envahissant les arcs pharyngés, mais également dans l’endoderme postérieur du pharynx (Pachnis et al., 1993). Dans un modèle murin de MEN2A, le RET mutant induit à la fois le MTC et le cancer papillaire de la thyroïde (PTC) connu pour provenir de cellules épithéliales folliculaires thyroïdiennes (Reynolds et al., 2001). La mutation RET peut également donner lieu à une CTP chez les patients atteints de CTM (Melillo et al., 2004). Bien que ces observations puissent être une coïncidence, elles suggèrent une relation plus étroite entre les cellules C et la lignée folliculaire endoderme / endoderme que ce à quoi on pourrait s’attendre si les précurseurs des cellules C étaient uniquement d’origine NC.
En résumé, l’origine embryonnaire des cellules C thyroïdiennes qu’il s’agisse de NC ou d’endoderme ou peut-être des deux reste une controverse. Le problème ne peut être résolu que par le traçage de lignées de progéniteurs d’endoderme foregut pour exclure ou vérifier que les précurseurs de cellules C de souris et les cellules épithéliales d’UB sont identiques.