Comtan

PRÉCAUTIONS

Hypotension, Hypotension orthostatique et Syncope

Le traitement dopaminergique chez les patients atteints de la maladie de Parkinson a été associé à une hypotension orthostatique. L’entacapone améliore la disponibilité de la lévodopabio et, par conséquent, on peut s’attendre à ce qu’elle augmente la survenue d’hypotension orthostatique. Dans les études contrôlées, environ 1,2% et 0,8% des patients recevant 200 mg d’entacapone et un placebo, respectivement, ont rapporté au moins unépisode de syncope. Les rapports de syncope étaient généralement plus fréquents chez les patientsdans les deux groupes de traitement qui avaient un épisode d’hypotension documenté.

Hallucinations et Comportement de Type Psychotique

La thérapie dopaminergique chez les patients atteints de la maladie de parkinsona été associée à des hallucinations. Dans les études cliniques, les hallucinations ont conduit à un arrêt du médicament et à un sevrage prématuré chez 0,8% et 0% des patientstraités avec 200 mg de Comtan et un placebo, respectivement. Les hallucinations ont conduit àhospitalisation chez 1,0% et 0,3% des patients des groupes Comtan et placebogroupes à 200 mg, respectivement. Une agitation est survenue chez 1% des patients traités par comtanet 0% traités par placebo.

Les rapports post-commercialisation indiquent que les patients peuvent éprouver de nouveaux ou une aggravation de l’état mental et des changements de comportement, qui peuvent être plus graves, y compris un comportement de type psychotique pendant le traitement par Comtan ou après le début ou l’augmentation de la dose de Comtan. D’autres médicaments prescrits pour améliorerles symptômes de la maladie de Parkinson peuvent avoir des effets similaires sur la pensée et le comportement. Une pensée et un comportement anormaux peuvent provoquer des idéations paranoïaques, des délires, des hallucinations, de la confusion, une désorientation, un comportement agressif, une agitation et un délire. Des comportements de type psychotique ont également été observés pendant le développement clinique de Comtan.

Les patients atteints d’un trouble psychotique majeur ne devraient pas nécessairement être traités par Comtan en raison du risque d’exacerbation de la psychose. De plus, certains médicaments utilisés pour traiter la psychose peuventexacérer les symptômes de la maladie de Parkinson et peut diminuer l’efficacité de Comtan.

Contrôle des impulsions et Comportements compulsifs

Les rapports post-commercialisation suggèrent que les patients traités avec des médicaments anti-Parkinson peuvent éprouver des envies intenses de jouer, des envies sexuelles accrues, des envies intenses de dépenser de l’argent de manière incontrôlable et d’autres intenseurges. Les patients peuvent être incapables de contrôler ces pulsions tout en prenant un ou plusieurs médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson et qui augmentent le tonus dopaminergique central, y compris le Comtan pris avec la lévodopa et la carbidopa. Dans certains cas, mais pas tous, ces pulsions ont été signalées pouront cessé lorsque la dose de médicaments anti-Parkinson a été réduite oucontinuée. Parce que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important pour les prescripteurs de demander spécifiquement aux patients ou à leurs soignants le développement de nouvelles pulsions de jeu, de pulsions sexuelles, de dépenses incontrôlées ou d’autres pulsions tout en étant traité avec de l’entacapone.Les médecins devraient envisager de réduire la dose ou d’arrêter Comtan si un patientdéveloppe de telles envies tout en prenant Comtan.

Diarrhée et Colite

Dans les études cliniques, la diarrhée s’est développée chez 60 des 603 (10%) et 16 des 400 (4%) des patients traités par 200 mg de Comtan et un placebo, respectivement. Chez les patients traités par Comtan, la diarrhée était généralement légère à modérée (8,6 %) mais était considérée comme sévère chez 1,3 % des patients. Diarrhée Survenue lors du sevrage chez 10 des 603 patients (1,7%), 7 (1,2%) présentant une diarrhée légère et modérée et 3 (0,5%) présentant une diarrhée sévère. Diarrhée en généralerésolu après l’arrêt de Comtan. Deux patients atteints de diarrhée étaienthospitalisé. En règle générale, la diarrhée se présente dans les 4 semaines à 12 semaines qui suivent le début de l’atacapone, mais elle peut apparaître dès la première semaine et plusieurs mois après le début du traitement. La diarrhée peut être associéeavec une perte de poids, une déshydratation et une hypokaliémie.

L’expérience post-commercialisation a montré que la diarrhée peut être associée à une colite microscopique induite par un médicament, principalement une colite lymphocytaire. Dans ces cas, la diarrhée a généralement été modérée à sévère, aqueuse et non sanglante, parfois associée à une déshydratation, à des douleurs abdominales, à une perte de poids et à une hypokaliémie. Dans la majorité des cas, la diarrhée et d’autres symptômes liés à la colite se sont résolus ou se sont considérablement améliorés lorsque le traitement par Comtan était stopped.In certains patients présentant une biopsie ont confirmé une colite, une diarrhée s’était résorbée ou s’était considérablement améliorée après l’arrêt du traitement par Comtan, mais ont récidivé après le traitement par Comtan.

Si une diarrhée prolongée est suspectée d’être liée àcomtan, le médicament doit être arrêté et un traitement médical approprié doit être envisagé. Si la cause de la diarrhée prolongée reste floue ou continueaprès l’arrêt de l’entacapone, d’autres investigations diagnostiques, y compris la coloscopie et les biopsies, doivent être envisagées.

Dyskinésie

Comtan peut potentialiser les effets secondaires dopaminergiques de la lévodopa et peut provoquer ou exacerber une dyskinésie préexistante. Bien qu’une diminution de la dose de lévodopa puisse atténuer cet effet secondaire, de nombreux patientsdans les études contrôlées ont continué à présenter une dyskinésie fréquente malgré une réduction de leur dose de lévodopa. L’incidence de la dyskinésie était de 25% pourtraitement par Comtan et de 15% pour le placebo. L’incidence du retrait de l’étude pour la dyskinésie était de 1,5% pour 200 mg de Comtan et de 0,8% pour le placebo.

Autres événements rapportés Avec un traitement dopaminergique

Les événements énumérés ci-dessous sont des événements associés à l’utilisation de médicaments qui augmentent l’activité dopaminergique.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse sévère ont été rapportés suite à l’approbation de Comtan. Bien que les réactions se soient généralement produites lorsque les patients étaient traités par Comtan, la nature compliquée de ces cas rend difficile de déterminer quel rôle, le cas échéant, Comtan a joué dans leur pathogenèse. Une activité motrice prolongée sévère, y compris une dyskinésie, peut expliquer la rhabdomyolyse. Les signes et symptômes incluent fièvre, altération de la conscience, myalgie, augmentation des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) et de myoglobine (voir PRÉCAUTIONS, Autres événements rapportés Avec la thérapie dopaminergique).

Hyperpyrexie et confusion

Des cas d’un complexe symptomatique ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques (SMN) caractérisé par une température élevée, une rigidité musculaire, une altération de la conscience et une CPK élevée ont été rapportés en association avec la réduction rapide de la dose ou le retrait d’autres médicaments dopaminergiques. Dans la plupart de ces cas, les symptômes ont commencé après l’arrêt brutal du traitement par l’entacapone ou la réduction de sa dose, ou après l’initiation du traitement par l’entacapone. La nature compliquée de ces cas rend difficile de déterminer quel rôle, le cas échéant, Comtan a pu jouer dans leurpathogenèse. Aucun cas n’a été rapporté suite à l’arrêt brutal ou à la réduction progressive du traitement par l’entacapone au cours des études cliniques.

Les prescripteurs doivent faire preuve de prudence lors de l’ arrêt du traitement par de l’ atacapone. Lorsque cela est jugé nécessaire, le retrait devrait se faire lentement. Si la décision est prise d’arrêter le traitement par Comtan, il est recommandé de surveiller de près le patient et d’ajuster les autres traitements opaminergiques au besoin. Ce syndrome doit être pris en compte dans le diagnostic différentiel pour tout patient qui développe une forte fièvre ou une forte igidité. Le Comtan effilé n’a pas été systématiquement évalué.

Complications fibrotiques

Des cas de fibrose rétropéritonéale, d’infiltrats pulmonaires, d’épanchement pleural et d’épaississement pleural ont été rapportés chez certains patients traités par des agents dopaminergiques dérivés de l’ergot. Ces complications peuvent résoudrelors de l’arrêt du médicament, mais une résolution complète ne se produit pas toujours.Bien que l’on pense que ces événements indésirables sont liés à la structure ergolinique de ces composés, on ignore si d’autres médicaments non dérivés de l’ergot (par exemple, l’entacapone) qui augmentent l’activité dopaminergique peuvent les provoquer. Il convient de noter que l’incidence attendue des complications fibrotiques est si faible que même si l’entacapone provoquait ces complications à des taux similaires à ceux attribuables à d’autres thérapies dopaminergiques, il est peu probable qu’elle ait été détectée dans une cohorte de la taille exposée à l’entacapone. Quatre cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés au cours du développement clinique de l’entacapone; trois de ces patients ont également été traités par du pergolide et un par de la bromocriptine. La durée du traitement par entacapone variait de 7 mois à 17 mois.

Mélanome

Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un risque plus élevé (2 à environ 6 fois plus élevé) de mélanome en développement que la population générale. On ne sait pas si le risque accru observé était dû à la maladie de Parkinson ou à d’autres facteurs, tels que les médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson.

Pour les raisons mentionnées ci-dessus, il est conseillé aux patients et aux prestataires de surveiller fréquemment et régulièrement les mélanomes lors de l’utilisation de Comtan pour toute indication. Idéalement, des examens cutanés périodiques devraient être effectués par des personnes dûment qualifiées (par exemple, des dermatologues).

Toxicité rénale

Dans une étude de toxicité de 1 an, l’entacapone (exposition plasmatique 20 fois supérieure à celle des humains recevant la dose quotidienne maximale recommandée de 1 600 mg) a provoqué une incidence accrue de néphrotoxicité chez les rats mâles caractérisée par des tubules régénératifs, un épaississement des membranes basales, une infiltration de cellules mononucléées et des moulages de protéines tubulaires. Ces effets n’étaient pas associés à des changements dans les paramètres chimiques cliniques, et il n’existe pas de méthode établie pour surveiller la survenue éventuelle de ces lésions chez l’homme. Bien que cette toxicité puisse représenter un effet spécifique à l’espèce, il n’y a pas encore de preuve qu’il en soit ainsi.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être traités par des précautions. L’ASC et la Cmax de l’entacapone ont approximativement doublé chez les patients atteints d’une maladie hépatique documentée par rapport aux témoins (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE, pharmacocinétique de l’Entacapone et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Tests de laboratoire

Comtan est un chélateur du fer. L’impact de l’entacapone sur les réserves de fer du corps est inconnu; cependant, une tendance à la diminution des concentrations de sérumiron a été notée dans les études cliniques. Dans une étude clinique contrôlée, les taux sériques de ferritine (comme marqueur de carence en fer et d’anémie subclinique) n’ont pas été modifiés avec l’entacapone par rapport au placebo après un an de traitement et il n’y a pas eu de différence dans les taux d’anémie ou de diminution des taux d’hémoglobine.

Populations particulières

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être traités par des précautions (voir INDICATIONS, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans de l’entacapone ont été menées chez des souris et des rats. Les rats ont été traités une fois par jour par gavage oral avec des doses d’atacapone de 20, 90 ou 400 mg / kg. Une incidence accrue d’adénomes et de carcinomes rénaltubulaires a été observée chez des rats mâles traités avec la dose la plus élevée d’entacapone. Les expositions plasmatiques (ASC) associées à cette dose étaient environ 20 fois plus élevées que les expositions plasmatiques estimées d’êtres humains recevant la dose quotidienne maximale recommandée (DMR) d’entacapone (1 600 mg).Des souris ont été traitées une fois par jour par gavage oral à des doses de 20, 100 ou 600 mg/kg d’entacapone (0,05, 0,3 et 2 fois la DMR pour l’homme en mg/m2).En raison d’une incidence élevée de mortalité prématurée chez les souris recevant la dose la plus élevée d’entacapone, l’étude sur la souris n’est pas une évaluation adéquate de la carcinogénicité. Bien qu’aucune tumeur liée au traitement n’ait été observée chez les animaux recevant les doses les plus faibles, le potentiel cancérogène de l’entacapone n’a pas été entièrement évalué. Le potentiel cancérogène de l’entacapone administrée en association avec la lévodopa et la carbidopa n’a pas été évalué.

Mutagenèse

L’entacapone a été mutagène et clastogène dans le test in vitro de lymphome de souris tk en présence et en l’absence d’activation métabolique, et a été clastogène dans les lymphocytes humains en culture en présence d’une activation métabolique. L’entacapone, seule ou en association avec la lévodopa et la carbidopa, n’a pas été clastogène dans le test de micronoyau de souris in vivo ou mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne (test d’Ames).

Altération de la fertilité

L’entacapone n’a pas altéré la fertilité ni les performances de reproduction générale chez les rats traités avec jusqu’à 700 mg/kg/jour (ASC plasmatiques 28 fois supérieures à celles des humains recevant la DMR de 1 600 mg). Un accouplement retardé, mais sans altération de la fertilité, a été évident chez les rats femelles traitées avec 700 mg / kg / jour d’entacapone.

Grossesse

Grossesse Catégorie C

Dans les études sur le développement embryofétal, l’entacapone a été administrée aux animaux gravides tout au long de l’organogenèse à des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour chez le rat et 300 mg/kg/jour chez le lapin. Une incidence accrue des variations fœtales était évidente chez les portées de rats traités avec la dose la plus élevée, en l’absence de signes manifestes de toxicité maternelle. L’exposition au plasma maternel (ASC) associée à cette dose était environ 34 fois l’exposition plasmatique estimée chez les humains recevant la dose quotidienne maximale recommandée (DMR) de 1 600 mg. Une augmentation de la fréquence des avortements, des résorptions tardives et totales et une diminution du poids fœtal ont été observées dans les portées de bébés traités avec des doses maternellement toxiques de 100 mg / kg / jour (ASC plasmatique 0.4fois chez les humains recevant le MRDD) ou plus. Il n’y avait aucune preuve d’atératogénicité dans ces études.

Cependant, lorsque l’entacapone a été administrée à des rats femelles avant l’accouplement et au début de la gestation, une incidence accrue d’anomalies oculaires fœtales (macrophtalmie, microphtalmie, anophtalmie) a été observée chez les mères traitées à des doses de 160 mg / kg / jour (ASC plasmatiques 7 fois supérieures à celles des humains recevant le MRDD) ou plus, en l’absence de toxicité maternelle.L’administration de jusqu’à 700 mg/ kg/jour (ASC plasmatiques 28 fois supérieures à celles de l’homme recevant la DMR) à des rats femelles pendant la dernière partie de la gestation et pendant toute la lactation n’a produit aucun signe de déficience du développement au printemps.

L’entacapone est toujours administrée en concomitance avec la lévodopa et la carbidopa, qui est connue pour provoquer des malformations viscérales et squelettiques chez les rats. Le potentiel tératogène de l’entacapone en association avec la lévodopa et la carbidopa n’a pas été évalué chez l’animal.

Il n’existe aucune expérience des études cliniques concernant l’utilisation de Comtan chez la femme enceinte. Par conséquent, Comtan doit être utilisé pendantgrossesse seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Femmes allaitantes

Dans les études animales, l’entacapone a été excrétée dans le lait maternel.

On ne sait pas si l’entacapone est excrétée dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence doit êtreexercice lorsque l’entacapone est administrée à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies.