Pouzdro Na Ruku
v Poslední době, USA Food and Drug Administration (FDA) vydal Bezpečnosti léčiv Komunikace, která varuje před zvýšeným rizikem diabetické ketoacidózy (DKA) s nezvykle mírné až střední zvýšení glukózy (euglycemic DKA ) spojených s používáním všech schválených sodný–glukózy kotransportéru 2 (SGLT2 inhibitory) (1). Toto sdělení bylo založeno na 20 klinických případech vyžadujících hospitalizaci zachycených mezi březnem 2013 a červnem 2014 v databázi FDA pro hlášení nežádoucích účinků. Omezené klinické údaje uvedené navrhl, že většina DKA případy byly hlášeny u pacientů s diabetem 2. typu (T2D), pro které je tato třída látek je uvedeno, s největší pravděpodobností, nicméně, oni byli pacientů léčených inzulinem, některé s diabetem 1. typu (T1D). FDA také identifikoval potenciální spouštěcí faktory, jako je interkurentní onemocnění, snížený příjem potravy a tekutin, snížené dávky inzulínu a anamnéza příjmu alkoholu. Následující měsíc, na žádost Evropské Komise, Evropské Agentury pro léčivé Přípravky (EMA) oznámila, že dne 12. června 2015 Farmakovigilanční Výbor pro Posuzování Rizik zahájila přezkum všech tří schválené inhibitory SGLT2 (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin) vyhodnotit riziko DKA v T2D (2). Oznámení agentury EMA tvrdilo, že od května 2015 bylo celosvětově hlášeno celkem 101 případů DKA v EudraVigilance u pacientů s T2D léčených inhibitory SGLT2 s odhadovanou expozicí přes 0,5 milionu pacientoroků. Nebyly poskytnuty žádné klinické podrobnosti, s výjimkou zmínky, že “ všechny případy byly závažné a některé vyžadovaly hospitalizaci. Ačkoli je obvykle doprovázena vysokou hladinou cukru v krvi, v řadě těchto zpráv byla hladina cukru v krvi pouze mírně zvýšena“ (2).
s tímto pozadím je velmi aktuální, že v této problematice péče o Diabetes existují dva články na toto téma. Erondu et al. (3)nahlaste případy DKA v T2D z velkého programu klinického vývoje a Peters et al. (4) diskutujte o případech z pozorování klinické praxe pacientů s T1D a T2D.
není neobvyklé, že během relativně krátkých programů klinického vývoje pro schvalování regulačních léčiv nejsou odhaleny závažné bezpečnostní problémy související s novým lékem. To platí zejména v případě, že bezpečnostní problém je neočekávaný, vyskytující se jako off-cílový účinek, nebo se objeví pouze tehdy, když je lék široce používán. Pokud je to dostatečně závažné, problém může vyžadovat varování na štítku a plán zmírnění nebo dokonce zvážení stažení léku. DKA je zjevný vážný klinický stav, který může být proveden pouze tehdy, pokud prezentaci s mírnou až středně těžkou hyperglykemií, jak to může být v případě použití inhibitory SGLT2, které by mohly zpozdit diagnózu a léčbu, a dokonce i urychlit progresivní metabolické poškození. Zajímavé je, že velké programy klinického vývoje tří uváděných na trh inhibitorů SGLT2, zahrnující >40 000 pacientů s T2D, nesly žádný jasný signál dka. Erondu et al. (3), což představuje Janssen, výrobce canagliflozin, zprávu relativně nízká frekvence DKA (15 případů, 12 na canagliflozin a 3 stále oslepen v CANagliflozin kardiovaskulární Studie Posouzení ) zjištěna v retrospektivní analýza 17,596 účastníků v programu rozvoje až do Května 2015. Odhadovaná incidence—0.5, 0.8, a 0,2 na 1000 pacientských let s canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg, a komparátor, respektive—vezmeme li v úvahu, jsou dvoulůžkové s SGLT2 inhibitor. AstraZeneca a Boehringer Ingelheim poskytli na základě našeho dotazu další dva výrobci schválených inhibitorů SGLT2 předběžné (nezveřejněné) údaje, které jsou dokonce nižší než údaje společnosti Janssen. Ve více než 18 000 pacientů, kterým byl dapagliflozin v randomizované kontrolované T2D studijního programu, včetně PROHLÁSIT (Dapagliflozin Efekt na Kardiovaskulární Příhody), četnost hlášených událostí připomínající DKA (oslepen a nezaslepeného události) je menší než 0,1%. Podobně v PROHLAŠUJI, zaměřené na 17,150 pacientů randomizovaných k dapagliflozin nebo placebo, celkový počet hlášených oslepen události potenciál DKAs je méně než 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, osobní sdělení). V retrospektivní analýze randomizované fáze 2 a 3 empagliflozin studiích (>13,000 T2D účastníků), tam byly osm akcí v souladu s DKA bez nerovnováha pozorované mezi pacienty léčenými s empagliflozin 10 mg (dvě akce), empagliflozin 25 mg (jedna událost), a placeba (pět akcí). V kardiovaskulárních výsledků studii EMPA-REG Outcome s přibližně 7 000 pacientů, četnost hlášených oslepen události DKA je méně než 0,1% (U Broedl, Boehringer Ingelheim, osobní sdělení).
za zmínku stojí údaje o kanagliflozinu hlášené Erondu et al. (3) se objevil větší výskyt DKA, ale 6 z 12 případech byla prokázána latentní autoimunitní diabetes dospělých nebo T1D nebo pozitivní pro GAD65 protilátek, a, možná, některé z jiných případech může být určením špatné diagnózy T2D. A i když byla diagnóza správná, většina pacientů byla léčena inzulínem a byla součástí CANVAS, což naznačuje pokročilejší Stadium T2D s významným selháním β-buněk.
FDA to na vědomí, že některé případy se vyskytly v T1D, kde zvýšení off-label použití SGLT2 inhibitory byla pozorována, s největší pravděpodobností vzhledem k příznivé inzulinu nezávislé na snížení hladiny glukózy a hubnutí účinky. Opravdu, předběžné proof-of-concept pilotní studie v T1D vykázaly zlepšení v krátkodobé glykémie s méně glukózy variabilita, úbytek na váze, a snížit dávku inzulínu (5-7). Sociální média se šíří počáteční příznivé zkušenosti a mohl by přispěly ke zvýšené očekávání, což vede k mnoha T1D pacientů diskutovat se svými lékaři přidání SGLT2 inhibitor ve snaze zlepšit jejich kontrolu diabetu. I přes nové inzulínové analogy a technologických zlepšení v inzulínové dodávky zařízení a glukózy monitorovací systémy, T1D zůstává obtěžující a náročné onemocnění, s sebou nese široké glukózy houpačky a hypoglykemické epizody, které frustrovat pacienty, rodiny a poskytovatelů zdravotní péče. Neexistuje lepší příklad než Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Přes 6 let měsíční návštěvy vynikajících léčby diabetu týmy s neomezenými prostředky k dosažení HbA1c 7%, T1D pacientů v intenzivní intervence skupiny vystupňovaly zpět do HbA1c 8% v posttrial let (8). V nedávné zprávě z registru T1D Exchange clinic (který poskytuje nejlepší průřez USA dat), průměrná hodnota HbA1c byla ∼8%, a pouze 30% dosáhlo cílové hodnoty HbA1c <7%, závažné hypoglykémie vyskytla u 9-20% pacientů za rok, v závislosti na věku a trvání diabetu, nadváhy/obezity byl přítomen v 68% pacientů, a je zajímavé, DKA stále došlo na 10% za rok u pacientů ve věku 13-26 let a u 4-5% za rok, u starších pacientů (9). Proto není divu, že vzhledem k zátěži T1D a jeho náročné neuspokojené potřeby, farmakologické vlastnosti, inhibitory SGLT2 vyzváni klinické rozvojové programy usilující o schválení regulačními orgány a přilákala off-label použití v T1D. Údaje uvedené v této problematice Péče o Diabetes v T2D (3), a zejména na případy spojené s T1D, jak předložený Peters et al. (4) poskytují dobrou příležitost diskutovat o tom, jak tito agenti modulují patofyziologii vedoucí k DKA. Proto je v této souvislosti třeba analyzovat potenciální problém eudky spojený s inhibitory SGLT2, abychom poskytli realističtější a praktičtější perspektivu.