American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

de menneskelige luftveje er foret med et pseudostratificeret epitel bestående af et antal forskellige populationer af celler med specialiserede effektorfunktioner (1, 2). Disse inkluderer cilierede celler, sekretoriske celler (bæger og klub), basale celler og neuroendokrine celler, skønt overflod og udbredelse af hver særskilt population varierer betydeligt gennem den proksimale distale akse i luftvejene og udviser også signifikante forskelle mellem arter. Patologisk luftvejsomdannelse er et fremtrædende træk ved mange kroniske lungesygdomme, herunder kronisk obstruktiv lungesygdom, astma og cystisk fibrose, og omfatter betydelige patologiske ændringer i luftvejsepitelet. Imidlertid er etiologien af disse patologiske ændringer dårligt forstået, dels på grund af manglende grundlæggende viden om de mekanismer, der regulerer differentiering og reparation af disse epitelpopulationer. Derfor er det af grundlæggende betydning at belyse de specifikke roller for residente stamceller eller stamceller, der er ansvarlige for differentiel postnatal vækst, vedligeholdelse af homeostase og regenerering af luftvejsepitelet (3). Det er klart, at lungerne er i stand til iboende reparation, og under de rigtige omstændigheder åbner dette muligheden for at designe og implementere regenerative medicinstrategier til at reparere lungeskader på tværs af en bred vifte af sygdomme. udgør

Klubceller repræsenterer de største sekretoriske celler i det lille luftvejsepitel hos mennesker, der udgør cirka 20% af sådanne celler og kan tydeligt skelnes morfologisk ved deres glatte, kuppelformede apikale overflade, der strækker sig ind i lumen, og deres ekspression af SCG1A1-protein (også kendt som klubcelle 10) (4). Meget af vores viden om ontogeni og funktion af disse specialiserede epitelceller stammer fra undersøgelser udført på mus; der er dog betydelige anatomiske forskelle mellem humane og murine luftveje, der komplicerer translatabilitet (5). Det er vigtigt, at basalceller, en anerkendt stamcellepopulation i både mus og humane lunger, kun er til stede i luftrøret i muslungerne, mens det pseudostratificerede epitel, der indeholder basalceller, strækker sig langt længere ned ad luftvejstræet, så langt som de respiratoriske bronchioler; således ligner musens luftrør mere de mindre luftveje, der ses hos mennesker. Desuden leder klubceller alle ledende luftveje i den murine lunge, men er begrænset til kun de små luftveje hos mennesker. I det pseudostratificerede epitel i musens luftrør fungerer basalceller som de primære stamceller, der er i stand til selvfornyelse og differentiering i klub-og cilierede celler (6-8). Klubcellerne i musens luftrør eksisterer som en forbigående forstærkende population, men deres evne til selvfornyelse og differentiering af flere slægter forbedres efter skade (6). Omvendt opretholder en selvfornyende population af klubceller det basale cellemangelepitel i de distale bronchiale og bronchiolære luftveje hos mus, der fungerer som forfædre til cilierede celler og mucin-udskillende bægerceller (6, 9). Desuden har undersøgelser hos mus fremhævet, at klubceller spiller vigtige beskyttende roller ved at deltage i immunmodulation, oksidativ stressreduktion og fremmedhad metabolisme (10-13). Imidlertid, i betragtning af de markante forskelle i sammensætningen af celler, der forer musen og humane luftveje, det er vigtigt, at vi afklarer oprindelsen og rollerne for humane luftvejsceller i homeostase og reparation, før vi bevæger os videre langs den translationelle vej.

selvom basalceller er forfædre til cilierede og slimproducerende celler i humane luftveje (8, 14), er ontogeni og funktion af humane små luftvejsklubceller ukendt, og dette er genstand for den elegante undersøgelse rapporteret af Uo og kolleger (s.1375-1388) i dette nummer af tidsskriftet (15). Forfatterne brugte hovedkomponentgradientanalyse til at demonstrere en ontologisk forbindelse mellem små luftvejsbasalceller og klubceller hos raske ikke–rygere og viste efterfølgende, at isolerede basalceller differentierede sig til klubceller i luft-væske interface (ALI) kulturer. I overensstemmelse med fund fra musens luftrør blev basalceller således overbevisende vist at være en stamfader til klubceller under steady-state betingelser i humane små luftveje. Selvom denne konklusion er overbevisende, det skal erkendes, at in vitro-kulturen og differentieringen af basalceller til et pseudostratificeret epitel ved ALI muligvis aldrig virkelig afspejler de komplekse mikromiljøindikatorer og interaktioner, der regulerer luftvejsepitelhomeostase i in vivo-sammenhæng med den humane lunge, som indbegrebet af overrepræsentation af basalceller set i ALI-kulturerne. Det udelukker heller ikke potentialet for selvfornyelse af klubceller, som det ses hos mus og understøttet af tidligere observationer af klubcelleproliferation i humane små luftveje (4). I betragtning af studier på mus ville det desuden være klogt at stille spørgsmålstegn ved, om den relative betydning af basalceller som klubcelleforfædre under postnatal lungevækst er forskellig fra den, der blev observeret efter lungeskade. Er klubceller, der opstår fra basalceller, funktionelt de samme som dem, der opstår fra eksisterende klubceller, og er differentiering afvigende eller undergravet ved kronisk lungesygdom? Som diskuteret ovenfor viste undersøgelser hos mus, at klubceller ikke kun selvfornyes, men også har kapacitet til at differentiere til flere modne epitelcelletyper, herunder cilierede og slimproducerende celler (6, 9). Derfor er det spændende, at transkriptom-og ALI-kulturanalyser definerede delmængder af SCGB1A1+ – celler, der udtrykker den cilierede cellemarkør relus-tubulin IV og bægercellemarkør MUC5AC. Kunne disse repræsentere mellemliggende overgangsfaser i udviklingen af rene cilierede eller bægercellepopulationer, der understøtter ideen om, at menneskelige små luftvejscelleceller også er multipotente? Alternativt er disse forskellige, nye populationer af celler i humane små luftveje? Fremtidige undersøgelser bør søge yderligere at definere ontogeni, skæbnepotentiale og funktionel betydning af disse celler og undersøge, om disse populationer er overrepræsenteret efter skade/stress eller i den syge tilstand sammen med tænkelige patologiske implikationer.og kolleger brugte også encelleanalyse til at identificere potentielt nye funktionelle roller for humane små luftvejsklubceller i forskellige biologiske aktiviteter. I overensstemmelse med tidligere undersøgelser hos mus (10-13) afslører forfatterne en udvidet rolle for humane små luftvejsceller i værtsforsvar og fremmedhad metabolisme, men de fremhæver også en spændende potentiel medvirken i antiprotease forsvar, arvelige lungesygdomme og patogengenkendelse. Implikationerne af disse undersøgelser er potentielt betydelige og udvider utvivlsomt vores forståelse af rollen som små luftvejsceller i definitionen af balancen mellem sundhed og sygdom. Imidlertid, den relative funktionelle betydning af disse fund skal klart forhøres og defineres mere fuldt ud, ligesom den relative betydning af klubceller versus andre epitellinjer i reguleringen af disse biologiske veje gennem den proksimale distale akse af humane luftveje. Desuden ville det være spændende at udføre transkriptomiske og relevante funktionelle analyser af klubceller fra patienter med kroniske lungesygdomme for at kontrollere, om disse veje er afvigende. Ikke desto mindre, disse fund vil tjene som et fremragende lager og ressource til at guide fremtidig forhør, og arbejdet fra Uo og kolleger kan ses som en skelsættende undersøgelse i definitionen af ontogeni og biologi af menneskelige klubceller.

Rålins EL, Okubo T, messing DM, Auten RL, Hasega H, et al. Scgb1a1 + Clara-cellers rolle i langvarig vedligeholdelse og reparation af lungeluftvej, men ikke alveolært epitel. Celle Stamcelle 2009; 4: 525-534.

vil være, Rosenberger CL, Bao YK, Stark JM, Harrod KS. Clara celle sekretorisk protein modulerer lunge inflammatoriske og immunresponser på respiratorisk syncytial virus infektion. J Immunol 2003;171: 1051-1060.