annaler fra American Thoracic Society

intrapulmonale arteriovenøse anastomoser har været kendt for at eksistere i menneskelige lunger i mere end 60 år (1-3). De er funktionelle i føtal lunge (4). Den rolle, som intrapulmonale arteriovenøse kanaler spiller efter fødslen i fysiologi og patofysiologi, forbliver imidlertid kontroversiel (5, 6). I dette nummer af AnnalsATS, Galambos og kolleger (pp. 474-481) præsenterer histologiske tegn på rigelige intrapulmonale arteriovenøse anastomoser i lungerne hos spædbørn, der døde af ildfast hypoksemisk respirationssvigt efter fødslen ved 26 Til 32 ugers drægtighed (7). Denne vigtige observation antyder, at pulmonale arteriovenøse kanaler vedvarer efter for tidlig fødsel, hvilket bidrager vigtigt til arteriel hypoksæmi forbundet med bronchopulmonal dysplasi (BPD). Fortsætter de samme vaskulære kanaler i hele voksenlivet og bliver funktionelt vigtige under andre omstændigheder også?

blodgennemstrømning gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser er påvist hos ca.30% af raske voksne mennesker i hvile, som påvist ved transthoracic saline contrast echocardiography (TTSCE) (8, 9). Undersøgelser, der anvender TTSCE, har påvist blodgennemstrømning gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser under træning hos næsten alle raske mennesker, der er testet til dato (figur 1a). Denne observation understøttes af andet arbejde ved hjælp af intravenøs injektion af technetium 99m (99mTc)-mærkede makroaggregater af albumin til træning af mennesker (10) og ved anvendelse af intravenøs injektion af stabile isotopmærkede mikrosfærer til træning af hunde (11). TTSCE registrerer konsekvent en stigning i blodgennemstrømningen, selvom intrapulmonale arteriovenøse anastomoser, når raske mennesker i hvile indånder gasblandinger indeholdende lave koncentrationer af ilt (12-14) (figur 1b). Dette fund understøttes af undersøgelser, der anvender intravenøs injektion af fluorescerende og glasmikrosfærer hos henholdsvis vågne rotter (15) og bedøvede ventilerede hunde (16). Nyere arbejde med intravenøst administrerede catecholaminer har antydet, at farmakologisk inducerede stigninger i hjerteproduktion og/eller pulmonalt arterielt tryk også inducerer blodgennemstrømning gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser som påvist af TTSCE (17, 18) (figur 1C). Disse observationer understøttes af arbejde med 99mTc-labled mikrosfærer hos hunde (19). Der er således betydelige beviser, der understøtter eksistensen af blodgennemstrømning gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser hos raske mennesker, hvilket antyder, at disse kar deltager i normale fysiologiske reaktioner på træning og indånding af reducerede iltgasblandinger.

Figur 1. Fire-kammer apikale visninger af hjertet med venstre hjerte saltvandskontrast til stede (a) under træning ved 300 vand i et emne (#221) åndedrætsluft, (B) i et emne (#007) i hvile, mens du trækker vejret FiO2 = 0.10 i 30 minutter, (C) i et individ (#007) i hvile under intravenøs epinephrin (320 ng/kg/min) åndedrætsrumsluft og med venstre hjertekontrast fraværende, (D) under træning ved 250 vand i et individ (#221) vejrtrækning 100% O2, og (E) i et individ (#007) i hvile under intravenøs epinephrin (320 ng/kg/min) vejrtrækning 100% O2.

mindre veldefineret er, i hvilken grad blodgennemstrømningen gennem disse vaskulære kanaler bidrager til funktionelt følgeskab af højre-til-venstre-shunting af ilt hos mennesker (20). Seminal arbejde af Stickland og kolleger (21) viste en sammenhæng mellem blodgennemstrømning gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser under træning og den velkendte udvidelse af den alveolære til arterielle iltforskel, der forekommer normalt med træning (22). Denne gruppe demonstrerede efterfølgende en stigning i shuntfraktion under catecholamininfusion i hvile (18), hvilket yderligere antyder, at blodgennemstrømning gennem disse veje faktisk har en negativ indvirkning på pulmonal gasudvekslingseffektivitet. Det skal dog bemærkes under disse betingelser for farmakologisk øget hjerteproduktion, at stigninger i ventilation-til-perfusion heterogenitet også kan have forekommet og bidraget til arteriel hypoksæmi.kontroversen på dette område skyldes, at konklusionerne fra det arbejde, der er fremhævet ovenfor, er i strid med mangeårige konklusioner baseret på arbejde fra Vagner og kolleger ved hjælp af multiple inert gas elimination teknik (MIGET). Disse forfattere rapporterer konsekvent, at bidraget fra intrapulmonal arteriovenøs shunt til gasudvekslingseffektivitet og udvidelsen af den alveolære til arterielle iltgradient (a-aDo2) under træning hos raske mennesker er minimal (23), Et punkt, de underbygger ved brug af 100% O2 teknik til påvisning af shunt (24). Andre eksperimentelle observationer bør dog overvejes ved fortolkning af konklusioner fra disse gasudvekslingsafhængige teknikker. Vi har vist, at blodgennemstrømningen gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser under træning hos raske mennesker forhindres eller reduceres signifikant, når indåndet luft erstattes af 100% O2 (12, 25) (figur 1D og 1e). Dette fund er ikke resultatet af at ændre boblernes ydre deltryksmiljø (12), og vores observationer understøttes af arbejde ved intravenøs injektion af mikrosfærer hos bedøvede hunde ventileret med 100% O2 (16).

tilsammen antyder disse data, at blodgennemstrømning gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser muligvis ikke påvises, når forsøgspersoner trækker vejret 100% O2, fordi vejrtrækning 100% O2 faktisk kan forhindre blodgennemstrømning gennem disse veje hos voksne, svarende til hyperoksi-induceret lukning af ductus arteriosus hos nyfødte. 40% prævalens af patent foramen ovale (PFO) i den generelle befolkning (8, 9, 26) og vores nylige fund om, at raske mennesker med en PFO har en bredere A-aDo2 end forsøgspersoner uden PFO (27), er det spændende, at undersøgelser, der bruger MIGET, ikke rapporterer tilstedeværelsen af lille, men signifikant intrakardial shunt hos mindst et par af deres forsøgspersoner.

en af grundene til kontroversen kan være, at Fortolkning af undersøgelser ved hjælp af gasudvekslingsafhængige metoder såsom MIGET og 100% O2 teknikker kan være kompliceret ved ikke–kapillær eller prækapillær gasudveksling (28, 29) og derfor muligvis ikke opdage små, men signifikante anatomiske shunts, som kan forekomme på tværs af en patent foramen ovale. Ligeledes, selvom anvendelse af blodstrømningsbaserede teknikker såsom intravenøs injektion af mikrosfærer, makroaggregeret albumin eller saltvandskontrastbobler muliggør påvisning af højre–til-venstre blodgennemstrømning gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser med stor diameter og intrakardiale veje, giver disse teknikker ikke information om pulmonal gasudveksling. Yderligere komplicerende dette er det faktum, at indånding af 100% ilt ikke kan bruges til at adskille bidraget fra blodgennemstrømning gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser fra bidraget fra diffusionsbegrænsning og ventilation til perfusion, der ikke stemmer overens med arteriel hypoksæmi, fordi vejrtrækning 100% O2 forhindrer strømmen af eksperimentelle sporstoffer gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser. Således omhyggeligt designede eksperimenter, der kan eliminere virkningerne på pulmonal gasudveksling af diffusionsbegrænsning og mismatchning af ventilation til perfusion uden samtidig at ændre blodgennemstrømningen gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser er nødvendige for at hjælpe med at løse denne kontrovers.

oprindelsen og placeringen af de intrapulmonale arteriovenøse kanaler påvist ved blodbårne sporingsteknikker i postnatale humane lunger forbliver ukendt. Ved hjælp af tredimensionelle anatomiske rekonstruktionsteknikker forstærket af immunhistokemi visualiserede Galambos og kolleger direkte dilaterede, blodfyldte kar, der broede mellem lungearterier og venøse kanaler i lungerne hos spædbørn, der døde af BPD efter for tidlig fødsel. Disse unormale vaskulære kanaler var talrige og blev bredt fordelt inden for de bronchovaskulære bundter. Galambos og kolleger fremsatte hypotesen om, at højre-til-venstre-shunting af blod gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser bidrager vigtigt til den alvorlige, ildfaste hypoksæmi, som disse nyfødte oplever. Arbejde af Lovering og kolleger har rapporteret, at blodgennemstrømningen gennem intrapulmonale arteriovenøse anastomoser forekommer under træning hos voksne overlevende af BPD (30, 31) i en lignende grad som observeret hos voksne født på fuld sigt, hvilket antyder, at modningen af disse kar kan være uhensigtsmæssigt reguleret hos spædbørn, der bukker under for BPD, da det er kendt, at unormal pulmonal vaskulær udvikling er forbundet med BPD.

det er faktisk blevet erkendt, at blodkar i den udviklende lunge ikke kun er tilskuere, der dannes passivt sammen med de udviklende luftveje. Tværtimod bidrager pulmonal vaskulær udvikling aktivt til regulering af normal alveolær vækst. Dette illustreres ved farmakologisk og genetisk manipulation af gener, der koder for forskellige angiogene vækstfaktorer, såsom vaskulær ENDOTELVÆKSTFAKTOR (VEGF) eller salpetersyre (NO). For eksempel fører hæmning af VEGF under det alveolære stadium af gnaverlungeudvikling til store og forenklede alveoler sammen med nedsat antal lungekapillærer, der minder om histologiske ændringer, der ses hos spædbørn, der dør af BPD (gennemgået i Reference 32). Omvendt kan VEGF-aktivering genoprette normal alveolær og lungevaskulær vækst hos neonatale rotter, der kronisk udsættes for hyperoksi (33, 34). Således er lungevaskulær udvikling dybt svækket hos spædbørn født ekstremt for tidligt. Disse spædbørn fødes i det sene kanalikulære stadium, lige når luftveje og blodkar bliver sidestillet. Alveolære strukturer er endnu ikke dannet. Antenatal (betændelse, vækstbegrænsning) og postnatal (ventilation, iltning, infektioner og suboptimal ernæring) ændringer forstyrrer yderligere normal lungeudvikling. Som en konsekvens er den” nye ” BPD (i modsætning til den oprindeligt beskrevne kroniske lungesygdom af Nordvej og kolleger ) kendetegnet ved nedsat alveolær vækst og sjældenhed eller unormal fordeling af lungekapillærer (36). Det er således tænkeligt, at regressionen af intrapulmonale arteriovenøse anastomoser, betegnet “intrapulmonale arteriovenøse anastomotiske kar” eller “Iaav” af Galambos og kolleger, forekommer ikke hos spædbørn født ekstremt for tidligt. Intrapulmonal arteriovenøs anastomotisk kar kan bevares yderligere som et resultat af vedvarende åndedrætsbesvær og høj pulmonal vaskulær modstand, der tjener som pop-off ventiler til at reducere pulmonal hypertension, som det er blevet foreslået at forekomme af de samme grunde hos raske mennesker under træning (20, 21).

Galambos og kolleger antyder, at anastomoserne har venøs oprindelse. Reaktiviteten af lungevene i den udviklende lunge er blevet godt beskrevet (37, 38). Således kan persistensen af disse shunts forklare tilstedeværelsen af hypoksemiske episoder hos ekstreme premature spædbørn. Episoder af hypoksæmi tilskrives apnø af præmaturitet, selv hos patienter uden BPD, kan faktisk være resultatet af vedvarende iaav.interessant nok oplever hyperoksiske rotter og kronisk ventilerede får—begge eksperimentelle modeller, der bruges til at efterligne BPD—stump hypoksisk pulmonal vasokonstriktion. Dette skyldtes en reduktion i ekspression/aktivitet af iltfølsomme kalium K(v) kanaler, som er kendt for at regulere pulmonal vaskulær tone (39). Det kan tænkes, at vedholdenheden af iaav også kan bidrage til unormal regulering af pulmonal vaskulær tone. Flere små og store dyremodeller af BPD giver mulighed for yderligere at udforske anatomi og patofysiologi in vivo af sådan iaav i den nyfødte periode for at identificere terapeutiske mål.

bevis fra kliniske og også eksperimentelle undersøgelser hos får understøtter konceptet om, at lungecirkulationen er i stand til at ombygge til en mere regressiv tilstand, der ligner fosterstadier, hvor størstedelen af lungestrømmen shuntes forbi udviklende kapillærer under prænatal lungevækst. McMullan og kolleger (4) demonstrerede ved ekkokardiografi, at arteriovenøs shunting var til stede i føtale og neonatale lam, men ikke hos ældre (4+ uge) lam og får, og konkluderede, at shunting sandsynligvis var en normal tilstand af tidlig lungeudvikling, der regresserer med modning.

kirurgisk konstruktion af en cavopulmonal anastomose er et standardmiddel til forøgelse af pulmonal blodgennemstrømning (forøgelse af pulmonal til systemisk blodstrømningsforhold ) som et mellemliggende trin til kirurgisk palliation af børn med medfødte hjertesygdomme såsom tricuspid atresi. Som oprindeligt introduceret af Glenn og Pati Kurtoblev en ensidig overlegen vena cava til højre lungearterie shunt konstrueret (40). Børn, der modtog denne” klassiske ” Glenn shunt, udviklede imidlertid intrapulmonal arteriovenøs shunting. Den arteriovenøse shunting kan generelt elimineres ved brug af en tovejs Glenn shunt (nu udelukkende brugt), hvor både de overlegne og ringere vena cavas anastomoseres til lungearterien. Derfor forhindrer inklusive ringere vena cava (dvs.hepatisk) blodgennemstrømning dannelsen af arteriovenøse misdannelser, hvilket understøtter konceptet om, at en gådefuld “hepatisk” faktor på en eller anden måde regulerer pulmonal arteriovenøs shunting.

pulmonal arteriovenøs shunting kan induceres eksperimentelt hos får ved at afbryde den direkte strøm af blod fra leveren til lungerne. Eksperimentelle beviser, der understøtter rollen som en formodet leverfaktor, blev rapporteret af McMullan og kolleger (41), der demonstrerede, at den klassiske Glenn-anastomose (dvs.en SVC til RPA-forbindelse) inducerede arteriovenøs shunting i lungen, mens den kontralaterale lunge, der udelukkende modtog IVC (og koronar venøs) blodgennemstrømning, var fri for shunting. De rapporterede også anatomiske beviser for arteriovenøse shunting fartøjer i de berørte lunger.

tilsammen er disse efterforskeres arbejde i overensstemmelse med konceptet om, at den prækapillære lungevaskulatur vil ombygge til en tilstand af arteriovenøs shunting under betingelser, hvor den normale direkte blodgennemstrømning fra leveren til lungen afbrydes. Bemærk, klinisk bevis tyder på, at leversygdom inducerer intrapulmonal arteriovenøs shunting, en komponent i hepatopulmonalt syndrom. Det er vigtigt, at ikke alle “erhvervede” arteriovenøse shunting-kar ser ud til at have en leverpåvirkning: arvelig hæmoragisk telangiektasi og cerebrale arteriovenøse misdannelser har ingen klart anerkendt leverforbindelse.

i betragtning af resultaterne af undersøgelsen foretaget af Galambos og kolleger i dette nummer af AnnalsATS og dem, der er diskuteret i denne artikel, er det fristende at spekulere i, at inducerede anatomiske pulmonale arteriovenøse shunts kan have et samlende link til leverfunktion, der fortjener yderligere udforskning. Ilt er i virkeligheden et ret giftigt kemikalie, mod hvilket kroppen har udviklet udførlige forsvarssystemer (dvs.antioksidantmolekyler og reduktaser). Leveren er det vigtigste sted for produktion og genopladning af antioksidanter (f.eks. reduceret glutathion). I BPD er eksponering for suprafysiologiske niveauer af ilt forlænget, og shunting udvikler sig. I den klassiske Glenn-anastomose afbrydes direkte levering af reduceret glutathion til lungen, hvilket inducerer shunting, mens den tovejs Glenn, der i øjeblikket praktiseres, sandsynligvis giver et passende, hvis ikke normalt niveau af GSH og antioksidanter til lungerne og, måske følgelig, arteriovenøs shunting rapporteres ikke at forekomme. Hvad kan vi finde, hvis vi sammenlignede det samlede potentiale for blod fra patienter med svær BPD, der døde i forhold til kontrolpersoner?

sammenfattende har vi her argumenteret for, at intrapulmonale arteriovenøse anastomoser findes i den modne såvel som føtal lunge og kan bidrage til ineffektivitet i gasudveksling under både fysiologiske og patofysiologiske forhold. Vi har fokuseret bidrag fra disse vaskulære kanaler til arteriel hypoksæmi, men det skal også bemærkes, at intrapulmonale arteriovenøse anastomoser med stor diameter forklarer nogle kryptogene stokes (42). Ikke desto mindre er reguleringen af og præcise roller for disse fartøjer fortsat fast etableret, hvilket giver et område, der er modent til efterforskning.