Behavioral activation System sensitivity er forbundet med cerebral larrus-opioid receptor tilgængelighed

abstrakt

forstærkningsfølsomhedsteorien foreslår, at adfærdsaktiverings-og inhiberingssystemer (henholdsvis BAS og BIS) styrer tilgang og undgåelsesadfærd i potentielt givende og straffende situationer. Deres baseline-aktivitet forklarer formodentlig individuelle forskelle i adfærdsmæssige dispositioner, når en person støder på signaler om belønning og skade. Endnu, neurokemiske baser af BAS og BIS er forblevet dårligt forstået. Her brugte vi In vivo positronemissionstomografi med en kur-opioidreceptor (MOR) specifik ligand carfentanil for at teste, om individuelle forskelle i mor-tilgængelighed ville være forbundet med BAS eller BIS. Vi scannede 49 raske forsøgspersoner og målte deres bas-og BIS-følsomhed ved hjælp af BIS/BAS-skalaerne. BAS-men ikke BIS-følsomhed var positivt forbundet med mor-tilgængelighed i frontalbarken, amygdala, ventralstriatum, hjernestammen, cingulatabarken og insula. Stærkeste foreninger blev observeret for BAS subscale ‘sjov søger’. Vores resultater antyder, at det endogene opioidsystem ligger til grund for BAS, og at forskelle i mor-tilgængelighed kunne forklare interindividuelle forskelle i belønningssøgende adfærd. BAS, BIS, carfentanil, opioid, PET

introduktion

forstærkningsfølsomhedsteorien (RST) foreslår, at to neurofysiologisk adskillelige systemer styrer menneskelig adfærd under potentielt gavnlige og skadelige møder ( Gray, 1970 ; Gray, 1987 ). Det behavioral activation / approach system (BAS) er et appetitligt motiverende system, der aktiveres af belønningsforbrug og betingede signaler om belønning eller ikke–straf, der udløser tilgangsadfærd. Adfærdshæmmelsessystemet (BIS) er derimod et aversivt motivationssystem aktiveret af signaler om straf, tab af belønning, nyhed eller usikkerhed, og det hæmmer adfærd, der kan føre til negative resultater. (Pickering og Gray, 1999) Relative aktiviteter i disse systemer forklarer formodentlig, om enkeltpersoner nærmer sig potentielt givende mål, eller om de hæmmer eller trækker deres adfærd tilbage på grund af de tilknyttede risici ( Gray, 1970). Tidligere undersøgelser har vist, at følsomheden (dvs. baseline aktivitet) af disse systemer påvirker bredt individers adfærdsmæssige tendenser: mennesker med høj BASFØLSOMHED søger ivrigt belønning, er socialt udadvendte og åbne for nye oplevelser, mens lav BASFØLSOMHED er forbundet med introversion og depression ( Carver og hvid, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Kasch et al. , 2002; Caseras et al. , 2003 ). På den anden side er høj BIS-følsomhed forbundet med angst og undgåelsesadfærd, og personer med høj BIS-følsomhed undgår ofte angstfremkaldende situationer ( Carver og hvid, 1994 ).

RST postulerer adskillelige, men interagerende neuroanatomiske systemer, der ligger til grund for BAS og BIS ( Gray, 1987 ; Pickering and Gray, 1999 ). Hjernens dopaminerge belønningskredsløb, herunder det ventrale tegmentale område, ventral striatum og deres fremspring til den præfrontale bark, er blevet foreslået at subserve BAS ( Gray, 1987 ; Pickering og Gray, 1999 ; Depue og Collins, 1999 ). En stor del af fMRI-undersøgelser understøtter dette forslag ved at vise, at BAS—følsomhed-målt med selvrapporter—er positivt forbundet med belønning-cue-udløst hæmodynamisk respons i belønningskredsløb ( Beaver et al. , 2006; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). Det vigtigste anatomiske substrat af BIS er septo-hippocampus-systemet, der består af selve hippocampus, dentate gyrus, den entorhinale bark, det subikulære område og den bageste cingulate bark ( Gray and McNaughton, 2000 ). Også amygdala og præfrontale og cingulate cortices er blevet impliceret i BIS-funktion ( Gray, 1987 ; Gray og McNaughton, 2000 ).

På trods af disse fremskridt med at forstå de funktionelle hjernemekanismer, der er forbundet med BAS og BIS, er de neurokemiske mekanismer, der betjener dem, stadig uklare. Mens dopaminerg neurotransmission ofte er forbundet med BAS (Gray, 1987 ; Pickering og Gray, 1999), resultater fra både dyreforskning og humane molekylære neuroimaging-undersøgelser antyder, at det endogene opioidsystem, og især larr-opioidreceptorer (MORs), kan være en anden vigtig neurokemisk vej, der Understøtter BAS-funktioner. Hos dyr modulerer det opioidergiske system tilgangsadfærd og belønningsfunktioner ( Van Ree et al. , 2000; Papaleo et al. , 2007), som begge er væsentlige træk ved BAS. Human positronemissionstomografi ( PET) undersøgelser antyder også, at individuelle forskelle i BAS-drevet adfærd er forbundet med MOR-systemet, da MOR-tilgængelighed er forbundet med egenskabsimpulsiviteten (Love et al. , 2009 ). Endvidere kan høj BASFØLSOMHED prædisponere individer for at udvikle afhængighed ( Johnson et al. , 2003) og til gengæld både alkohol (Heins et al. , 2005; Mads et al. , 2011 ) og kokain. , 1996; Gorelick et al. , 2005 ) afhængigheder er forbundet med øget mor-tilgængelighed i belønningskredsløb. Endelig er mor tilgængelighed også forbundet med nærhed af interpersonelle relationer ( Nummenmaa et al. , 2015), som passer til den tidligere etablerede sammenhæng mellem BAS og prosocialitet ( Carver og hvid, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Caseras et al. , 2003 ).

begrænsede beviser forbinder MORs også med BIS. For det første angstdæmpende virkninger af opiater ( Colasanti et al. , 2011 ) antyder, at aktivering af opioidergiske kredsløb kan dæmpe baseline BIS-aktivitet. For det andet har folk, der typisk undgår skadelige situationer, forhøjet mor tilgængelighed i frontalbarken ( Tuominen et al. , 2012 ). En sådan adfærd er også almindelig hos personer med høj BIS ( Carver og hvid, 1994 ), hvilket antyder, at BIS kan være forbundet med tonisk MOR-regulering.

i alt viser tidligere undersøgelser, at BAS påvirker drev for belønning og socialitet—som begge er forbundet med MORs—mens begrænsede beviser også tyder på en forbindelse mellem BIS og MORs. Den nøjagtige forbindelse mellem MORs og BAS (og potentielt BIS) forbliver imidlertid undvigende. For at undersøge, om baseline MOR-tilgængelighed er forbundet med BAS-og BIS-følsomhed, brugte vi In vivo PET med meget selektiv MOR agonist ligand carfentanil kombineret med adfærdsmæssige BAS-og BIS-skalaer ( Carver og hvid, 1994 ). Baseret på deres gensidige engagement i belønning antog vi specifikt, at BAS ville være positivt forbundet med cerebral MOR tilgængelighed i hjernens belønningskredsløb.

materialer og metoder

deltagere

undersøgelsesprotokollen blev godkendt af etikrådet for hospitalsdistriktet i det sydvestlige Finland, og undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen. A priori effektanalyse baseret på effektstørrelser i en tidligere PET-undersøgelse af sammenhænge mellem personlighedstræk variabler og mor tilgængelighed ( Tuominen et al. , 2012) foreslog, at prøvestørrelser, der overstiger N = 45, ville have effekt højere end 0,90 til påvisning af statistisk signifikante effekter ved r = 0,44. Derfor studerede vi i alt 50 raske voksne (20 kvinder, middelkrus SD Alder 32 kr.6 år, interval 19-58). Et emne blev fjernet fra prøven, fordi en tidligere ikke-diagnosticeret neurologisk sygdom blev afsløret fra deres MR-scanning. Eksklusionskriterier var manglende overholdelse, rygning, alkoholforbrug på over otte ugentlige doser, stofmisbrug bestemt ved samtale og blodprøver, en historie med eller nuværende psykiatrisk eller neurologisk sygdom, nuværende medicin, der påvirker centralnervesystemet, samt standard PET-og MR-eksklusionskriterier. Emner underskrev etik-udvalg-godkendt, informerede samtykkeformularer, og de blev kompenseret for deres tid og rejseomkostninger. Disse data er oprindeligt indsamlet i kliniske forsøg SleevePET2 (NCT01373892), Abrain (NCT02615756) samt PLEASUREPET-projektet. Dele af PET-data, der ikke er relateret til den nuværende undersøgelse, er blevet offentliggjort tidligere (Karlsson et al. , 2015a, b; Nummenmaa et al. , 2015; Tuominen et al. , 2015 ).

spørgeskemaer

deltagerne gennemførte bis / BAS-skalaerne ( Carver og hvid, 1994), der måler individuelle forskelle i følsomheden af BIS og BAS, hvilket afspejler affektive reaktioner på forestående belønning og straf. Spørgeskemaet består af 20 Likert-skala spørgsmål og er blevet psykometrisk valideret for at give stabile og pålidelige resultater ( Carver og hvid, 1994 ) på tværs af forskellige kulturer ( Leone et al. , 2001 ). Spørgeskemaet består af en BIS skala og tre BAS subscales: Drive, belønning lydhørhed, og sjov søger. Alle underskalaerne i spørgeskemaet har gode interne konsistensafhængigheder ( 0,66…0,76) (Carver og hvid, 1994 ). Da BIS-og BAS-totalscoren ikke var korreleret (r = -0,05), blev de begge brugt som kovariater i regressionsanalyserne i fuld volumen (se nedenfor). Fordi MOR-systemet er forbundet med både humør – og angstrelaterede processer ( Colasanti et al. , 2011; Kieffer og Kieffer, 2013 ) deltagerne afsluttede også Beck Depression Inventory ( BDI) II (Beck et al. , 1988) og State-Trait-angst Inventory (STAI) (Spielberger et al. , 1983) spørgeskemaer for at udelukke, at ængstelige eller depressive symptomer kunne forklare resultaterne.

pet imaging and analysis

Data blev indsamlet med Philips Ingenuity PET-MR og GE Healthcare Discovery TM 690 PET / CT-scannere i Turku PET Center. Radiotracer produktion er blevet beskrevet tidligere (Karlsson et al. , 2015a). Efter en bolus med intravenøs radioligandinjektion (målrettet dosis 250 MBK; gennemsnitlig 251 MBK, SD = 11 MBK) blev radioaktivitet i hjernen målt med PET-kameraet i 51 minutter (med stigende rammelængde: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 min) med in-plan opløsning på 3,75 mm. forsøgspersonerne lå i en liggende stilling gennem studierne. Data blev korrigeret for dødtid, henfald og målt fotondæmpning, og dynamiske PET-scanninger blev rekonstrueret med leverandørleverede standard mrac-og MRP-metoder ( Alenius og Ruotsalainen, 1997 ).

for at korrigere for hovedbevægelse blev dynamiske kæledyrsbilleder først justeret frame-to-frame. Anatomiske MR-billeder i høj opløsning (1 mm 3 opløsning) blev erhvervet med Philips Ingenuity PET-MR eller Philips Gyroscan Intera scannere ved hjælp af T1-vægtede sekvenser. De enkelte MR-billeder blev coregistreret til summationsbillederne beregnet ud fra de omstillede rammer. Occipital hjernebark blev afgrænset manuelt på MR-billeder med pmod 3.4-program (pmod Technologies Ltd. Og bruges som referenceregion. Receptorbinding blev udtrykt i form af BPND , hvilket er forholdet mellem specifik og ikke-forskydelig binding i hjernen ved hjælp af occipitalbarken som referenceområde. BPND blev beregnet for hver voksel ved hjælp af den forenklede referencevævsmodel med referencevævstidsaktivitetskurver som inputdata ( Gunn et al. , 1997 ). Fagmæssigt parametriske BPND-billeder blev normaliseret til MNI-rummet ved hjælp af de T1-vægtede MR-billeder og glattet med en Gaussisk kerne på 8 mm fuld bredde ved halv maksimum.

virkningerne af BAS-og BIS-score på mor-tilgængelighed blev vurderet i SPM12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/ ) ved hjælp af lineær regressionsmodel med PET-kamera som kovariat. Statistisk tærskel blev sat til P < 0,05, FDR-korrigeret på klyngeniveau. Vi gennemførte også en komplementær region af interesse (ROI) analyse for ti a priori anatomiske Roi ‘ er involveret i belønning og følelsesbehandling (anterior cingulate bark, amygdala, dorsolateral præfrontal bark, hippocampus, insula, nucleus accumbens, orbitofrontal bark, pallidum, putamen og thalamus). FreeSurfer 5.3 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ) blev brugt til at segmentere en MNI-skabelonhjerne, og de FreeSurfer-genererede segmenter blev derefter kombineret for at generere ROI-masker. Derefter blev maskerne brugt til at udtrække vokalerne inden for hver ROI i de normaliserede BPND-billeder. Gennemsnitlig ROI-Vis BPND blev beregnet og derefter forudsagt med BAS-og BIS-score ved hjælp af lineær regression og trinvise lineære regressionsanalyser.

resultater

fuldvolumenanalyse afslørede en positiv sammenhæng mellem BASFØLSOMHED og carfentanil BPND i en stor klynge, der strækker sig i begge halvkugler fra frontallappen til parieto-occipital sulcus ( Figur 1 ). Der blev også observeret signifikante foreninger i insula, thalamus, amygdala, hjernestamme og tidsmæssige kortikser. Yderligere analyse afslørede, at BAS-underskala Sjovsøgning hovedsageligt drev effekten, med statistisk signifikante foreninger i stort set overlappende regioner med dem, der blev observeret i analysen af de samlede BAS-score. De andre underskalaer og BIS korrelerede ikke statistisk signifikant med MOR-tilgængelighed i fuldvolumenanalyse. Resultaterne forblev stort set uændrede, når emnets alder, total intrakranielt volumen (afledt af DARTEL-segmenterede T1-billeder), STAI-eller BDI-score blev inkluderet som generende kovariater.

fordi morbid fedme er forbundet med nedsat BMI (Karlsson et al. , 2015a, b) Vi testede også, om BMI ville forudsige mor-tilgængelighed i den nuværende prøve af ikke-overvægtige forsøgspersoner (gennemsnitlig BMI = 22,9). Denne analyse afslørede imidlertid ingen signifikante klynger. Tilsvarende, inklusive BMI som en kovariat til hovedanalysen ændrede ikke resultaterne.

tabel 1 viser Roi-niveau-associationerne mellem bis / BAS-skalaerne og mor-tilgængelighederne. carfentanil BPND var signifikant korreleret med BAS total skala i forreste cingulatbark, amygdala, insula og orbitofrontal bark ( figur 2) og med BAS subscale sjov søger i amygdala (Pearson korrelation r = 0,29, P = 0,04) og nucleus accumbens ( r = 0,29, P = 0,04). Der blev ikke fundet signifikante negative korrelationer mellem bpnd-og BIS-score. Trinvise regressionsanalyser afslørede, at BPND i amygdala fremkom som den eneste forudsigelse for BAS-score (Kurt = 4,36; R2 = 0,09; P < 0,05).