bioresorberbare stilladser

artikel, se p 1895 og p 1904

bioresorberbare stilladser (BRSs) blev designet til at reducere bivirkninger relateret til permanente metalliske stenter ved at tilvejebringe tidsmæssig mekanisk støtte og efterfølgende fuldstændig resorption. BRS-hypotesen blev bygget på den antagelse, at fraværet af metallisk bur ville lette fuld restaurering af vasomotion, inducere luminal forstørrelse og reduktion af plakbelastninger og vigtigst afbøde læsionsrelaterede hændelser sammenlignet med permanente metalliske lægemiddeludelukkende stenter (DESs). Selvom i alt 8 BRS ‘ er er gået ind i klinisk evaluering, er Absorber BVS den eneste, der blev grundigt testet. For et årti siden rapporterede Ormiston et al1 resultaterne af den første-i-humane ABSORPTIONSKOHORTE a-undersøgelse ved hjælp af Absorber BVS 1.0 polymere BRSs. Forstærkning af den mekaniske ydeevne og forlængelse af dens mekaniske integritet i længere tid førte til anden generation Absorber BVS 1.1, som blev godkendt i Europa i 2011 og derefter i USA i 2016. Til dato er Absorber BVS blevet sammenlignet med nyere generation af metalliske everolimus-eluerende stenter hos 10 000 patienter fra 9 randomiserede kontrollerede forsøg, der dækker en bred vifte af patientundersæt (dvs.all-comer population,2 ST-segment–elevation myokardieinfarkt ,3 komplekse læsioner4). Den oprindelige forventning om at være på niveau med metallisk DES før fuldstændig nedbrydning blev ikke opfyldt. En detaljeret syntese på patientniveau inklusive 3389 undersøgelsesdeltagere med opfølgning på 3 år (dvs.før fuldstændig nedbrydning) rapporterede en øget risiko for målfartøj myokardieinfarkt og revaskularisering af mållæsioner (TLR) og vedrørende farer ved enhedstrombose, der forekommer tidligt og sent efter enhedsimplantation.5 Disse fund blev bekræftet af et stort all-comers-forsøg ved en opfølgning på 3 år.2 selvom risikoen for TLR efterfølgende blev meget forbedret ved en streng implementering af alle de indhøstede erfaringer (f.eks. at undgå små kar og anvende BVS-specifikke implantationsprotokoller med rutinemæssig prædilatation og postdilatation) i absorber IV-forsøget6 og sammenlign-absorber-forsøget4 (absorber bioresorberbart stillads vs Metallic stent til forebyggelse af restenose hos patienter med høj risiko for restenose), bekymringerne for enhedstrombose fortsatte. Det er skuffende, at andre profetier ud over den mislykkede afbødning af enhedsrelaterede begivenheder ikke kunne bekræftes. Vasoreaktivitet var ikke forskellig mellem Absorber BVS og den metalliske modstykke efter 3 år,7, og i den samme undersøgelse var sen lumenforstørrelse begrænset til 25% af læsionerne8 og til 6,4% i absorber Japan-forsøget.9

de øgede farer for enhedstrombose kan tilskrives forskellige BVS-specifikke egenskaber, herunder mindre radial kraft, ekspansionsgrænser, tykkere stivere, begrænset biokompatibilitet af poly-L-mælkesyre og den lange tid indtil nedbrydning, hvilket fører til nye resorptionsrelaterede svigtmekanismer såsom demontering af stillads (figur).10,11

metalliske BRSs adskiller sig fra polymere stilladser i mekaniske egenskaber med den potentielle fordel ved forbedret radial kraft, bedre biokompatibilitet og hurtigere bioresorption. I 2007 blev den første magnesiumbaserede BRS (AMS, Biotronik, B. G.) testet i PROGRESS AMS-forsøget (klinisk ydeevne og angiografiske resultater af koronar Stenting med absorberbare metalstenter).12 flere enhedsiterationer om rygradsdesign, radial kraft og lægemiddelpolymerbelægning førte til udviklingen af anden generation af lægemiddeleluterende bioresorberbart magnesium stillads (Magmaris, Biotronik). Magmaris blev godkendt i Europa (2016) på basis af BIOSOLVE II-forsøget (BIOTRONIKS-sikkerhed og klinisk ydeevne af den første Lægemiddeleluterende Generation absorberbar metalstent hos patienter med de Novo læsioner i Native koronararterier–II) resultater.13 I modsætning til Absorber BVS var Magmaris ikke blevet undersøgt i et enkelt randomiseret kontrolleret forsøg indtil i dag, hvilket begrænsede indsigt i dets kliniske ydeevne.

to artikler i dette nummer af cirkulation er længe ventet, fordi de sætter kursen for fremtiden for BRS-teknologi. Først rapporterer Kereiakes et al10 de 5-årige kliniske opfølgningsresultater af det veludførte absorber III-forsøg, som tilfældigt tildelte 2008 patienter, der gennemgik perkutan koronar intervention til enten Absorber BVS eller everolimus-eluerende stent. Det centrale spørgsmål var, om Absorber BVS er i stand til at reducere kardiovaskulære hændelser ud over fuldstændig nedbrydning af enheden. Efter 5 år udviste Absorber BVS lige ydeevne med hensyn til det primære slutpunkt for mållæsionssvigt (17,5% versus 15,2%; P=0,15), og der var ingen forskel i iskæmi-drevet TLR (9,5% versus 8,0%; P=0,27). Imidlertid fortsatte absorberede BVS-behandlede patienter med at vise inferior målkar myokardieinfarkt (10,4% versus 7,5%; P=0,04) og trombose hos enheder (2,5% versus 1,1%; P=0,03). Det er vigtigt, at der var tidsafhængige effekter i enhedsrelaterede begivenheder. De relative farer for mållæsionssvigt og stenttrombose ændrede sig retningsbestemt i overensstemmelse med “borderline” P-værdier for interaktion (mållæsionssvigt, P=0,052; stenttrombose, P=0,056). Med andre ord absorbere BVS induceret skade i den tidlige periode (0-3 år) og viste lignende resultater i de efterfølgende 2 år. Det er betryggende for alle Absorber BVS-behandlede patienter, at den øgede risiko for iskæmiske komplikationer ser ud til at ophøre ud over 3 år med det forbehold, at 42,8% fortsatte dobbelt blodpladebehandling indtil 5 år. På trods af de opmuntrende fund fortsatte myokardieinfarkt i målbeholderen (årlig rate, 0,9%) og TLR (årlig rate, 1,35%) og var meget sammenlignelige med dem for metalliske everolimus-eluerende stenter. Dette udfordrer utvivlsomt den grundlæggende profeti om BRS-teknologi, og forskellige forklaringer kan gælde. For det første kan heterogen resorptionskinetik være til stede in vivo, hvilket resulterer i persistens af stilladsmateriale ud over det 3-årige tidspunkt, som tidligere vist.14 det efterladte neointimale lag, der adskiller blodstrømmen fra den gamle underliggende plak,kan ikke nødvendigvis omdannes til et “gyldent rør”, men tilvejebringer muligvis reservoiret til dannelse af neoaterosklerose, 15 hypotetisk accelereret ved poly-l-lactid–induceret endotel dysfunktion. Ved visse lejligheder kan det neointimale lag være for tyndt til at beskytte mod progression af den underliggende plak, som ifølge tidligere serielle intravaskulære ultralydsdata krymper i kun 8% af læsionerne.8 sidst, metallisk DESs er ikke forbundet med støt igangværende komplikationsrisici; snarere dæmpes farerne over tid, som tidligere vist i en 10-årig opfølgningsundersøgelse.16 Det er rigtigt, at visse langvarige komplikationer udelukkende er relateret til vedvarende metal eller polymer (f.eks. kronisk betændelse, der inducerer sent erhvervet malapposition, dvs. en nidus til stenttrombose), men dette er i stigende grad sjældent med den nyeste generation DESs.

de nuværende absorber III-data er begrænset til 1322 BRS-behandlede læsioner, og det skal stadig vises, om en syntese af mere langsigtede forsøg og muligvis mere udvidede opfølgninger vil vise tegn på fordel ud over 3 år, hvilket ikke kan udelukkes på baggrund af den lovende retningsændring i relative farer og det opmuntrende forløb af tid til begivenhed kurver i absorber III, inklusive hjertedød. Imidlertid, uafhængigt af sådanne resultater, vigtige stilladsforbedringer er først nødvendige for at opnå lige sikkerheds-og effektivitetsprofiler inden for tidsperioden for resorption af enheden.

Sabate et al11 rapporterer det første nogensinde randomiserede spanske multicenterforsøg, der sammenligner Magmaris med en best-in-class nyere generation sirolimus-eluerende stent blandt 150 patienter med STEMI. Vasomotion i enheden (primært slutpunkt), sent lumentab (LLL) og kliniske resultater efter 12 måneder blev vurderet, og forfatterne skal lykønskes for at udfylde et vigtigt vidensgab. Magmaris-behandlede læsioner overgik hyppigere en gennemsnitlig stigning i koronar lumen på 3% efter administration af nitroglycerin efter 12 måneder sammenlignet med den sirolimus-eluerende stentgruppe (56,5% versus 33,8%; P=0,010). I absorber II-studiet blev der ikke observeret nogen forskel i vasomotorisk reaktivitet 3 år efter BVS-implantation.7 ændringen i den gennemsnitlige lumendiameter var numerisk større med Magmaris (0,13 mm) sammenlignet med Absorber BVS (0,047 mm).7 Magmaris kan derfor betragtes som den første BRS, der opfylder en af profetierne. Det er imidlertid klinisk tvivlsomt, om patienter med STEMI med ofte begrænset levedygtighed i det leverede myokardium kunne drage fordel af denne begrænsede forbedring. Bekræftelse hos patienter med stabil koronararteriesygdom er berettiget.

de positive fund på vasoreaktivitet overskygges af den skuffende angiografiske effekt af Magmaris, der langt overgår lumenforøgelsen ved vasodilatation. LLL udgjorde 0,61 liter 0,55 mm i Magmaris-behandlede læsioner, hvilket var 10 gange højere sammenlignet med den metalliske modstykke (0,06 liter 0,21 mm; P=0,001). En LLL af 0.61 mm er klinisk ikke acceptabelt i den nuværende praksis, fordi det i sidste ende oversættes til en højere forekomst af fremtidig TLR, som vist i denne undersøgelse (16,2% versus 5,3%; P=0,030) og i en stor metaanalyse inklusive DESs.17 LLL i denne undersøgelse var højere end den, der blev rapporteret i BIOSOLVE II-studiet (LLL, 0,39 g 0,27 mm efter 1 år), en undersøgelse, der omfattede lavrisikopatienter med stabil eller ustabil angina.13 I et sammenligneligt STEMI-forsøg blev Absorber BVS sammenlignet med everolimus-eluerende stenter og resulterede i en 4 gange lavere LLL sammenlignet med Magmaris (0,17 liter 0,24 mm).3 STEMI-læsioner består for det meste af lipidrige bløde plaketter med lidt calcium, så udvidelse af en BRS bør ikke være et problem. Følgelig var den postprocedurale mindste lumendiameter kun minimalt forskellig mellem grupper (2,55 liter 0,33 mm versus 2,69 liter 0,39 mm; P=0,024), delvis forklaret af de tykkere stivere af Magmaris. Plausible mekanismer, der forklarer den høje LLL, forbliver spekulative i fravær af systematisk intrakoronær billeddannelse i fejltilfælde, hvilket skulle blive obligatorisk i pivotale enhedsforsøg. I en nylig optisk kohærens tomografianalyse ved hjælp af BIOSOLVE II-data fremkom sen stillads rekyl som den største drivkraft for Magmaris restenose snarere end neointimal hyperplasi (dvs.den typiske årsag til absorbere BVS og metalliske stenter restenose).18 sen rekyl kan være den direkte konsekvens af et for tidligt tab af radial styrke og synes adresserbar ved enhedsmodifikation.

samlet set forbliver for mange af profetierne om BRS-teknologi, herunder reduktion af sene begivenheder, uopfyldte til dato. Klasse IIIC-anbefalingen i de seneste retningslinjer for European Society of Cardiology synes rimelig, fordi den nuværende generation af BRS ‘ er ikke er klar til klinisk brug uden for veldesignede undersøgelser.19 takket være absorber-programmet, MAGSTEMI-forsøget (Magnesiumbaseret bioresorberbart stillads i myokardieinfarkt med ST-segmenthøjde) og forskellige intrakoronære billeddannelsesundersøgelser er nøglebegrænsningerne godt karakteriseret og kræver opmærksomhed for fremtidige enhedsiterationer. Nye BRSs skal overveje en mere optimeret nedbrydningsprofil med den søde plet mellem Absorber BVS (for omfattende) og Magmaris (for kort). Stivere skal blive meget tyndere og potentielt mere biokompatible for at muliggøre hurtig og fuld neointimal indkapsling før bionedbrydning uden vaskulitis, og alt dette ved at opretholde eller endda forbedre den radiale kraft og ved nøje at følge dedikerede implantationsstrategier ledsaget af billeddannelse—en herculean, men ikke umulig, opgave for en fremtid med BRS.

fodnoter