James. Hæmoragisk feber med nyresyndrom (HFRS) er en sygdom, der ikke har fået bred anerkendelse blandt klinikere i USA, men som faktisk er af betydelig betydning i mange dele af verden. Dette syndrom er forårsaget af en nyligt anerkendt slægt af vira, slægten Hantavirus, af familien Bunyaviridae 1 , og disse vira er af særlig interesse, da de klart forårsager akut nyresvigt, og der er voksende bevis for, at de kan disponere en person for efterfølgende udvikling af kronisk nyresygdom.
menneskelig sygdom på grund af hantaviral infektioner blev først opmærksom på vestlig medicin under den koreanske konflikt, da en mystisk “ny” sygdom, koreansk hæmoragisk feber, blev set blandt de Forenede Nationers styrker. På det tidspunkt var over 2.000 amerikanske. tropper blev smittet, og mange dødsfald opstod 2 . På trods af intense undersøgelser fra nogle af de mest fremtrædende medicinske forskere i æraen blev det forårsagende middel ikke identificeret, og det var først i 1976, for lidt over et årti siden, at det etiologiske middel endelig blev opdaget 3 .Dr. Ho Vang Lee og samarbejdspartnere, der arbejder i Seoul, Korea, var de første til at isolere den virus, der forårsager koreansk hæmoragisk feber. De kaldte det” Hantaan-virus ” som anerkendelse af Hantaan-floden, som omskærer den endemiske region Korea nær det demilitariserede område. Virussen blev isoleret fra lungevæv fra den stribede feltmus, Apodemusagrarius, og denne art er nu anerkendt som den største gnavervært for virussen 3 .
inden for et år eller to efter dets oprindelige isolering blev Hantaan-virus tilpasset til at vokse i cellekultur, hvilket muliggjorde udvikling af en serologisk test 4 . Tilgængeligheden af både virussen og en serologisk test gjorde det muligt at foretage eksperimentel infektion af naturlige gnaverværter, og gennem disse undersøgelser blev et af de vigtigste egenskaber ved hantavirus opdaget. En kort viræmi følger eksperimentel inokulation af seronegativ Apodemusagrarius. Derefter kan hantaviral antigen påvises i uger til måneder i mange større organer, men vigtigst af alt skylles infektiøs virus i spyt, afføring og især urin, måske i gnaverens levetid. Denne virusudskillelse forekommer på trods af tilstedeværelsen af både indirekte immunofluorescerende antistof (IFA) og neutraliserende antistof i serum 5 . Således bliver den inficerede gnaver en vedvarende kilde til infektiøs virus, og vi formoder, at det er gennem aerosoliseret virus, der udskilles i inficeret gnaverurin og afføring, at de fleste humane infektioner forekommer. Denne vedvarende udgydelse af infektiøs virus af kronisk inficerede gnavere ser ud til at være et generelt kendetegn ved alle hantavirus og deres gnaverværter, og er et kritisk aspekt i epidemiologien for denne gruppe af vira 6 .
akutte hantavirusinfektioner forårsager et bredt spektrum af sygdom, som typisk inkluderer pludselig begyndelse, feber, nyresvigt og ofte hæmoragiske manifestationer 7 . Navnet hæmoragisk feber med nyresyndrom er blevet foreslået af Verdenssundhedsorganisationen til at dække al menneskelig sygdom på grund af hantaviral infektioner 8 . I Asien og nogle dele af Europa, hvor der findes utilstrækkelige behandlingsfaciliteter, kan dødeligheden overstige 10%, og selv med moderne behandling er dødeligheden på 5% eller derover ikke ualmindelig for nogle former for HFRS.
et meget interessant sæt sera blev indsamlet af hæmoragisk Feberkommission under den koreanske konflikt. Denne kommission blev dannet af hæren for at undersøge den “nye” hæmoragiske feber, der blev set blandt styrkerne i Korea. Mens de i sidste ende ikke var i stand til at isolere det forårsagende middel, udviklede de en betydelig viden om både den kliniske sygdom og dens behandling. De indsamlede også systematisk akut og rekonvalescent sera fra undersøgte patienter. Denne samling forbliver intakt, og vi testede for nylig disse sera for bevis for tidligere hantaviral infektion 9 .
sera blev opbevaret i tre metalstammer gennem årene. Samlingen var meget omhyggeligt pakket, og overraskende blev næsten ingen af rørene brudt i løbet af deres mange år i opbevaring. Samlingen indeholder tre størrelser konserveret sera, med hvert rør mærket med patientens navn og nummer, Dato for indsamling, volumen og et “DD” – nummer, som vi mener repræsenterer sygdomsdagen. Oplysningerne på etiketterne er de eneste patientdata, vi har fundet, så vi brugte dette til at beregne dage efter starten, da vi præsenterede vores resultater.hver serumprøve blev testet med immunoassay for tilstedeværelsen af hantaviral antigen og IgM-og IgG-antistoffer. Det sidste serum for hver patient blev også testet ved plakkreduktionsneutraliseringstest for at bestemme, hvilken stamme af hantavirus der var ansvarlig for infektionen.
Vi testede over 600 sera fra 245 patienter, og kun 15 patienter kunne ikke udvikle anti-hantaviral antistoffer i løbet af deres sygdomme. Et par af disse sera var fra patienter, hvor kun en prøve blev opnået, og kunne måske repræsentere patienter, der døde tidligt i sygdommen; men de fleste af de negative sera var fra patienter, hvor mere end en prøve blev opnået og synes at repræsentere infektioner med andre end hantavirus. Ved hjælp af de værst tænkelige tal var Kommissionens klinikere så nøjagtige i deres kliniske diagnose mindst 94% af tiden.
disse resultater viser nytten af IgM capture assay som den valgte metode til diagnose af akutte HFRS. Dette blev yderligere håndhævet, da vi ikke lykkedes i vores forsøg på at detektere hantaviral antigen i tidlig sera. Da vi testede det sidste serum trukket fra hver patient ved plakkreduktionsneutraliseringstest, fandt vi højeste titere til prototype Hantaan-virus, hvilket indikerer, at denne virus var det sandsynlige infektionsmiddel.
disse resultater bekræfter, at sygdommen set blandt amerikanske styrker under den koreanske konflikt faktisk skyldtes Hantaan-virusinfektion. Denne bekræftelse af den kliniske diagnose og tilgængeligheden af sera trukket under akut sygdom vil vise sig meget nyttig i nogle opfølgende undersøgelser, som vi vil foreslå senere.
Nephropathia epidemica er en mindre alvorlig form for hæmoragisk feber med nyresyndrom, der findes i Skandinavien, det vestlige Sovjetunionen og store dele af Europa. Denne sygdom blev først beskrevet i den medicinske litteratur i 1930 ‘ erne 10, 11, og lighederne mellem den og de asiatiske former for hæmoragisk feber med nyresyndrom har været kendt i nogen tid 12 . Ligesom Hantaan-virus i Asien er Puumala-virus, årsagen til nephropathia epidemica, også forbundet med en gnavervært, i dette tilfælde bank vole, Clethrionomysglareolus13, 14 . De kliniske detaljer ved nephropathia epidemica ligner meget de asiatiske former med nedsat nyrefunktion som en fremtrædende egenskab, men mangler generelt de alvorlige hæmoragiske manifestationer og markant dødelighed, der er karakteristisk for hantaviral infektioner i Asien 15 .
en alvorlig form for hæmoragisk feber med nyresyndrom forekommer i Balkanregionen i Europa med dokumenteret dødelighed på omkring 15% i Grækenland 16 . Den kliniske sygdom ligner mere den på grund af Hantaan-virus, som det ses i Asien, snarere end den mildere nephropathia epidemica i Skandinavien og Vesteuropa. En virus er blevet isoleret fra en akut syg græsk patient, og det har vist sig at være antigenisk ligner prototype Hantaan-virus, men tilstrækkeligt tydelig til at tillade specifik anerkendelse; vi har foreslået navnet Porogia virus for denne tilsyneladende nye hantavirus 17 . Undersøgelser af den naturlige vært for denne virus indikerer, at den gulhalsede mus, Apodemusflavicollis, er det mest sandsynlige reservoir for Porogia virus 18 .
for at opsummere kort med hensyn til de hidtil diskuterede hantavirus anerkendes tre forskellige hantavirus, der er regionalt forbundet med hæmoragisk feber med nyresyndrom. Hantaan-virus findes i Asien og er ansvarlig for en moderat til svær form for hæmoragisk feber med nyresyndrom lokalt kaldet koreansk hæmoragisk feber eller epidemisk hæmoragisk feber. Puumala-virus findes i Skandinavien, det vestlige Sovjetunionen og store dele af Europa og forårsager en mindre alvorlig form for HFRS kaldet nephropathia epidemica. Porogia-virus, og måske nogle andre nært beslægtede stammer, findes i Balkan-regionen og forårsager en alvorlig form for HFRS.
Seoul virus er et andet særskilt hantavirus, der er forbundet med indenlandske rotter. Historien om Seoul virus begynder i begyndelsen af 1980 ‘ erne, og igen spillede Lee og hans koreanske kolleger en fremtrædende rolle i sin opdagelse 19 . Ved hjælp af den serologiske test udviklet til Hantaan-virus diagnosticerede de hæmoragisk feber med nyresyndrom blandt patienter, der boede i bycentrene i Korea, langt fra den anerkendte endemiske region af koreansk hæmoragisk feber. Patienterne var byboere, mennesker uden historie med rejser uden for byen. Da der blev forsøgt at samle små gnavere omkring patienternes huse, kunne der ikke findes nogen Apodemus; imidlertid var indenlandske rotter (Rattusrattus, R. norvegicus) til stede, og både antigen og antistof mod det, der syntes at være Hantaan-virus, blev påvist. Efterfølgende undersøgelse med mere specifikke teknikker fandt imidlertid, at virussen hos indenlandske rotter var et særskilt middel, tæt beslægtet med prototype Hantaan-virus. Det blev opkaldt Seoul virus, efter den koreanske by, hvor den først blev isoleret.
snart derefter begyndte vi en global serosurvey af indenlandske rotter for at bestemme fordelingen af denne nyligt anerkendte virus 20 . Antistof-positive rotter blev fundet i mange dele af verden, hvilket tyder på, at selve viruset ikke var nyt, men snarere var vores evne til at opdage det ændret.
Vi fokuserede derefter vores indsats lokalt for at undersøge vedligeholdelsen af denne virus blandt indenlandske rotter. Vi koncentrerede os om de indre bykvarterer i Baltimore, Maryland, i områder, hvor affald og affald bugner, og rotter er almindelige. Vi har studeret hantavirus i rottepopulationerne i disse kvarterer i flere år, og vi har fundet Seoul-lignende vira, der især er almindelige blandt rotter i dette miljø 21 .
Vi har isoleret stammer af Seoul – lignende virus fra rotter fanget der, og vi har overvåget hantaviral antistofprævalens i disse populationer 22 . Vi undersøgte procenten seropositiv af forskellige kropsmassegrupper, hvilket er en god estimator af alder, og fandt, at omkring en tredjedel af dyrene i den laveste massegruppe eller yngste aldersgruppe havde antistof mod hantavirus 22 . Vi formoder, at dette var maternelt antistof, som gik tabt i løbet af de næste par uger, og afspejles i dip i prævalensrater ved omkring 200-g massegruppen. Efterhånden som rotterne blev ældre, steg prævalensen, indtil stort set alle var positive i de tungeste massegrupper, repræsenterer det ældste segment af befolkningen.
med en sådan overflod af inficerede rotter, der eksisterer sammen med den beboede menneskelige befolkning, og anerkendelse i Asien, At Seoul-virus er i stand til at forårsage åbenlys menneskelig sygdom, forsøgte vi næste gang at dokumentere menneskelig infektion blandt Baltimore-beboere.
vi samplede først 2.470 personer, der besøgte en veneral sygdomsklinik beliggende i et kvarter, hvor mange inficerede rotter blev fundet ( tabel 1 ). Befolkningen, der blev udtaget her, var ung, i midten af 20 ‘ erne, overvejende sorte mænd, med lavere socioøkonomisk status 23 . Seks personer fra denne prøve var klart blevet inficeret med den lokale rottebårne stamme af hantavirus, hvilket gav en antistofprævalens på 2,4 pr.
Vi undersøgte derefter 1.250 patienter set på Johns Hopkins Hospital, der havde proteinuri på mere end 250 mg / 24 timer ( tabel 1 ). Denne population blev også hentet fra Baltimore-steder i Indre By, hvor inficerede rotter er almindelige. Personer, der blev udtaget i denne gruppe, var typisk ældre i midten af 40 ‘ erne, overvejende sorte kvinder og igen fra lavere socioøkonomiske kvarterer. Vi fandt 15 personer antistof positiv i denne gruppe, for en prævalens fem gange højere, ved 12 pr.tusind.
ingen af de seropositive patienter havde tegn på akut HFRS, men alle havde en form for kronisk sygdom 24 . Da vi forsøgte at matche hver seropositiv efter alder og køn til fem seronegative kontroller fra den samme population, fandt vi, at seropositive personer var signifikant mere tilbøjelige til at lide af hypertension, kronisk nyresygdom eller har en historie med cerebrovaskulære ulykker, selvom antallet af diabetes ikke var signifikant forskellige ( tabel 2 ). En nefrolog fra Johns Hopkins Hospital gennemgik derefter diagrammerne for den primære diagnose, der ligger til grund for deres nyresygdom, uden kendskab til deres serologiske status. Diagnosen var baseret på rapporterede historier, undersøgelser, laboratorietest og radiografi og biopsier, når de var tilgængelige. Hypertensive nyresygdom var den mest almindelige diagnose blandt seropositiverne. Disse resultater adskiller sig markant fra de matchede kontroller, hvor diabetes mellitus var den mest almindelige årsag til nyresygdom; andre faktorer såsom stofmisbrug, polycystisk sygdom og glomerulonephritis var sekundære (tabel 3 ). Forskellene set kunne ikke forklares på baggrund af race alene.
tabel 2
sammenligning af hantavirus-SEROPOSITIVE og Hanta-VIRUS-SERONEGATIVE personer for forekomst af kroniske sygdomme i BALTIMORE, MARYLAND, CASE CONTROL STUDY, 1986-88.
tabel 3
specifikke årsager til kronisk nyresygdom i BALTIMORE, MARYLAND, CASE-CONTROL STUDY, 1986-88.
endelig målrettede en serologisk undersøgelse 402 patienter, der anvendte kroniske nyredialyseenheder i Baltimore ( tabel 1 ). Individuelle identifikatorer og personlige historier var ikke tilgængelige for disse sera, men befolkningens aldersfordeling og køn forholdet svarede til Johns Hopkins Hospital befolkning. Den bekræftede seroprevalensrate i denne gruppe var 20/1.000,den højeste af enhver gruppe, der blev udtaget prøver.
mens disse serologiske resultater er hentet fra forskellige segmenter af Baltimore-befolkningen, deler de flere fælles karakteristika og antyder, at stammer af Seoul-lignende virus, der findes i USA, kan disponere individer for senere udvikling af kronisk nyresygdom, i det mindste blandt lavere socioøkonomiske segmenter af befolkningen i byerne.
muligheden for langvarig nyresvigt efter en hantaviral infektion er ikke undersøgt godt. En af de tidligste undersøgelser blev udført af Rubini og hans kolleger, herunder personale fra det medicinske Opfølgningsbureau 25 . De undersøgte koreakrigsveteraner, der havde lidt hantaviral infektioner, og en gruppe matchede kontroller i 1956 omkring 3 til 5 år efter, at de fleste tilfælde ville være blevet inficeret. Denne undersøgelse var bemærkelsesværdig, idet de fandt en signifikant stigning i antallet af indlæggelser på genitourinært hospital blandt HFRS-tilfældene, med hastigheder, der steg med sværhedsgraden af deres oprindelige sygdom. Andre fund omfattede hyposthenuri, vedvarende mild albuminuri og et forslag om begyndende hypertension blandt nogle undersøgte. Disse tidlige indikationer på kronisk nyresvigt er i overensstemmelse med hypotesen om, at patienternes tilstande kunne udvikle sig over tid til forhold, der ligner dem, der ses blandt Baltimore-beboerne.
interessant nok findes filerne fra denne undersøgelse stadig på Opfølgningsbureauet. Det er klart, at der er desperat behov for et andet kig på denne befolkning, og der udvikles nu en samarbejdsundersøgelse med Opfølgningsbureauet og USAMRIID.
vi opfordrede også vores kolleger i Balkanregionen i Europa til at undersøge deres serologisk bekræftede HFRS-patienter for tegn på kronisk nyreinsufficiens, og deres resultater er vist i tabel 4 26 , 27 , 28 , 29 . 10% af dem, der overlevede akut sygdom, blev efterladt med tegn på kronisk nyreinsufficiens. Disse tal er baseret på nyrefunktionsevalueringer taget når som helst mellem udskrivning fra hospitalet til omkring 5 år efter indtræden. Fem år repræsenterer omkring den længste periode, hvor HFRS er blevet diagnosticeret nøjagtigt i dette område, så vi har ikke kendt inficerede patienter i længere opfølgning. Ikke desto mindre er der en slående lighed i resultaterne fra flere forskellige medicinske centre, hvilket antyder, at kronisk nyreinsufficiens ikke er en usædvanlig følge blandt patienter, der er syge nok til at blive indlagt på hospitalet under akut sygdom. Vi fortsætter med at undersøge disse patienter over tid, og vi forsøger at afgøre, om der er en sammenhæng mellem seropositivitet og kronisk nyresygdom eller hypertension blandt langtidsbeboere i området som set i Baltimore.
tabel 4
kronisk nyreinsufficiens som en følge af HFRS blandt serologisk bekræftede patienter diagnosticeret i Jugoslavien og Grækenland.
for at opsummere har det sidste årti givet et væld af ny viden om hæmoragisk feber med nyresyndrom. Vi ved nu, at flere forskellige vira er i stand til at forårsage klinisk lignende sygdomme, der kaldes kollektivt hæmoragisk feber med nyresyndrom. Disse vira opretholdes i naturen af kronisk inficerede gnavere, og de distribueres meget bredere end en gang mistænkt. Vi er i stand til at diagnosticere akut HFRS hurtigt og præcist, og vi har foreløbige beviser for, at tidligere hantaviral infektion kan være forbundet med efterfølgende udvikling af kronisk nyresygdom.at give beviset for denne forening repræsenterer en ekstraordinær udfordring, og ressourcerne fra Opfølgningsagenturet, Forsvarsministeriet og Veterans Administration er særligt velegnede til at besvare dette spørgsmål endeligt. Hantavirusinfektioner kan erhverves enten i udlandet, herunder som en del af militærtjeneste, eller lige her i USA, fra lokale inficerede rotter; men uanset infektionskilden er der voksende tegn på, at nogle patienter vil udvikle sig til kronisk nyresygdom og måske nyresvigt i slutstadiet. Det er blevet anslået, at USA bruger mere end 30 milliarder dollars om året til lægehjælp til nyre-og urologiske sygdomme, og omkring 3 milliarder dollars er Medicare-betalinger til dialyse og transplantation for mennesker med nyresygdom i slutstadiet. Hvis selv en lille del af denne byrde skyldes hantaviral infektioner, siger de 2%, vi fandt i Vores Baltimore-dialyseenheder, så bruger vi som nation omkring 60 millioner dollars om året på denne sygdom. Det er klart, at vi ikke har råd til at lade dette spørgsmål forblive uløst.
fodnoter
*
James LeDuc er med US Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID), Ft. Detrick, Frederick, Maryland; James E. Childs og Greg E. Glass er med Institut for Immunologi og infektionssygdomme, Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health, Baltimore, Maryland; og A. J. er med Division of Nephrology, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland. Han er en af de mest kendte personer i verden. Detrick, Frederick, MD 21701-5011. Forfatterens eller forfatterens synspunkter foregiver ikke at afspejle positionerne for hærens eller Forsvarsministeriets afdeling, der har godkendt denne rapport til offentlig frigivelse med ubegrænset distribution.