Comtan

forholdsregler

Hypotension, ortostatisk Hypotension og synkope

dopaminerg terapi hos patienter med Parkinsons sygdom er blevet forbundet med ortostatisk hypotension. Entacapon øger levodopabiotilgængeligheden og kan derfor forventes at øge forekomsten afortostatisk hypotension. 1, 2% og 0, 8% af 200 mg entacapon-og placebopatienter mindst enepisode for synkope. Rapporter om synkope var generelt hyppigere hos patienter i begge behandlingsgrupper, der havde en episode med dokumenteret hypotension.

hallucinationer og psykotisk lignende adfærd

dopaminerg terapi hos patienter med Parkinsons sygdomhar været forbundet med hallucinationer. I kliniske studier førte hallucinationer til seponering af lægemidlet og for tidlig seponering hos 0,8% og 0% af patienterne behandlet med henholdsvis 200 mg Comtan og placebo. Hallucinationer førte tilindlæggelse hos henholdsvis 1,0% og 0,3% af patienterne i Comtan-og placebogrupperne på 200 mg. Agitation forekom hos 1% af patienterne behandlet med COMTANand 0% behandlet med placebo.

postmarketing rapporter indikerer, at patienter kanopleve ny eller forværret mental status og adfærdsændringer, som kan værealvorlig, herunder psykotisk-lignende adfærd under Comtan behandling eller efter start eller forøgelse af dosis af Comtan. Andre lægemidler ordineret til forbedringsymptomerne på Parkinsons sygdom kan have lignende virkninger på tænkning ogadfærd. Unormal tænkning og adfærd kan forårsage paranoide tanker,vrangforestillinger, hallucinationer, forvirring, desorientering, aggressiv adfærd,agitation og delirium. Psykotisk-lignende adfærd blev også observeret underklinisk udvikling af Comtan.

patienter med en større psykotisk lidelse bør normalt ikke behandles med Comtan på grund af risikoen for forværring af psykose. Derudover kan visse lægemidler, der anvendes til behandling af psykoseforværre symptomerne på Parkinsons sygdom og kan mindskeeffektiviteten af Comtan.

impulskontrol og kompulsiv adfærd

postmarketing rapporter tyder på, at patienter behandlet medanti-Parkinson medicin kan opleve intense opfordringer til at gamble, øgedeseksuelle opfordringer, intense opfordringer til at bruge penge ukontrollabelt og andre intenseurges. Patienterne kan være ude af stand til at kontrollere disse opfordringer, mens de tager en eller flereaf de lægemidler, der anvendes til behandling af Parkinsons sygdom, og som øger den centrale dopaminerge tone, herunder Comtan taget med levodopaog carbidopa. I nogle tilfælde, men ikke alle, blev disse opfordringer rapporteret at have stoppet, når dosis af anti-Parkinson medicin blev reduceret ellerfortsat. Fordi patienter muligvis ikke genkender denne adfærd som unormal, er det vigtigt for ordinerende læger specifikt at spørge patienter eller deres plejere om udviklingen af nye eller øgede spiltrang,seksuelle trang, ukontrollerede udgifter eller andre trang, mens de behandles med entacapon.Læger bør overveje at nedsætte dosis eller stoppe Comtan, hvis en patient udvikler sådanne opfordringer, mens de tager Comtan.

diarre og Colitis

i kliniske studier udviklede diarre sig hos henholdsvis 60 ud af 603(10%) og 16 ud af 400 (4%) af de patienter, der blev behandlet med henholdsvis 200 mg Comtan og placebo. Hos patienter behandlet med Comtan var diarre generelt let tilmoderat i sværhedsgrad (8,6%), men blev betragtet som svær hos 1,3%. 10 ud af 603 (1,7%) patienter, 7 (1,2%) med mild ogmoderat diarre og 3 (0,5%) med svær diarre. Efter seponering af Comtan. To patienter med diarre varindlagt. Typisk præsenterer diarre inden for 4 uger til 12 uger efter, atentacapon er startet, men det kan forekomme så tidligt som den første uge og så sent som mange måneder efter indledningen af behandlingen. Diarre kan være forbundetmed vægttab, dehydrering og hypokalæmi.postmarketing erfaring har vist, at diarre kan være tegn på lægemiddelinduceret mikroskopisk colitis, primært lymfocytisk colitis. I disse tilfælde har diarre normalt været moderat til svær, vandig og ikke-blodig, til tider forbundet med dehydrering, mavesmerter,vægttab og hypokalæmi. I de fleste tilfælde, diarre og andre colitis-relaterede symptomer løst eller væsentligt forbedret, når Comtan behandling var stopped.In nogle patienter med biopsi bekræftede colitis, diarre var forsvundet eller forbedret betydeligt efter seponering af Comtan, men gentog sig efter genbehandling med Comtan.

Hvis langvarig diarre mistænkes for at være relateret tilcomtan, skal lægemidlet seponeres og passende medicinsk behandlingovervejes. Hvis årsagen til langvarig diarre forbliver uklar eller fortsætterefter at have stoppet entacapon, bør yderligere diagnostiske undersøgelser, herunder koloskopi og biopsier, overvejes.

dyskinesi

Comtan kan forstærke de dopaminerge bivirkninger ved levodopa og kan forårsage eller forværre allerede eksisterende dyskinesi. Selv om reduktion af levodopadosis kan forbedre denne bivirkning, fortsatte mange patienter i kontrollerede studier med hyppig dyskinesi på trods af reduktion i deres dosis af levodopa. Forekomsten af dyskinesi var 25% forbehandling med Comtan og 15% for placebo. Incidensen af studietilbagetrækningfor dyskinesi var 1,5% for 200 mg Comtan og 0,8% for placebo.

andre hændelser rapporteret med dopaminerg Terapi

nedenstående hændelser er hændelser forbundet medbrug af lægemidler, der øger dopaminerg aktivitet.

rhabdomyolyse

tilfælde af svær rhabdomyolyse er blevet rapporteretefter godkendelsen af Comtan. Selvom reaktionerne typisk forekommens patienterne blev behandlet med Comtan, gør den komplicerede karakter af disse tilfældegør det vanskeligt at afgøre, hvilken rolle Comtan spillede i deres patogenese. Alvorlig langvarig motoraktivitet inklusive dyskinesi kan regnskabefor rabdomyolyse. Tegn og symptomer inkluderer feber, ændring af bevidstløshed, myalgi, øgede værdier af kreatinphosphokinase (CPK) og myoglobin (se forholdsregler, andre hændelser rapporteret med DopaminergicTherapy).

hyperpyreksi og forvirring

tilfælde af et symptomkompleks, der ligner neuroleptisk malignt syndrom (NMS) karakteriseret ved forhøjet temperatur, muskelstivhed, ændret bevidsthed og forhøjet CPK er rapporteret iforbindelse med hurtig dosisreduktion eller tilbagetrækning af andre dopaminergiclægemidler. I de fleste af disse tilfælde begyndte symptomerne efter pludselig seponering af behandling med entacapon eller reduktion af dosis eller efter indledningen af behandling med entacapon. Den komplicerede karakter af disse tilfælde gør detvanskeligt at afgøre, hvilken rolle Comtan kan have spillet i Derespatogenese. Der er ikke rapporteret tilfælde efter pludselig seponering eller dosisreduktion af entacaponbehandling under kliniske studier.

ordinerende læger bør udvise forsigtighed ved seponering af behandlingen med pentacapon. Når det anses for nødvendigt, skal tilbagetrækningen fortsætteslangsomt. Hvis der træffes beslutning om at afbryde behandlingen med Comtan,omfatter anbefalingerne nøje overvågning af patienten og justering af andredopaminerge behandlinger efter behov. Dette syndrom bør overvejes i differentialdiagnosen for enhver patient, der udvikler en høj feber eller alvorligstivhed. Tilspidset Comtan er ikke blevet systematisk evalueret.

fibrotiske komplikationer

tilfælde af retroperitoneal fibrose, lungeinfiltrater, pleural effusion og pleural fortykning er rapporteret hos nogle patienter behandlet med ergotafledte dopaminerge midler. Disse komplikationer kan løsnår lægemidlet afbrydes, men fuldstændig opløsning forekommer ikke altid.Selvom disse bivirkninger menes at være relateret til ergolinestrukturen af disse forbindelser, er det ukendt, om andre ikke-afledte lægemidler (f.eks. entacapon), der øger dopaminerg aktivitet, kan forårsage dem. Det skal bemærkes, at den forventede forekomst af fibrotiske komplikationer er så lav, at selv om entacapon forårsagede disse komplikationer ved hastigheder svarende til dem, der kan tilskrives andre dopaminerge terapier, er det usandsynligt, at det ville have været påvist i en kohorte af størrelsen udsat for entacapon. Fire tilfælde af lungefibrose blev rapporteret under klinisk udvikling af entacapon;tre af disse patienter blev også behandlet med pergolid og en medbromocriptin. Varigheden af behandling med entacapon varierede fra 7 månedertil 17 måneder.

melanom

epidemiologiske undersøgelser har vist, at patienter med Parkinson ‘ s sygdom har en højere risiko (2 til ca.6 gange højere) for at udvikle melanom end den generelle befolkning. Hvorvidt den øgede risikoobserveret skyldtes Parkinsons sygdom eller andre faktorer, såsom lægemidler, der anvendes tilbehandling af Parkinsons sygdom, er uklart.

af ovennævnte grunde rådes patienter og udbydere til at overvåge for melanomer ofte og regelmæssigt, når de brugercomtan til enhver indikation. Ideelt set bør periodiske hudundersøgelser væreudført af passende kvalificerede personer (f.eks.

nyretoksicitet

i en 1-årig toksicitetsundersøgelse forårsagede entacapon (plasmaeksponering20 gange det hos mennesker, der fik den maksimale anbefalede daglige dosis på 1.600 mg) en øget forekomst af nefrotoksicitet hos hanrotter, der varkarakteriseret ved regenerative tubuli,fortykkelse af kældermembraner, infiltration af mononukleære celler og rørformede proteinstøbninger. Disse virkninger var ikke forbundet med ændringer i klinisk kemi parametre, og der er ingen fastlagt metode til overvågning for den mulige forekomst af disse læsioner hos mennesker. Selv om denne toksicitet kunne repræsentere en artsspecifikeffekt, er der endnu ikke tegn på, at dette er tilfældet.

nedsat leverfunktion

patienter med nedsat leverfunktion skal behandles med forsigtighed. AUC og Cmaks for entacapon er omtrent fordoblet hos patienter med dokumenteret leversygdom sammenlignet med kontroller (se klinisk farmakologi,entacapons farmakokinetik og dosering og ADMINISTRATION).

laboratorieundersøgelser

Comtan er en chelator af jern. Virkningen af entacapon påkroppens jernbutikker er ukendt; imidlertid blev der observeret en tendens til faldende serumironkoncentrationer i kliniske studier. I en kontrolleret klinisk undersøgelse serum ferritinniveauer (som markør for jernmangel og subklinisk anæmi) blev ikke ændret med entacapon sammenlignet med placebo efter et års behandling, og der var ingen forskel i satser for anæmi eller nedsat hæmoglobinniveau.

særlige populationer

patienter med nedsat leverfunktion skal behandles medforsigtighed (se Indikationer, Dosering og ADMINISTRATION).

carcinogenese

toårige carcinogenicitetsstudier af entacapon blev udført på mus og rotter. Rotter blev behandlet en gang dagligt ved oral sonde medentacapondoser på 20, 90 eller 400 mg/kg. En øget forekomst af renaltubulære adenomer og carcinomer blev fundet hos hanrotter behandlet med den højeste dosis af entacapon. Plasmaeksponeringer (AUC) i forbindelse med denne dosis var cirka 20 gange højere end estimerede plasmaeksponeringer hos mennesker, der modtog den maksimale anbefalede daglige dosis (MRDD) af entacapon (1.600 mg).Mus blev behandlet en gang dagligt ved oral sonde med doser på 20, 100 eller 600 mg/kgof entacapon (0, 05, 0, 3 og 2 gange MRDD for mennesker på mg/m2-basis).På grund af en høj forekomst af for tidlig dødelighed hos mus, der modtager den højeste dosis entakapon, er musestudiet ikke en tilstrækkelig vurdering af carcinogenicitet. Selvom der ikke blev observeret nogen behandlingsrelaterede tumorer hos dyr, der modtog de lavere doser, er entacapons karcinogene potentiale ikke blevet evalueret fuldt ud. Det karcinogene potentiale for entacapon administreret i kombination med levodopa og carbidopa er ikke undersøgt.

mutagenese

entacapon var mutagent og klastogent i in vitro muselymfom tk-analysen i nærvær og fravær af metabolisk aktivering og var klastogent i dyrkede humane lymfocytter i nærvær af metabolicaktivering. Entacapon, enten alene eller i kombination med levodopa ogcarbidopa, var ikke klastogent i In vivo-musemikronukleustesten eller mutagen i bakteriel revers mutationsanalyse (Ames-test).

nedsat fertilitet

entacapon nedsatte ikke fertiliteten eller den generelle reproduktionsevne hos rotter, der blev behandlet med op til 700 mg/kg / dag (plasma-AUC er 28 gange højere end hos mennesker, der fik MRDD på 1.600 mg). Forsinket parring, men ingen nedsat fertilitet, sås hos hunrotter behandlet med 700 mg/kg/dag af entacapon.

graviditet

graviditetskategori C

i embryofetale udviklingsstudier blev entacapon administreret til drægtige dyr under hele organogenesen ved doser på op til 1.000 mg/kg/dag hos rotter og 300 mg/kg / dag hos kaniner. Øget forekomst af føtale variationer var tydelig i kuld fra rotter behandlet med den højestedosis, i fravær af åbenlyse tegn på maternel toksicitet. 34 gange den estimerede plasmaeksponering hos mennesker, der fik den maksimale anbefalede daglige dosis (MRDD) på 1.600 mg. Øget hyppighed af aborter, sene og totalresorptioner og nedsat fostervægt blev observeret i kuldene afkaniner behandlet med maternelt toksiske doser på 100 mg/kg/dag (plasma AUC ‘ er 0.4gange dem hos mennesker, der modtager MRDD) eller derover. Der var ingen tegn påteratogenicitet i disse undersøgelser.

når entacapon blev administreret til hunrotter før parring og under tidlig drægtighed, blev der imidlertid observeret en øget forekomst af føtale øjenanomalier (Makro-thalmia, mikroftalmia, anophthalmia) ilittere af dæmninger behandlet med doser på 160 mg/kg/dag (plasma-AUC ‘ er 7 gange demhos mennesker, der modtog MRDD) eller større, i fravær af maternel toksicitet.Administration af op til 700 mg/kg/dag (plasma-AUC ‘ er 28 gange højere end hos mennesker, der får MRDD) til hunrotter i den sidste del af drægtigheden og gennem hele amningen viste ingen tegn på udviklingshæmning iafkom.

entacapon gives altid samtidig med levodopaog carbidopa, som vides at forårsage viscerale og skeletale misdannelser ikaniner. Entacapons teratogene potentiale i kombination med levodopaog carbidopa blev ikke vurderet hos dyr.

der er ingen erfaring fra kliniske studier vedrørendeanvendelse af Comtan til gravide kvinder. Derfor bør Comtan anvendes undergraviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.

ammende kvinder

i dyreforsøg blev entacapon udskilt i maternalratmælk.

det vides ikke, om entacapon udskilles i mennesketmælk. Fordi mange lægemidler udskilles i modermælk, bør forsigtighedudøvet, når entacapon administreres til en ammende kvinde.

pædiatrisk brug

sikkerhed og effektivitet hos pædiatriske patienter er ikkebevist.