diuretika er en af de mest anvendte farmakologiske grupper i rutinemæssig klinisk praksis. Kendskab til deres farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber, som også kan ændres i kliniske situationer, hvor deres anvendelse er indiceret, er afgørende for at opnå en effektiv anvendelse af dem. I de følgende afsnit beskriver vi de kritiske punkter, der kan begrænse dens kliniske effekt, og hvis anerkendelse kan hjælpe med at optimere brugen.
endelig vil vi kort tale om andre indikationer på diuretika, såsom ved behandling af hypertension eller dannelse af lithiasis.
farmakokinetiske og Farmakodynamiske egenskaber ved diuretika. Farmakokinetik
alle diuretika, med undtagelse af spironolacton, eplerenon og en ny nonsteroidal mineralcorticoid blocker (finerenon, der i øjeblikket er under evaluering i kliniske forsøg), skal nå luminal plads til at handle. Glomerulær filtrering har en mindre rolle i ankomsten af diuretika i urinrummet på grund af dets omfattende binding af diuretika til proteiner.
diuretika når luminalrummet ved hjælp af sure (loop diuretika, thiacid og acetasolamid) eller basiske (amilorid og triamteren) organiske transportører, der er til stede i det proksimale indviklede rør, specifikt i dets S2-segment. I en situation med metabolisk acidose (på grund af uræmi eller andre årsager) eller hos patienter med hyperurikæmi kan indtræden i tubulatet af loopdiuretika, thiacider og acetasolamid reduceres ved konkurrence med tilstedeværelsen af syremolekyler. Samtidig kan ankomsten af triamteren eller amilorid i en situation med metabolisk alkalose være begrænset. Nogle lægemidler, såsom NSAID ‘ er, nogle antibiotika eller antivirale midler, kan interagere med disse transportører og reducere indtræden af diuretika i tubulen.
Furosemid, det mest anvendte loop diuretikum, har en meget uforudsigelig oral biotilgængelighed, der spænder fra 10-100% under fysiologiske forhold. Denne kendsgerning forklarer uoverensstemmelsen i responsen opnået på den samme dosis mellem forskellige patienter såvel som det forskellige respons hos den samme patient, når indgivelsesvejen er intravenøs eller oral. Det andet loop-diuretikum, der markedsføres i Spanien, torasemid har en oral biotilgængelighed på 80-100%. Disse data berettiger, at nogle undersøgelser har observeret færre genindlæggelser ved udskrivning i hjemmet efter en episode af hjertesvigt hos patienter behandlet med oral torasemid sammenlignet med dem, der blev behandlet med oral furosemid . Som vist i tabel 1 har thiacider generelt en ret forudsigelig oral biotilgængelighed, hvilket retfærdiggør fraværet af parenteral præsentation for denne farmakologiske gruppe.
halveringstiden for diuretika bestemmer hyppigheden af deres administration. Blandt thiacider er der to af dem med en halveringstid, der kun er tilstrækkelig til at blive administreret en gang dagligt: indapamid (15-25 timer) og chlorthalidon (24-55 timer), mens andre som f.eks. Halveringstiden for loop-diuretika varierer fra 2 timers furosemid til 4 timers torasemid. Denne halveringstid kan forlænges i situationer med CKD eller nedsat leverfunktion . Vi har i øjeblikket ikke et langtidsvirkende diuretikum.
farmakodynamik
forholdet mellem ankomsten af et diuretikum på dets virkningssted og dets diuretisk-natriuretiske virkning bestemmes af dets farmakodynamik. Dosisresponskurven for diuretika er tegnet i la (Figur 1). Denne kurve gælder for alle typer diuretika.
flere Farmakodynamiske egenskaber ved diuretika er klinisk vigtige. Der er en minimumstærskel i den rørformede koncentration af det diuretikum, der er nødvendigt for at opnå et respons, og en maksimal tærskel, ud over hvilken en større effekt ikke skal opnås. Den effektive dosis skal være mellem minimums-og maksimumstærsklen. I fysiologiske situationer er en dosis på 40 mg (2 ampuller) furosemid den effektive diuretisk-natriuretiske dosis og opnår udskillelse af 200-250 mekv/l natrium (20% filtreret natrium) og 3-4 liter vand over en periode på tre til fire timer. Teoretisk set kunne en reduktion i det glomerulære filtrat og derfor en reduktion i mængden af vand og filtreret natrium begrænse det maksimale opnåede respons. Kompenserende mekanismer, der findes i en situation med nedsat glomerulær filtreringshastighed, som en stigning i væske fra den proksimale indviklede tubule og en overekspression af transportører både i Henle-sløjfen og i den distale tubule, bevarer dog med en vis begrænsning det diuretiske respons selv hos patienter med svær nedgang i FG. I denne situation kan der opnås et acceptabelt diuretisk respons, forudsat at diuretikumet når tubulen i tilstrækkelig koncentration. Således har nogle undersøgelser vist, at hos patienter med FG2 kan den maksimale natriuretiske respons (20% af den filtrerede Na) opnås med en intravenøs furosemiddosis på 160-200 mg eller en oral torasemiddosis på 80-100 mg.Nogle samtidige situationer, såsom tilstedeværelsen af nefrotisk syndrom eller hjertesvigt, kan begrænse dette respons.
diuretisk tolerance
effektiviteten af diuretika falder med successive doser, dette fænomen er blevet kaldt tolerance. To former for diuretisk tolerance er blevet beskrevet: kortvarig tolerance, der henviser til et nyrefunktionelt kompenserende respons inden for timer efter den første dosis af det sympatiske og renin-angiotensin-medierede diuretikum, og langvarig tolerance, der henviser til et morfologisk kompenserende respons, medieret af hypertrofi af de distale segmenter af nefronen. I begge tilfælde i timerne efter forsvinden af den diuretiske virkning vises en antinatriuretisk virkning, jo mere intens, jo større er den inducerede volumenudtømning, og jo større er indtagelsen af natrium og vand, som endelig når tubulen, hvor de “overabsorberes”. Denne effekt kan fuldstændigt modvirke den natriuretiske virkning opnået af diuretikumet og annullere den negative balance, hvis gentagne doser af diuretika ikke administreres.
flere strategier er blevet beskrevet for at reducere fænomenet tolerance over for diuretika, herunder
1. Begrænsning af salt og væsker i kosten for at forhindre post-diuretisk saltretention.
2. Administrer flere daglige doser furosemid, hvilket reducerer intervallet mellem doserne.
3. Tilføj en anden form for diuretikum, især hvis de har lang halveringstid (f.eks. Chlorthalidon) begrænser effekten af langvarig tolerance mellem dosisadministration.
4. Undgå at stoppe diuretikumet brat.
5. Forhindre eller vende diuretisk induceret metabolisk alkalose.
diuretisk resistens
diuretisk resistens definerer den situation, hvor en patient med hydrosalinoverbelastning ikke reagerer på diuretisk behandling. I tabel 2 er nogle af de kliniske situationer, der begrænser nyreresponset på diuretika og inducerer resistens over for dem, blevet anført. Nogle af disse omstændigheder indebærer ikke rigtig en ægte modstand mod diuretika: manglende overholdelse af vand-og saltrestriktion, dårlig overholdelse af diuretisk behandling eller endda en forkert diagnose af volumenoverbelastning som i tilfælde af lymfødem eller ødem af dihydropyridinlægemidler. Andre er, såsom samtidig brug af NSAID ‘ er, manglende opnåelse af den laveste effektive dosis i CKD eller anvendelse af oral i stedet for intravenøs furosemid, især hos patienter med markant abdominalvægsødem eller dårlig individuel biotilgængelighed. Deres anerkendelse og korrektion kan omdanne en situation med refraktoritet til en reaktionssituation.
endelig er der andre meget avancerede kliniske situationer, hvor optimering af diuretisk behandling ikke fører til forbedring af situationen og antager en sand modstand mod diuretika. Disse inkluderer avanceret CKD-status, tolerance over for diuretika eller signifikant fald i effektivt cirkulerende volumen i situationer som hjertesvigt, portalhypertension eller nefrotisk syndrom. Disse situationer vil blive behandlet mere detaljeret i de næste afsnit i dette kapitel.
anvendelsen af kombinationsterapi til sekventielt at blokere mere end et sted i nefronen og således forårsage en synergistisk interaktion mellem diuretika kan være en strategi at overveje, når det diuretiske respons ikke er som forventet. Således kan kombinationen af et thiasid signifikant forstærke den diuretiske virkning af furosemid. Kombinationen af spironolacton har ikke en så markant diuretisk virkning, selvom den kan modvirke den hypokalemiske virkning af furosemid. det er den eneste kulsyreanhydraseinhibitor med diuretisk virkning. Selvom det virker i det proksimale segment, hvor det meste af Na absorberes, er dets netto diuretiske virkning minimal på grund af multipel distal kompensation. Imidlertid kan acetasolamid korrigere den metaboliske alkalose, der genereres af loop-diuretikumet, og når det gives sammen med et loop-diuretikum og spironolacton/thiasid sekventielt, kan dets diuretiske virkning være meget intens.
det er vigtigt at understrege, at både thiacid-diuretika, proksimale diuretika og mineralcorticoidinhibitorer udelukkende er orale og har brug for lidt tid til at nå tubulen, i modsætning til loop-diuretika, der, når de administreres parenteralt, ankommer hurtigt. For at opnå en ægte synergi bør orale diuretika derfor administreres flere timer før, så når loopdiuretika ankommer, er de aktive.
strategi diuretikum i Den Forenede oedematøse
virkningsmekanismen for diuretika i kliniske situationer med volumenoverbelastning, såsom hjertesvigt, nyresvigt, nefrotisk syndrom eller portalhypertension, svarer ikke til dets virkningsmekanisme i sund. At vide, at det er vigtigt at tilbyde den optimale behandling i hver situation.
hjertesvigt
responsen på diuretika er nedsat i en situation med hjertesvigt. Flere faktorer er blevet identificeret som begrundende for dårlig respons på diuretisk behandling hos patienter med hjertesvigt, såsom tarmødem, hvilket nedsætter absorptionen af orale diuretika, hypotension, nedsat renal blodgennemstrømning og adaptive ændringer i nefronen, der nedsætter nyrekapaciteten for natriuresis og diurese.
i figur 2 kan det observeres, at dosisresponskurven for diuretika hos patienter med hjertesvigt med hensyn til deres virkning under fysiologiske forhold bevæger sig diskret til højre, men frem for alt falder deres maksimale respons. Derfor er den første strategi hos disse patienter at øge hyppigheden af diuretisk administration. Forøgelse af dosis i hver administration har en begrænset virkning, medmindre der er forbundet nedsat nyrefunktion. Parenteral versus enteral anvendelse kan være nyttig hos patienter med lav biotilgængelighed eller tarmødem .
den overlegne farmakodynamiske profil af torasemid og dets mulige yderligere vasorelakserende virkning forklarer sandsynligvis reduktionen i dødelighed, hyppigheden / varigheden af indlæggelse relateret til hjertesvigt eller funktionel klasse sammenlignet med furosemid, som observeret i nogle undersøgelser .
som nævnt ovenfor har synergien af loop-diuretika, især med thiacid-diuretika, vist sig at være effektiv i vedvarende edematøse tilstande, og især i situationer med hjertesvigt med utilstrækkelig respons på konventionel diuretisk behandling .
i situationer, der involverer et signifikant fald i hjerteproduktionen, kan brugen af inotroper eller vasodilatorer bidrage til at forbedre den kardiologiske situation og tvinge negativ balance med diuretika.
kronisk nyresygdom (CKD)
patienter med nyreinsufficiens drager fordel af loop-diuretika, da de bevarer deres anvendelighed med begrænsninger op til en glomerulær filtreringshastighed (GFR) på mindre end 5 ml / min / 1, 73m2, mens distale diuretika teoretisk mister deres effektivitet med GFR 2. Imidlertid opretholder thiacid-diuretika deres synergistiske virkninger, selv ved lav GFR.
i CKD er der et fald i antallet af nefroner, selvom overlevende nefroner opretholder deres evne til at reagere på diuretika. Udfordringen er, at diuretikumet når det rørformede lys i tilstrækkelig koncentration til at producere dets virkning (figur 3). I trin 5 CKD forekommer maksimal natriurese i en dosis på 160-200 mg IV furosemid eller tilsvarende dosis torasemid, og der opnås ingen yderligere respons med større doser, skønt denne dosis kan gentages flere gange om dagen, hvis det er nødvendigt.
som det er blevet gentaget flere gange, er den maksimale diuretiske respons 20% af den filtrerede Na, således hos en patient med en GFR på 15 ml/min/1.73m2, vil den maksimale dosis opnå en udskillelse på 75 mekv. Hvis svaret ikke er nok, kan doser hver 4-6 timer planlægges, så den endelige saldo ønskes.
Vi må ikke glemme, at i avanceret CKD på grund af hydrogeneringsretention forekommer metabolisk acidose, hvilket begrænser den intratubulære ankomst af loop diuretika. Korrektion af denne acidose bør overvejes for at optimere responsen på diuretika.
nefrotisk syndrom
Renal tubulær sekretion af diuretika er ikke begrænset i nefrotisk syndrom. Selvom diuretika, der endelig når tubulen, på grund af deres høje proteinbinding binder til massivt filtrerede proteiner i en situation med nefrotisk syndrom, reducerer mængden af diuretikum, fri og derfor aktiv. Nogle undersøgelser antyder imidlertid, at proteinbinding ikke i væsentlig grad påvirker responsen på furosemid .
forøgelse af den administrerede dosis kan øge mængden af diuretikum, der når tubulen, mætte proteinerne, der elimineres, og dermed øge mængden af fri diuretikum. Derfor bør dette være den grundlæggende strategi for at forbedre diuretisk respons hos patienter med nefrotisk syndrom. Samtidig med at dosishyppigheden øges, og samtidig brug af andre diuretika bør også overvejes.
Na-absorption hos patienter med nefrotisk syndrom øges i de proksimale segmenter ved tilstedeværelsen af stimuleret angiotensin og i de distale segmenter af aldosteron. Derfor hjælper kombinationen af andre diuretika med at udvide effekten af loop diuretika.
portalhypertension
selvom sekundær hyperaldosteronisme er til stede i alle de kliniske situationer beskrevet ovenfor, er denne kompensationsmekanisme mere intens i portalhypertension medieret af renal arteriel vasokonstriktion. Derfor er den valgte diuretiske familie hos disse patienter antialdosteroner, som bør opretholdes, selv når andre diuretika tilsættes.
dens diuretiske kapacitet generelt er meget diskret, og for at opnå et tilstrækkeligt diuretisk respons er det normalt nødvendigt at forbinde et loop-diuretikum fra starten. Portal hypertension er også en ugunstig situation for udførelsen af loop diuretika: som ved hjertesvigt hos patienter med cirrose er deres maksimale respons meget begrænset (maksimal natriuresis 25-30 mekv Na sammenlignet med 200-250 mekv under fysiologiske forhold), og som ved hjertesvigt er forøgelse af hyppigheden af loop diuretika det eneste mulige alternativ. I tilfælde af resistens kunne naturligvis andre diuretika tilsættes.
i tidlige stadier er det anbefalede daglige vægttab hos disse patienter op til henholdsvis 0,5 kg og 1 kg for at forhindre præ-nyreinsufficiens . Hos mere avancerede patienter med højt volumen ascites og signifikant abdominal ubehag, resistent over for diuretisk behandling, defineret som brugen af spironolacton 400 mg / dag og furosemid 160 mg / dag, kan drage fordel af terapeutisk paracentese, hvor 2-3 L ascitisk væske kan ekstraheres dagligt (med korrekt erstatning med albumin) uden signifikant reduktion af intravaskulært plasmavolumen .
spironolacton har en kort halveringstid, men dens biologiske halveringstid er meget lang (2-4 dage) af dets metabolitter. Det er vigtigt at overveje denne egenskab for at etablere sin ideelle dosis (dagligt eller hver 48.time), men også til behandling af mulige alvorlige bivirkninger såsom hyperkaliæmi. seponering af behandling med betablokkere, angiotensinantagonister eller ACE-hæmmere kan forbedre blodtryk, vævsperfusion, nyrefunktion og diuretisk respons hos patienter med portalhypertension.
anvendelse i andre indikationerhypercalcæmi / lithiasis
Loop og osmotiske diuretika øger urinudskillelsen af Ca2+, mens thiacider og distale diuretika reducerer det. Hypercalcæmi aktiverer den calciumfølsomme receptor (SCR) i parathyroidkirtlen, som hæmmer reabsorptionen af vand og NaCl i den stigende sløjfe af Henle og ændrer nyrekoncentrationen. Udtømning i det deraf følgende ekstracellulære volumen begrænser Ca2 + udskillelse ved at reducere glomerulær filtrering og øger reabsorptionen af vand og Ca2+ på det proksimale niveau. Derfor bør indledende behandling af hypercalcæmi altid omfatte volumenudvidelse med saltvand og bisfosfonater afhængigt af årsagen. Loop-diuretika kan forhindre eller behandle volumenoverbelastning, men der er kun få beviser, der understøtter deres vilkårlige anvendelse til behandling af hypercalcæmi .
Thiacider reducerer risikoen for dannelse af lithiasis hos patienter med hypercalciuri eller hyperoksaluri ved at reducere udskillelsen af Ca2+ og oksalat . Faldet i calciuria kan forstærkes med amilorid og en saltfattig diæt.
Diabetes Insipidus
Thiacider kan reducere diuretisk volumen med op til 50% hos patienter med central eller nefrogen diabetes insipidus . Denne paradoksale effekt er relateret til faldet i glomerulær filtrering, stigningen i vandreabsorption i den proksimale og distale nefron og en stigning i medullær osmolaritet, der fører til vandreabsorption på det distale niveau. Et lille placebokontrolleret crossover-klinisk forsøg viste, at amilorid forhindrer lithiuminduceret polyuri . Denne effekt tilskrives den amilorid-medierede blokade af indgangen af lithium af ENaC i hovedcellen, hvor den kan infraregulere akvaporin 2-kanaler via glycogensyntasekinase 3.
ht
diuretika er nyttige til behandling af HT hos patienter med og uden kronisk nyresvigt. Generelt anbefales thiacid diuretika til patienter med fase 1-3 CKD og loop diuretika i trin 4-5.
Renal tubulær acidose
Furosemid øger distal NaCl-transport og stimulerer aldosteronsekretion og øger phosphaturi, hvilket fremmer syreeliminering . Derudover er der en direkte virkning af furosemid og thiacider på distal forsuring ved at øge B1 – underenheden af H+ – ATPase . Derfor kan furosemid anvendes i type IV tubulær renal acidose for at øge udskillelsen af nyresyre .
osteoporose
knogleceller indeholder en co – transportør Na+ – Cl-som, når det hæmmes af et thiacid, øger knoglekalciumoptagelsen . Thiacider hæmmer osteocalcin, et osteoblast-specifikt protein, der forsinker knogledannelse og direkte stimulerer produktionen af osteoblastiske differentieringsmarkører; osteopontin og runks2 .
Thiacider hæmmer knogleresorption og øger knoglemineralisering uafhængigt af parathyroidhormon . Derfor fremmer thiacider knoglemineralisering både ved at reducere renal calciumudskillelse og ved direkte virkninger på knogler. I flere kliniske forsøg har thiacider været forbundet med en stigning i knoglemineraltæthed og et fald i hoftefrakturer hos ældre
Gitelman syndrom
ud over oral kaliumtilskud kan kaliumbesparende diuretika anvendes i Gitelman syndrom. Spironolacton (200-300 mg/dag) viste sig at være bedre end amilorid (30 mg/dag) og eplerenon (150 mg/dag) til korrigering af hypokaliæmi i et klinisk forsøg.
bivirkninger af diuretikahyrolektrolytiske ændringer
listen over bivirkninger af diuretika er omfattende. De fleste af dem er relateret til deres vanddrivende virkning, selvom der er andre specifikke lægemidler, såsom idiosynkratiske reaktioner.
Hydroelektrolytiske ændringer er de mest almindelige bivirkninger, og disse er relateret til varigheden af effekten snarere end dens intensitet. Således producerer for eksempel thiacid-diuretika, såsom chlorthalidon, selvom de er mindre potente end loop-diuretika, mere intens hypokalæmi og hypomagnesæmi på grund af deres længere halveringstid. De hyppigste hydroelektrolytiske ændringer forbundet med brugen af diuretika er: hyponatriæmi, hypo/hyperkaliæmi, hyperurikæmi, hyper/hypocalcæmi
hyponatriæmi
er en sjælden bivirkning med betydelige potentielle associerede komplikationer, især hos CKD-patienter, hvor denne bivirkning forekommer hyppigere. Dens udseende er hyppigere ved brug af thiacid diuretika end med loop diuretika og forekommer normalt i de første uger efter brug af diuretikumet, selvom det nogle gange forekommer flere år senere.
vandbegrænsning og eliminering af diuretikumet er normalt tilstrækkeligt til at rette op på det. Hvis brug af diuretikumet er nødvendigt, kan brugen af en anden familie af diuretika forhindre gentagelse.
Hypo / hyperkalæmi
hypokalæmi induceres af loop-og thiacid-diuretika, klassisk kaldet kaliumtabende diuretika, og hyperkalæmi af distale diuretika, klassisk kaldet kaliumbesparende diuretika (spironolacton, eplerenon, amilorid og triamteren).
den grundlæggende mekanisme, der inducerer hypokalæmi efter brug af diuretika, er stigningen i distal strømning, som er endnu mere forøget i en situation med højt natriumindtag. Derfor bør effektiv behandling af diuretisk induceret hypokaliæmi ud over at trække/nedsætte diuretisk dosis, tilføje kaliumtilskud eller endda bruge kaliumbesparende diuretika omfatte begrænsning af Na.
i tilfælde af kaliumbesparende diuretika er mekanismen, der producerer hyperkalæmi, iboende for dens virkningsmekanisme, amiloridet og triamteren blokerer kanalerne epithelial Na ( + ) og undgår derfor fjernelse af hydrogenion / kalium, spironolacton og eplerenon, der konkurrerer med mineralocorticoidreceptoren. Denne komplikation er mere sandsynlig i CKD-situationer, især hos ældre eller diabetespatienter, hos patienter, der får samtidig ACEI -, ARA2-eller NSAID-lægemidler, eller i situationer, der er disponeret for hyperkaliæmi, såsom acidose, trimethoprim-sulfametoksol eller heparinadministration.
hyperurikæmi
generelt kan ethvert diuretikum fremkalde hyperurikæmi på grund af øget proksimal tubulær reabsorption induceret af reduceret effektivt cirkulerende volumen. Denne effekt kan øges i tilfælde af loop-eller thiacid-diuretika, da de konkurrerer om de samme organiske aniontransportører.
Hyper / hypokalcæmi
det er tidligere blevet nævnt, at thiacid-diuretika reducerer udskillelsen af calcium i urinen, og loop-diuretika øger det. På grund af disse mekanismer kan furosemid favorisere udviklingen af sekundær hyperparathyreoidisme hos patienter med CKD, især hvis avanceret, og tværtimod kan thiacid-behandling producere hypercalcæmi hos patienter med asymptomatisk primær hyperparathyreoidisme indtil det tidspunkt.
idiosynkratiske reaktioner
hudfølsomhedslæsioner er rapporteret for alle diuretika, skønt hyppigere for thiacid-diuretika. Muligvis er denne virkning relateret til den krydsfølsomhed, de alle har med sulfonamider. Andre alvorlige bivirkninger er nekrotisk pancreatitis eller akut tubulointerstitiel nefritis.
tilfælde af ototoksicitet er rapporteret med loop-diuretika, især når det administreres hurtigt, og når meget høje spidskoncentrationer. I en metaanalyse af brugen af furosemid til patienter med AKI var oddsforholdet for udvikling af døvhed større end 3, når furosemiddosis oversteg 1-3 g/dag . I de fleste tilfælde er ototoksicitet reversibel, selvom der er rapporteret tilfælde, der ikke er det.
Sammenfattende er diuretika almindeligt anvendte lægemidler i daglig klinisk praksis. Ikke desto mindre er deres farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaber langt fra ideelle, især når de anvendes under betingelser med ekstracellulær volumenoverbelastning. Mens vi venter på, at nye molekyler vises, er det kun viden om deres begrænsninger og de strategier, der er nødvendige for at overvinde dem, der hjælper os med at opnå det vanddrivende respons, som patienten har brug for.