generelt
kutan juvenil ksantogranulom er en almindelig ‘histiocytisk’ lidelse, men en detaljeret gennemgang af litteraturen afslører kun et lille antal tilfælde af systemisk juvenil ksantogranulomatose i den nyfødte periode og mindre end 15 tilfælde af af spinal jksg . Selvom kutan JKSG generelt betragtes som en selvbegrænset tilstand, kan systemisk JKSG være forbundet med signifikant sygelighed og lejlighedsvise dødsfald, så aggressiv medicinsk behandling er nødvendig . For at illustrere dette punkt rapporterer vi om to berørte børn, begge født inden for 1 år i Østrig, som blev bekræftet at have JKSG.
originaliteten af vores observation er den klinisk atypiske og helt forskellige præsentation af denne sjældne sygdom ved den multi-lesionale og multisystemiske karakter af dens patologi. Desuden illustrerer det vanskeligheden ved at klassificere denne lidelse, fordi den kliniske og radiologiske præsentation er uspecifik. Derfor er korrelation med histopatologi obligatorisk og guldstandarden for diagnose af JKSG.
klinisk spektrum
i den første patient beskriver vi kutan JKSG, som følger et godartet kursus og gradvis regression af læsionen uden behandling. Diagnosen blev etableret hurtigt, selvom hudlæsionerne ikke var typiske for JKSG. Den typiske præsentation er en ensom erytematøs eller gullig, godt omskrevet hudpapule på hovedet, nakken eller bagagerummet. Vores patient præsenteret med blåbær-muffin pletter. Udskæringsbiopsi af læsionerne blev udført og etablerede jksg-diagnosen. Fraværet af den typiske gullige farve skyldtes manglen på ksantomatisering på grund af læsionens umodenhed. Således denne sag, sammen med yderligere fire tilfælde rapporter i litteraturen viser, at diagnosen JKSG bør indgå i differentialdiagnosen af klinisk præsentation af blåbær muffin baby.
med den anden patient rapporterer vi om et af de få dokumenterede tilfælde (færre end 45) af medfødt systemisk JKSG , der præsenterer med en reduceret generel tilstand, en masse på templet, feber, vægttab og diskret hudinddragelse. På grund af typiske læsioner i MR (læsion i kraniet og ryghvirvel plana) og vanskeligheder med at opnå en brugbar biopsi til tilstrækkelig histopatologisk analyse blev diagnosen systemisk JKSG forsinket i flere uger. På trods af at dødelige tilfælde af systemisk JKSG – især centralnervesystemet og leverinddragelse – kun sjældent er rapporteret , er hurtig diagnose og behandling afgørende.
billeddannelse
i overensstemmelse med andre rapporter viste diagnostisk oparbejdning med ultralyd en veldefineret, homogen, hypoecho læsion uden påviselig blodgennemstrømning i dermis (Patient 1) eller indvolde (Patient 2) hos begge patienter .
magnetisk resonansbilleddannelse (1,5 T) viste den brede forlængelse af sygdommen. I litteraturen beskrives forbedring som et pålideligt træk ved jksg-læsioner . Den typiske billeddannelse spænder fra iso – til hyperintense på T1 og iso – til hypointense på T2 . MR-fund i vores Patient 2 viste det store thorakale tumorkonglomerat på T1 og på T2 lidt hyperintense til muskler, desuden flere nodulære læsioner i leveren, hyperintense i TIRM og T2 og hypointense i T1-vægtede sekvenser. MR-billeddannelse er uspecifik og variabel. Det er dog den første mulighed for at lokalisere læsionen.
cytogenetik
de molekylære cytogenetiske fund hos Patient 2 med systemisk JKSG viste 9P-(ptercen), 9P-(p21.3p21.1) og 9K-omlejringer (9k33.3kter) positive, hvilket kunne være en mulig chromothripsis-region involveret i kræft og medfødte sygdomme. MYCN-onkogen viste ingen indikation for en amplifikation (2p/MYCN-negativ). Hidtil er der lidt kendt om den genetiske profil af juvenil ksantogranulom. Tidligere undersøgelser har imidlertid rapporteret, at systemisk JKSG viste flere genomiske ændringer, mens ensom JKSG normalt har normale genomiske profiler .
histopatologiske egenskaber
på grund af dets typiske kliniske udseende er diagnose af JKSG etableret klinisk i de fleste tilfælde. Imidlertid kan dets heterogene udseende forårsage fejldiagnose. For at bekræfte de kliniske fund er hudbiopsi til histologi og immunfarvning afgørende. Men selv dette giver ikke altid et klart resultat, fordi mere end 100 forskellige undertyper af histiocytose med en bred vifte af histologisk og immunhistokemisk præsentation er blevet beskrevet.
klassisk histologi viser en tæt, arklignende, ikke-kapslet, godt afgrænset celleinfiltration i dermis og den øvre del af det subkutane fedt, mens epidermis og adneksale hudstrukturer spares. Celleinfiltrat omfatter fem hovedcelletyper (vakuoleret, ksantomatiseret, spindelformet, scalloped og oncocytisk) i variable proportioner (fra monomorfe til blandede varianter) med forskellige typer gigantiske celler (uspecifik, fremmedlegeme, Touton og “jordglas”). Udseende afhænger for det meste af læsionens alder: mens tidlige læsioner viser en monomorf infiltration af lipidfrie makrofager, der kan optage det meste af dermis, modne læsioner indeholder rigelige vakuolerede, skummende makrofager og multinucleated gigantiske celler af touton-typen, især i den overfladiske dermis. Immunhistokemisk pletter jksg-læsioner typisk positive med makrofagmarkører inklusive CD68, CD163, KiM1P, anti-Fksii, vimentin og anti-CD4 og er normalt negative for S-100-protein og regelmæssigt negative for CD1a og CD207 (anti-langerin), som er specifik for Langerhans-celler .
hos Patient 1 viste læsionen en diffus infiltration af epithelioidceller, der sparer papillær dermis og periadneksalt bindevæv. Der var monomorfe vakuolerede celler uden cellulær atypi eller forøgede eller atypiske mitoser. De immunhistokemiske fund (Fig. 2c) var negative for mastcelle-og Langerhans-cellemarkører: s-100 protein, CD1a, CD207 (anti-langerin), toluidinblå histokemi, c-kit (CD117). Markørerne for makrofager CD68 og CD163 udviste signifikant reaktivitet.
hos Patient 2 var diagnosen meget vanskeligere og krævede tre biopsier til histologisk og immunhistokemisk oparbejdning-inklusive en henvisningsrapport – for at få den korrekte diagnose. Den første biopsi, en hudpunch, viste eosinofiler med stærk mitotisk aktivitet. Immunhistokemi viste s-100-protein og CD99-positivitet, mens CD1a farvede negativt, typisk for en neoplasi af Yv/PNET-gruppen. Den anden hudbiopsi fra blødt vævslæsion på spædbarnets venstre tempel blev sendt til et referencecenter og viste plader af skummende makrofager blandet med mononukleære celler og adskillige multinucleated gigantiske celler. Der var blandede lymfocytter og neutrofiler og en meget fremtrædende stromal hæmosiderinaflejring. Såkaldt ksantosiderohistiocytose blev betragtet som en morfologisk variant af ksantom disseminatum. Små områder bestod af de mere monomorfe mononukleære celler svarende til dem, der blev set i den indledende hudbiopsi. Der var ingen atypi eller pleomorfisme, og mitoser var knappe. Immunfarvning viste stærk og diffus positivitet for CD163, mens S-100-protein var negativt. Det blev mærket som en uklassificeret godartet ksantogranulomatøs læsion. Imidlertid matchede udseendet ikke godt med en konventionel juvenil ksantogranulomatøs læsion, så vi udførte en anden – computertomografi – assisteret – biopsi af massen i den bageste mediastinum, der viste cellulære infiltrater af skummende makrofager med fremtrædende nukleoler og eosinofile granulocytter. Immunhistokemisk oparbejdning viste en homogen og intensiv cd68-og CD163-positivitet, mens NSE og CD99 viste uspecifikke reaktionsmønstre. CD207 (anti-langerin) og CD1a såvel som HMB-45 forblev negative. S-100 protein viste isolerede dendritiske baggrundsceller; ellers forblev det for det meste negativt, bortset fra en ikke-specifik reaktion i makrofagerne. Den endelige diagnose var således ksantogranulom eller ksantogranulomatøs reaktion.ALK immunoreaktivitet blev observeret i en ny type systemisk histiocytisk proliferativ lidelse, der kan antyde en opbevaringsforstyrrelse og bør være en mulig markør for systemisk involvering med ksantogranulomer . Vi udførte ALK-immunfarvning i vores tilfælde, hvilket dog var negativt hos begge patienter, så vi ikke kunne bekræfte den tidligere undersøgelse, der antydede, at ALK kunne være en markør for systemisk involvering.
differentielle diagnoser
hos Patient 1 var hovedsymptomet udslæt af blåbærmuffin-type, som er en potentielt livstruende tilstand med alvorlige følger, der kræver omfattende og hurtig diagnostisk oparbejdning. Differentielle diagnoser kan opdeles i flere brede kategorier: den første kategori omfatter hæmatologiske og ikke-hæmatologiske maligniteter. Især differentialdiagnosen mellem JKSG, især Shapiro-varianten, der ses i dette tilfælde, og kutane manifestationer af JMML kan være vanskelige og vanskelige at differentiere. Det isolerede myelosarkom i huden i barndommen er en sjælden manifestation af akut myeloid leukæmi forud for knoglemarvsinddragelse i uger til måneder. Case-rapporter i litteraturen, der beskriver den kliniske præsentation som blåbærmuffinpletter eller symptomer på infektion og anæmi, er sjældne . Histologisk klassificeres de fleste tilfælde som monoblastisk eller myelomonocytisk leukæmi med atypiske mitoser. Immunhistokemisk pletter CD43 en stor del af neoplastiske celler, hvor MPO og CD117 er de mest følsomme markører for myeloid differentiering, mens monocytiske forstadier konsekvent stærkt udtrykker CD68 og CD163 . På grund af det lille antal tilfælde, der er tilgængelige for isoleret myelosarkom hos børn, er prognostiske udsagn vanskelige. Spontan remission af medfødt myelosarkom rapporteres; de fleste tilfælde udviklede sig imidlertid til AML inden for måneder. Under hensyntagen til sygdomsforløbet hos ældre patienter kunne man spekulere i, at prognosen er ret ugunstig. I synopsis af alle fund var det godartede kliniske forløb for Patient 1 (i en alder af 10 måneder var patienten i fuldstændig remission, og efter 3 år er der stadig ingen tegn på sygdom), de umærkelige laboratoriefund (normale blodtal), billeddannelsen (veldefineret, homogen, hypoechoisk læsion uden vaskularitet), den histologiske (sparsomme af papillær dermis og periadneksalt bindevæv som det ses i vores tilfælde, manglende tilstedeværelse og antal (atypiske) mitoser, lavt proliferationsindeks med Ki-67) og immunhistokemiske fund (positive for makrofag), som markører cd68 og CD163) diagnosen er bekræftet og gyldig. Den anden kategori omfatter medfødte infektioner. Imidlertid, TORCH-oparbejdning var negativ hos vores patient. Endelig inkluderer den tredje gruppe ekstramedullær hæmatopoiesis ved svær føtal og neonatal anæmi af enhver årsag, men der var ingen tegn på en hæmolytisk sygdom som AB0-eller Rh-inkompatibilitet eller arvelig sfærocytose.
hos Patient 2 var histologiske og immunhistokemiske fund lidt vildledende. JKSG er for det meste immunhistokemisk negativ for S-100 protein. Imidlertid blev der allerede rapporteret om tilfælde af S-100-proteinpositiv JKSG i 1998 suppleret med en langsgående observationsundersøgelse i 2009 , som viser , at s-100-proteinreaktivitet ikke pålideligt kan anvendes som endelig markør til differentiering af Jksg fra andre histiocytoser, såsom Rosai-Dorfman sygdom (RDD) eller ubestemt cellehistiocytose. Sidstnævnte viser også reaktivitet, hvor yderligere markører af Langerhans-celler, nemlig CD1a og CD207 (anti-langerin), er fraværende i vores tilfælde. Begge disse enheder viser ofte tilstedeværelsen af eosinofiler, som i vores tilfælde oprindeligt var meget fremtrædende, med tiden kun meget subtilt til stede. Emperipolesis er en tilstand, der kan observeres under mange fysiologiske og patologiske tilstande, hvor hæmatopoietiske celler i levende og intakt tilstand ses i cytoplasmaet i værtscellen uden skade. Som regel, JKSG viser ingen emperipolesis. Endnu, en høj grad af emperipolese i JKSG, simulerer Rosai-Dorfman sygdom, er blevet rapporteret i individuelle serier . Makrofager i RDD er ofte skummende og kan være multinucleated, så de er vanskelige at skelne fra JKSG. RDD stammer fra sinus histiocytiske makrofager, der er positive for S-100 protein, fascin, CD68, CD14, CD163 og HLA-DR og negative for CD1a og CD207. I vores tilfælde kan en anden særegenhed ved JKSG være nyttig til afgrænsning fra RDD, nemlig jernaflejring i siderofager. Dette fænomen er velkendt for reaktionsmønsteret af ksantogranulom, derefter med titlen ksantosiderohistiocytose, men er efter vores bedste viden (indtil videre) ikke blevet beskrevet i RDD.