den udviklingsmæssige Oprindelse af angst

angst ledsages af et karakteristisk sæt adfærdsmæssige og fysiologiske reaktioner, herunder undgåelse, årvågenhed og ophidselse, som udviklede sig for at beskytte individet mod fare. Disse angstrelaterede reaktioner er blevet beskrevet hos højere dyr og synes at være en del af en universel mekanisme, hvormed organismer tilpasser sig ugunstige forhold.

en voksende mængde data indikerer, at menneskelig modtagelighed for humørsygdomme som depression og angst kan bestemmes tidligt i livet. Disse data understøtter synspunktet om, at tidlige udviklingsmekanismer kan indstille en organisms livslange tendens til at udtrykke angst som reaktion på truende stimuli. Sådanne udviklingsmekanismer er under både genetisk og miljømæssig kontrol. Undersøgelser af angstrelateret adfærd hos aber og gnavere understøtter den vigtige rolle, som Gen–miljøinteraktioner spiller i ætiologien af angst.

i sin ikke-patologiske form kan angst opdeles i to kategorier: tilstandsangst, et mål for det øjeblikkelige eller akutte angstniveau; og trækangst, som afspejler individets langsigtede tendens til at vise et øget angstrespons. I sin patologiske form kan angst alvorligt forstyrre det normale liv og er blevet klassificeret i seks lidelser beskrevet i Diagnostic and Statistical Manual of the American Psychiatric Association1: generaliseret angstlidelse, social fobi, simpel fobi, paniklidelse, posttraumatisk stresslidelse (PTSD) og obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD). Tilsammen påvirker disse lidelser over 20% af befolkningen på et eller andet tidspunkt i deres levetid med en årlig anslået pris på 44 milliarder dollars i USA alene2. På trods af den brede vifte af bekymringer, der er omfattet af disse seks lidelser, alle deler sandsynligvis fælles adfærdsmæssige og fysiologiske egenskaber. Denne hypotese stammer hovedsageligt fra det faktum, at de fleste angstlidelser reagerer på et lignende spektrum af farmakologiske behandlinger (tabel 1).

i denne gennemgang diskuterer vi beviser, der understøtter ideen om, at øget modtagelighed for udtryk for angstrelateret adfærd hos mennesker, primater og gnavere er resultatet af unormal udvikling. Vores gennemgang fokuserer på nylige undersøgelser, der fremhæver det vigtige samspil mellem genetiske og tidlige miljøfaktorer i modulering af angstrelateret adfærd.

fysiologi af angst

overdreven angst er primært blevet behandlet med lægemidler, der har beroligende egenskaber, herunder alkohol, barbiturater, opiater, betablokkere og benstodiasepiner3. Af disse er de mest specifikke og effektive og bruges derfor i vid udstrækning til behandling af både normal og patologisk angst. Den vigtigste inhiberende neurotransmitter i hjernen, GABA (Lars-aminosmørsyre), ved at modulere funktionen af GABAA-receptorer4. På baggrund af effektiviteten af GABA-forstærkende lægemidler er det blevet foreslået, at overdreven ophidsende neurotransmission er et vigtigt fysiologisk kendetegn ved angst5. Imidlertid er den nøjagtige anatomiske placering og karakter af denne hyperekspertabilitet i hjernen ikke kendt. Funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) undersøgelser af mennesker med angstlidelser har afsløret øget baselineaktivitet i cingulatbarken og parahippocampal gyrus6 og øget hjerneaktivitet som reaktion på angstfremkaldende stimuli i AMYGDALA, parahippocampal gyrus og frontalbark (gennemgået i Ref. 7). I overensstemmelse med billeddannelsesdata er kirurgisk fjernelse af dele af cingulatbarken en effektiv behandling for ildfast OCD8. Tilsammen indikerer disse undersøgelser, at forhjernen kan være et sted med øget ophidsende neurotransmission ved angstlidelser. Undersøgelser af mus med genetisk manipulerede GABAA-receptorer, der specifikt mangler bindingsstedet, viste, at GABAA-receptorer, der indeholder underenheden, og som er placeret i hippocampus, bark og amygdala, primært er ansvarlige for de angstdæmpende virkninger af disse lægemidler9 (se Ref. 10 for en gennemgang af dyremodeller af angst).

i de sidste to årtier har en anden klasse af lægemidler, de selektive serotoninreoptagelsesinhibitorer (SSRI ‘ er), erstattet dem som førstelinjebehandling for angst, for det meste fordi de mangler de vanedannende egenskaber af dem11. De fleste af de mest almindelige symptomer på angst er angst, angst og angst. De virker sandsynligvis ved selektivt at blokere genoptagelsen af serotonin (5-HT) efter dets frigivelse fra neuroner og derved øge styrken af 5-HT neurotransmission i hjernen12. Selvom de fysiologiske konsekvenser af denne øgede styrke stadig ikke er godt forstået, viser funktionelle billeddannelsesundersøgelser, at SSRI-behandling kan dæmpe hjernens ophidselighed13.

en vigtig forskel mellem virkemåderne for Benodiasepiner og SSRI ‘ er er deres kinetik i hjernen. SSRI ‘er virker hurtigt inden for få minutter efter administration, mens SSRI’ er virker meget langsommere. De terapeutiske virkninger af SSRI ‘ er bliver først tydelige mellem to og fire uger efter behandlingsstart. Denne langsomme terapeutiske begyndelse indebærer, at den angstdæmpende virkning af SSRI ‘ er afhænger af at inducere gradvise ændringer i hjernestruktur eller funktion14. I serotonerge neuroner bidrager langsom desensibilisering af auto-receptorer til en gradvis stigning i 5-HT-neurotransmission efter SSRI-behandling15. I forhjernen ændres ekspressionsprofilen for flere molekylære markører gradvist under SSRI-behandling. For nylig har spredning af nye neuroner i gnaver hippocampus vist sig at bidrage til adfærdsmæssige virkninger af SSRIs16,17. Sådanne plastiske ændringer kan være den mekanisme, hvormed disse lægemidler modvirker den overdrevne ophidselse, der er forbundet med angstlidelser.

gen–miljø interaktioner og angst

individer synes at have et ret konsistent niveau af trækangst i løbet af deres levetid18,19,20, hvilket indikerer, at graden af ængstelig adfærd vedvarer over lange perioder og afspejler grundlæggende forskelle i hjernens sammensætning eller ledninger. Sådanne forskelle i hjernen hos meget ængstelige versus mindre ængstelige individer vil sandsynligvis have udviklet sig som et resultat af forskelle i både individers genetiske sammensætning og det miljø, de har oplevet i løbet af deres liv. Tvillingundersøgelser bekræfter denne hypotese. 30-40% af variansen i forekomsten mellem individer kan tilskrives genetisk variation21. Så størrelsen af det genetiske bidrag til angstlidelser er relativt moderat og mindre end for mere arvelige psykiatriske lidelser såsom schisofreni eller neurologiske lidelser såsom Huntingtons sygdom22, 23 (Fig. 1).

fordi det er meget vanskeligt at kontrollere for forskelle i individets miljø, er det problematisk at estimere miljøfaktorernes indvirkning på forekomsten af et fænotypisk træk. Imidlertid, ved at antage, at tvillinger opdrættet sammen udsættes for signifikant lignende familiære miljøfaktorer, skøn over indflydelsen af delte miljøer på forekomsten af angstlidelser er blevet beregnet21. Overraskende nok er disse estimater lave og tegner sig kun for omkring 5% af variationen i forekomsten af angstlidelser. Det tilsyneladende mindre bidrag fra delt miljø kan skyldes tvillinger, der oplever delte miljøer forskelligt. Derudover vil både delte og individuelle specifikke oplevelser sandsynligvis blive modificeret af eller afhængige af genetiske faktorer (gen–miljøinteraktion) eller være et produkt af genetiske faktorer (gen–miljøkorrelation). Gen-miljøinteraktioner og korrelationer er sandsynligvis særlig vigtige i sygdomme med beskedne genetiske komponenter, såsom angstlidelser.

kun et lille antal genetiske variationer har været forbundet med øget angst hos mennesker. I flere undersøgelser var en lille,men signifikant stigning i angst tydelig hos både spædbørn og voksne,der bærer en variant af 5-HT-transportøren ( 5-HTT ) gene24, 25, 26 (gennemgået i Ref. 27). 5-HTT-genpromotoren indeholder en simpel gentagelsessekvens-cirka 32% af den kaukasiske befolkning bærer to korte (s) alleler (14 gentagelser), 49% bærer en kort og en lang (l) allel (16 gentagelser), og 19% bærer to lange alleler24. Homosygøse s / s-individer har nedsat cellulær 5-HTT-aktivitet og scorer højere for neurotikisme og lavere for behagelighed på et personlighedsopgørelsesspørgeskema end S/l eller l/l-individer24,25. Lignende stigninger i angstrelaterede foranstaltninger er også dokumenteret for spædbørn, der bærer s/s-kombinationen26. Disse data indikerer, at denne polymorfisme har en vigtig indflydelse på tidlige udviklingsbegivenheder. På trods af sin lille samlede effekt (Det anslås, at polymorfismen tegner sig for mindre end 4% af variansen i dette træk24) viste nylige fMRI-undersøgelser, at s/s-allelkombinationen er forbundet med øget aktivitet af amygdala under observation af frygtsomme ansigter28. Dette fund indikerer, at 5-HTT påvirker angstrelateret adfærd ved at modulere ophidselse af specifikke frygtkredsløb i hjernen.

disse resultater synes at være i strid med den terapeutiske virkning af SSRI ‘ er, som blokerer 5-HTT-aktivitet. Sammenhængen mellem genetisk svækkelse af 5-HTT-funktion og øget angst understøttes imidlertid af undersøgelser af 5-HTT-knockout-mus, som udviser stigninger i angstrelateret adfærd29. Intriguingly kan denne fænotype efterlignes, i det mindste delvist, ved farmakologisk blokade af 5-HTT-funktion i løbet af de første to uger af livet. Dette indikerer, at modulering af 5-HTT-funktion under udvikling kan have den modsatte effekt på angstrelateret adfærd til modulering under voksenhed30.

PTSD er et eksempel på en angstlidelse, hvor miljømæssige risikofaktorer synes at være moduleret af genetiske faktorer. 15% af personer, der oplever eller er vidne til alvorlige traumer som voldtægt, mord eller militær kamp. Det er kendetegnet ved tilbagevendende og påtrængende minder om den traumatiske begivenhed, der fremkalder intens frygt og alvorligt forstyrrer det normale liv. Et af de mest konsistente fund i undersøgelsen af PTSD er en tendens til, at volumenet af hippocampus — en struktur i den mediale temporale lap i hjernen, der kræves for associativ hukommelse — falder til31. Hippocampus er let beskadiget af stresshormoner32, 33,og flere forskere har foreslået, at den nedsatte størrelse af denne hjerneområde hos PTSD-patienter er en direkte konsekvens af den kroniske tilstand af stress, der induceres af traumet34, 35.

nylige billeddannelsesundersøgelser af tvillinger, der er uoverensstemmende for PTSD, indikerer imidlertid, at denne hypotese er forkert36. Disse forskere foreslår, at reduceret hippocampusvolumen er en allerede eksisterende tilstand, der bestemmer modtagelighed for PTSD. De studerede 40 par enæggede tvillinger – den ene tvilling havde oplevet kamp i Vietnam, mens den anden havde opholdt sig hjemme. Af dem med kamperfaring udviklede 42% PTSD. MR’ er fra tvillingernes hjerner viste, at hippocampusvolumen ikke adskiller sig markant mellem dem, der udviklede PTSD og deres hjemme-søskende, hvilket understøtter påstanden om, at reduktionen i hippocampusvolumen forbundet med PTSD ikke er en konsekvens af den traumatiske begivenhed eller af den efterfølgende lidelse. Mest interessant var imidlertid den signifikante inverse sammenhæng mellem hippocampusvolumen og sandsynligheden for at udvikle PTSD efter kampeksponering. Denne sammenhæng kan forklare, hvorfor kun nogle personer, der oplever traumer, fortsætter med at udvikle PTSD, og indikerer, at en lille hippocampus øger individets modtagelighed for miljøbelastning (Fig. 2).

et vigtigt spørgsmål, der ikke er besvaret af disse tvillingundersøgelser, er, om forskellen mellem tvilling i hippocampusvolumen har en genetisk eller miljømæssig Oprindelse. Den stærke sammenhæng mellem hippocampusvolumener af enæggede tvillinger i denne undersøgelse indikerer, at genetiske faktorer er vigtige. Men større undersøgelser, der sammenligner enæggede og tveæggede tvillinger, er nødvendige for at bestemme relative genetiske og miljømæssige bidrag. I øjeblikket indikerer beviser fra mennesker og gnavere,at hippocampusvolumen bestemmes af både genetiske og miljømæssige faktorer37,38, 39. I primater etableres hippocampale kredsløb midt i svangerskabet og opnår ikke fuld modenhed før ungdomsårene. Hippocampus struktur og funktion kan være mest modtagelige for negative påvirkninger i disse udviklingsstadier40.

Udviklingsbegivenheder og voksenangst

en stor mængde data indikerer, at menneskelig modtagelighed for psykopatologi kan bestemmes tidligt i livet. Psykologer har længe antaget, at traumer i det tidlige liv øger risikoen for, at psykiatriske lidelser udvikler sig efterfølgende. Denne hypotese understøttes af undersøgelser, hvor antallet af alvorlige tidlige traumer,som patienter har lidt, var korreleret med øget risiko for voksen sygdomspatologi, herunder humørforstyrrelser41, 42. For eksempel havde voksne, der havde oplevet fire ud af en liste over syv alvorlige tidlige traumatiske hændelser, en 4,6 gange øget risiko for at udvikle depressive symptomer og var 12,2 gange mere tilbøjelige til at forsøge selvmord42. Ingen direkte sammenhæng mellem noget specifikt barndomstraume og en specifik angstlidelse for voksne var tydelig, imidlertid, hvilket indikerer, at andre, muligvis genetisk, faktorer bestemmer den nøjagtige patologi, der udfældes af barndomstraumer. I en sådan model vil genetiske risikofaktorer for specifikke psykiatriske lidelser afhænge af miljøpåvirkninger, der virker tidligt i individets liv.

to særligt slående eksempler på sådanne interaktioner hos mennesker blev for nylig opdaget i langsgående undersøgelser af børn udsat for et voldeligt familiemiljø43,44. I den første undersøgelse var alvorlig tidlig mishandling forbundet med en signifikant øget risiko for antisocial adfærd hos unge og voksne, herunder adfærdsforstyrrelse, overbevisning for en voldelig lovovertrædelse og tendens til at være voldelig. Desuden Caspi et al.43 fandt, at virkningen af tidlig mishandling blev stærkt modificeret af en polymorfisme i promotoren af MAOA-genet, som koder for et ferment, der metaboliserer 5-HT, dopamin og noradrenalin. Hos drenge, der bærer MAOA-genets lavaktivitetsallel, er mishandling en signifikant risikofaktor for antisocial adfærd hos unge og voksne, mens mishandling ikke gav nogen øget risiko for antisocial adfærd hos drenge med højaktivitetsallelen. Dette fund indebærer, at de biokemiske konsekvenser af høj MAOA-aktivitet er tilstrækkelige til at beskytte hjernen mod de langsigtede konsekvenser af misbrug af børn.

i en anden undersøgelse, der anvendte den samme langsgående kohorte, viste det sig, at antallet af svær depression i en alder af 26 var stærkt påvirket af både misbrug af børn og antallet af stressende livshændelser hos personer, der bærer S/S og l/S allelkombinationer af 5-HTT-promotorens polymorfisme, men ikke hos dem, der bærer l/l-kombinationen44. Især blev prædisponering for depression ikke yderligere modificeret af MAOA – polymorfismen, hvilket indikerer, at der er forskellige molekylære mekanismer for MAOA-og 5-HTT-medieret modtagelighed. I betragtning af den høje co-morbiditet af depression og angst45 og beviset for deres modulering af almindelige genetiske faktorer46 er det sandsynligt, at disposition for angstlidelser også bestemmes af udviklingsmæssige påvirkninger, hvis indvirkning på hjernen er under genetisk kontrol.

observationen af, at individer er særligt modtagelige for negative miljøpåvirkninger under den tidlige udvikling, blev bekræftet af dyreforsøg, der viste de kraftige virkninger af kvaliteten af moderpleje på livslang følelsesmæssig adfærd og hjernefunktion. Udskiftning af moderen til et spædbarn rhesus abe med en livløs surrogat i de første måneder af livet fremkalder langsigtede mangler i peer interaktion og social tilpasning. Det er også forbundet med en øget risiko for at udvikle angstrelateret adfærd som rocking og grooming47,48. Forøgelse af uforudsigeligheden forbundet med foder til mad får bonnet-makakmødre til at opdrage afkom, der har unormale stresshormoner og frygtresponser i voksenalderen49. Disse undersøgelser indikerer, at tidligt miljøtraume direkte kan fremkalde langsigtede ændringer i hjernen, der ændrer frygt og angstrelaterede reaktioner i voksen alder. I rhesus aber, som hos mennesker, er der korte og lange versioner af 5-HTT promotor repeat50. Som hos mennesker er den korte allel hos aber forbundet med øgede niveauer af 5-HT-metabolitten 5-HIAA og en stigning i angstrelateret adfærd51. Spændende er effekten af 5-HTT-polymorfismen hos aber stærkt moduleret af det tidlige opdrætsmiljø. Aber opdrættet af deres mødre har normale niveauer af 5-HIAA uanset 5-HTT genotype. Men aber opdrættet i peer-grupper fra 30 dage til 7 måneder har signifikant øget niveauer af 5-HIAA ved modenhed, hvis de er af l/S-genotypen, men ikke hvis de bærer l/l-allelkombinationen52. Disse data indikerer, at den fysiologiske virkning af 5-HTT-polymorfismen er afhængig af tidlige moderlige og sociale interaktioner.

tilsvarende har en række undersøgelser vist, at moderens adfærd hos gnavere har langvarige konsekvenser for afkomets angstrelaterede adfærd. Som voksne er rotter, der blev adskilt fra deres mødre i flere timer om dagen i den tidlige postnatale periode, mere tilbøjelige til at udvise angstrelateret adfærd samt øget hormonel reaktivitet over for stress53. Hvalpe opdrættet af mødre med nedsat slikke-og plejefærdigheder har højere niveauer af angstrelateret adfærd end hvalpe opdrættet af høje slikke-og plejemødre54. Krydsfremmende undersøgelser viser, at disse påvirkninger primært er miljømæssige. Krydsfremmende afkom fra mødre med lav slikke og pleje til mødre med høj slikke og pleje kan mindske risikoen for, at angstrelateret adfærd udvikler sig i afkom55. Imidlertid, det omvendte er ikke sandt. Afkom af mødre med høj slikke og pleje, der er opdrættet af mødre med lav slikke og pleje, har ikke en øget tendens til at udvikle angstrelateret adfærd. Dette fund indikerer, at genetiske eller intra-uterine miljøfaktorer, der overføres af mødre med høj slikkning og pleje, giver beskyttelse mod skadelige virkninger af senere moderning (Fig. 3). Ved at transplantere embryoner fra en højslikkende stamme til lavslikkende surrogatmødre kort efter undfangelsen, Francis et al.56 viste, at kombinationen af konsistente prænatale og postnatale modermiljøer er tilstrækkelig til at give afkom af højslikkende mus lav slikkeadfærd. Så, intra-og ekstra-uterine maternelle signaler kan synergistisk inducere langsigtede strukturelle og funktionelle ændringer i angstkredsløb.

desuden Francis et al.57 viste, at eksperimentelt tillagt høj slikke-og-grooming adfærd kan overføres fra den ene generation til den næste. Kvinder opdrættet af høje slikke-og plejemødre bliver selv høje slikke-og plejemødre og fortsætter med at producere afkom med lav angst, uanset om deres biologiske mor havde en lav eller høj slikke-og plejestamme. Denne epigenetiske arv af angstrelateret adfærd understreger den indflydelse, som miljøfaktorer kan udøve for vedvarende at ombygge kredsløb i hjernen i den tidlige udviklingsperiode.

hvilke molekylære mekanismer er involveret?

Vi ved lidt om de molekylære mekanismer, hvormed tidlige miljøpåvirkninger ændrer angstkredsløb i hjernen. Rotter opdrættet af mødre med høj slikke og pleje har forhøjede niveauer af GLUKOKORTIKOIDRECEPTOR, hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), cyklisk-AMP responsivt elementbindende protein (CREB), acetylcholinesterase og den synaptiske markør synaptophysin, i hjernebarken og hippocampus55, 58. Mekanismen, hvormed ændringer i koncentrationerne af disse molekyler vedvarer i voksen alder, efter at moderpleje ophører, er ikke kendt. Det er blevet foreslået, at langsigtede ændringer i transkription af glukokortikoidreceptoren kunne medieres af ændringer i METHYLERINGSSTATUS for gene59.

undersøgelser i genetisk modificerede mus har gjort det muligt at undersøge de angstrelaterede konsekvenser af manipulation af specifikke gener. En række musestammer, hvor mutationer i specifikke gener er blevet induceret (inklusive knockout, knock-in og transgene mus) viser ændret angstrelateret adfærd (gennemgået i Refs 60,61). En defekt i etableringen af hjernekredsløb under udvikling er blevet impliceret i øget angst i mindst en stamme af knockout mus. Mutation af serotonin 1A (5-HT1A) receptor hos mus forårsager stigninger i angstrelateret adfærd62,63,64. Denne defekt kan reddes ved ekspression af receptoren i forhjernen under kontrol af calcium/calmodulinafhængig proteinkinase IIA (CaMKIIa) regulatoriske sekvenser via det doksycyklin-repressible transaktiveringssystem 65. Denne betingede knockout-strategi blev brugt til at vise, at mens undertrykkelse af receptorekspression hos den voksne er ineffektiv, er undertrykkelse af receptorekspression indtil fire ugers alder tilstrækkelig til at producere voksne mus med øget angstrelateret adfærd. Dette fund indikerer, at 5-HT er afgørende for etableringen af normale angstmodulerende kredsløb i hjernen under postnatal udvikling (Fig. 4).

da ekspression af receptoren i forhjernen af ‘reddede’ mus kun kunne påvises efter den anden postnatale uge, er den afgørende periode for etablering af knockout-fænotypen sandsynligvis den tredje og fjerde postnatale uge, en periode med dramatisk synaptogenese og dendritisk vækst i forhjernen. Disse resultater understøttes af adfærdsmæssige data, der viser, at den angstrelaterede fænotype af knockout-musene først vises ved tre ugers alder (C. G., upublicerede data). Desuden øges dendritisk forgrening og neuronal ophidselse i CA1-regionen i hippocampus hos mus, der mangler 5-HT1A-receptoren (J. Monckton og J.-P. Hornung, personlig kommunikation). Denne region har vist sig at være vigtig for at regulere den medfødte angstrelaterede adfærd,der er unormal i 5-HT1A-receptor-knockout mice66, 67. Modning af dendritiske grene i CA1-regionen i hippocampus forekommer i løbet af den anden, tredje og fjerde uge efter fødslen og overlapper med den følsomme periode med 5-HT1A-receptorfunktion68. Det er interessant at spekulere i, at denne periode med aktiv synaptisk udvikling er et særligt afgørende tidspunkt for justering af angstkredsløb som reaktion på oplevelsesafhængige signaler. Nylige associeringsundersøgelser hos mennesker har fundet sammenhænge mellem en funktionel enkelt nukleotidpolymorfisme i promotoren af 5-HT1A-receptoren og begge træk angst69 og depression70. Så modulerer 5-HT1A-receptoren sandsynligvis også angstkredsløb hos mennesker.

de molekylære mekanismer, der styrer følsomheden af at udvikle synapser til miljøpåvirkninger, er blevet godt undersøgt i andre hjernesystemer. I det visuelle system inducerer for eksempel monokulær deprivation under tidlig postnatal udvikling en synaptisk omlejring kaldet okulær DOMINANSPLASTICITET (gennemgået i Ref. 71). Neuronal ophidselse i synsbarken — som kan være under genetisk såvel som farmakologisk kontrol-bestemmer modtagelighed for okulær Dominans plasticitet72. Tilsvarende modulerer forskellige faktorer, herunder autophosphorylering af CaMKIIa, i den udviklende gnaver somatosensoriske bark synaptisk plasticitet som reaktion på konkurrence mellem tilstødende knurhårindgange73 (gennemgået i Ref. 74 jf. også Ref. 75). Vi foreslår, at lignende molekylære mekanismer kan fungere i udviklingen af limbiske hjerneområder for at integrere virkningerne af genetiske faktorer — såsom mutationer i gener, der koder for 5-HTT eller 5-HT1A — receptoren-og miljøfaktorer, såsom ugunstige begivenheder i det tidlige liv.

sammenfattende kan livslang modtagelighed for angst bestemmes af den kombinerede indflydelse af genetiske og miljømæssige faktorer under tidlig udvikling. Undersøgelser hos mennesker, aber og gnavere har afsløret vigtigheden af interaktioner mellem genetiske og miljømæssige faktorer ved bestemmelse af modtagelighed for angstrelateret adfærd. I flere nylige humane undersøgelser har tidlige miljømæssige risikofaktorer for voksenpsykopatologi vist sig at afhænge af tilstedeværelsen af specifikke genetiske variationer. Selvom tidlige gen-miljøinteraktioner, der påvirker risikoen for at udvikle angstlidelser, endnu ikke er identificeret hos mennesker, arbejde med primater og gnavere viser tydeligt vigtigheden af sådanne interaktioner i ætiologien af angstrelateret adfærd. Angstkredsløb kan være særligt sårbare over for disse faktorer i udviklingsperioder, hvor synaptiske forbindelser uddybes og raffineres, og når hjernekredsløb er meget plastiske. Ikke desto mindre indikerer effektiviteten af både psykoterapi og farmakoterapi med SSRI ‘ er senere i livet, at angstkredsløb bevarer deres plasticitet i voksen alder (Fig. 5). Forståelse af de molekylære mekanismer, der ligger til grund for den langsigtede indvirkning af genetiske og miljømæssige faktorer på angst, vil hjælpe med at identificere risikofaktorer for disse lidelser og give indsigt i naturlige variationer i angstrelateret adfærd.