det repeterbare batteri til vurdering af neuropsykologisk Status (RBANS):

abstrakt

nuværende diagnostiske kriterier for mild kognitiv svækkelse (MCI) på grund af ad) kræver standardiserede tests, der er i stand til at måle en række neurokognitive evner hos raske ældre individer og følsomme til at opdage ændringer over tid. Der er i øjeblikket ingen klart fastlagt” guldstandard ” til dette formål. Det gentagelige batteri til vurdering af neuropsykologisk Status (RBANS) er et meget anvendt neuropsykologisk testbatteri til klinisk diagnose/sporing af demens også for nylig indarbejdet i kliniske forsøg med nye undersøgelsesmedicin til AD-behandling. RBANS har en række designfunktioner, der antyder mulig nytte ved diagnose/sporing af MCI. Enogfirs patienter med MCI afsluttede RBAN ‘ erne, og deres score blev sammenlignet med 81 demografisk matchede sunde kontroller. RBANS samlede skala score i begge grupper blev normalt fordelt, hvilket viste ingen gulv/loft effekter. MCI-gruppen var mest svækket på det forsinkede Hukommelsesindeks (DMI). Modtagerens operationelle karakteristiske analyser afspejlede god diskrimination med et areal under kurven på 0,88 for den samlede skala score og 0,90 for DMI score. Præstationsprofilen for MCI-gruppen svarede til den, der tidligere blev rapporteret for milde AD-patienter. RBAN ‘ erne kan være et passende neurokognitivt batteri til påvisning og sporing af MCI, der formodes at skyldes AD.

introduktion

det reviderede Arbejdsgruppekriterier for en klinisk diagnose af mild kognitiv svækkelse (MCI) på grund af sygdom (AD) kræver både observation af et fald i kognition (typisk inden for anterogradhukommelsen) og dokumentation af svækkelse i kognition, fortrinsvis via standardiseret neurokognitiv test (Albert et al., 2011). Derudover bør patienter ikke udvise svækkelser af en størrelse, der er tilstrækkelig til at udgøre en demens, som er defineret ved “signifikant” svækkelse i social eller erhvervsmæssig funktion. Bevis for en profil af kognitive svækkelser, der ligner den, der observeres ved demens på grund af AD, understøtter den centrale kliniske diagnose af MCI, ligesom bevis for progression af svækkelser over tid.

der er dog en række hindringer for at nå frem til den kliniske diagnose af MCI såvel som ved at definere MCI med henblik på forskning (f.eks. kliniske forsøg). Dette illustreres tydeligt af det faktum, at i mange prospektive undersøgelser, kun en lille procentdel af patienter, der oprindeligt blev diagnosticeret med MCI, udvikler sig til demens på årsbasis. 5% af patienterne i placebo-armen i undersøgelsen til AD på årsbasis (Feldman et al., 2007). Progression (eller konvertering) satser i nogle samfundsbaserede undersøgelser er endnu lavere end dette, og i nogle undersøgelser forbedres en større procentdel af forsøgspersoner diagnosticeret med MCI faktisk over tid og “normaliseres” snarere end fremskridt til AD (Palmer, Vang, Backman, vinblad, & Fratiglioni, 2002; Tyas et al., 2007). I klinikbaserede populationer er konverteringsfrekvenserne noget højere, typisk i området 10% -20% om året (Bruscoli & Lovestone, 2002). I det nylige ad Neuroimaging-initiativ (ADNI) blev cirka 400 forsøgspersoner med MCI rekrutteret til en prospektiv undersøgelse. Konverteringsfrekvensen til AD efter 1 år var 16,5% (Petersen et al., 2010), med en meget lignende konverteringsfrekvens observeret i år 2 (Gomar, Bobes-Bascaran, Conejero-Goldberg, Davies, & Goldberg, 2011).

den tilsyneladende upræcision af den kliniske diagnose af MCI har fået mange forskere til at gå ind for brugen af biomarkører til at “berige” prøver af MCI-patienter med personer, der er mere tilbøjelige til at have prodromal AD. Dette blev endda understreget i nia-AA reviderede retningslinjer, der er nævnt ovenfor (sealbert et al., 2011). I disse reviderede retningslinjer klassificeres sandsynligheden for, at MCI skyldes AD, som “usandsynlig”, “mellemliggende” eller “høj” baseret på biomarkørbevis. Den forudsigelige værdi af biomarkører til at identificere personer, der sandsynligvis vil udvikle sig til demens i den nærmeste fremtid, er endnu ikke bekræftet. Direkte sammenligning af neuropsykologiske og biomarkørdata har antydet, at neuropsykologiske data faktisk kan være bedre end biomarkørdata til forudsigelse af konvertering fra MCI til AD (Gomar et al., 2011; Schmand, Eikelenboom, & van Gool, 2012). Desuden har modellering af biomarkørberigelsesstrategier til kliniske forsøg konkluderet, at disse muligvis ikke signifikant forbedrer tilmeldingen af passende patienter, og at cost–benefit-forhold kan være uacceptabelt høje., 2010; Schneider, Kennedy, & Cutter, 2010).

selvom kliniske vurderinger derfor sandsynligvis forbliver kritiske til diagnosticering af MCI (og muligvis til forudsigelse af progression / konvertering), er der ingen konsensus om, hvilke tests eller batteri af tests der er bedst egnet til dette formål. Multinationale kliniske forsøg har forsøgt at bruge ad Assessment Scale-Cognitive Section (ADAS-Cog; Rosen, Mohs, & Davis, 1984), men denne skala er meget ufølsom over for MCI. I et klinisk forsøg med 2.000 patienter med MCI rapporterede vinblad og kolleger (2008), at størstedelen af forsøgspersonerne havde baseline-score på 0 (ingen værdiforringelse) på 9 af de 11 ADAS-Cog-subtests. Derudover udviste placebogruppen i dette studie ingen nedgang i ADAS-Cog i løbet af undersøgelsen. I modsætning hertil “forbedrede” de sig faktisk på ADAS-Cog over en 2-årig periode på trods af forværring på den kliniske Demensklassificeringsskala (et meget anvendt mål for funktionel status). Denne tilsyneladende praksiseffekt blev også rapporteret i et 48-ugers forsøg med donepesil i MCI (Doody et al., 2009), hvor patienter i placebo-armen forbedrede sig lidt i løbet af undersøgelsen af ADAS-Cog.i modsætning til forskning i kliniske forsøg involverer klinisk neuropsykologisk vurdering af MCI typisk administration af flere standardiserede målinger af hukommelse, sprog, opmærksomhed, visuospatiale og andre neurokognitive domæner. Almindeligt anvendte tests inkluderer målinger, der vides at være følsomme over for MCI/mild AD, herunder målinger af anterograde-hukommelse, der involverer forsinket tilbagekaldelse og genkendelse, målinger af semantisk flydende og målinger af kognitiv behandlingshastighed (de Jager, Hogervorst, Combrinck, & Budge, 2003; Devanand, Fols, Gorlyn, Moeller, & Stern, 1997; haubieson et al., 2008; Vilson, Leurgans, Boyle, & Bennett, 2011). Testene, der anvendes i rutinemæssige vurderinger af denne art, vælges imidlertid af den undersøgende neuropsykolog, og der er ikke noget “standard” batteri, der administreres på tværs af placeringer. Derudover er disse tests for det meste ikke co-standardiserede eller co-normed, og fortolkningen af resultater kræver en hel del ekspertise. Da disse tests typisk blev designet til diagnostiske formål og ikke til sporing/resultatmåling, mangler de fleste også alternative former. Alternative former er nødvendige for at forhindre praksiseffekter, som kan skjule underliggende sygdomsprogression og forhindre påvisning af ægte tilbagegang. Endelig genererer et typisk klinisk neuropsykologisk testbatteri, der anvendes til diagnosticering af MCI, ikke en enkelt global score, og globale scoringer er nyttige til peer-to-peer-kommunikation om sygdommens sværhedsgrad, til karakterisering af prøver til forskning og til sporing af resultatet i kliniske forsøg.

det gentagelige batteri til vurdering af neuropsykologisk Status (RBANS; Randolph, 1998) er et klinisk værktøj, der er specielt designet til både diagnostiske formål og til sporing af resultatet. Et af de vigtigste designmål for batteriet var at opdage og karakterisere meget mild demens. RBANS har de yderligere fordele ved at være relativt korte (25 min.) at administrere, den har fire ækvivalente alternative former, og der er i øjeblikket over 25 sprogligt og kulturelt validerede oversættelser. Det er også bærbart og kræver kun en stimulushæfte og registreringsformular til administration, og det kræver ikke, at emnet er læsefærdigt, hvilket øger tværkulturel anvendelighed og generaliserbarhed af resultater. RBANS bruges i øjeblikket i vid udstrækning til kliniske diagnostiske formål og er for nylig blevet anvendt i multinationale kliniske forsøg med undersøgelsesforbindelser til AD. RBANS genererer indeksresultater for fem neurokognitive domæner samt en samlet skala indeks score. Disse designfunktioner i RBANS antyder, at det kan være et egnet værktøj til diagnosticering og sporing af patienter med MCI.

yderligere data, der understøtter den potentielle nytte af RBAN ‘ erne i denne sammenhæng, kommer fra flere rapporter om, at patienter med AD har en tydelig profil af svækkelse på tværs af rbans-indeksresultater i modsætning til demens af andre etiologier (Beatty et al., 2003; Randolph, Tierney, Mohr, & Chase, 1998). Nytten af RBAN ‘ erne til diagnosticering af AD-demens er veletableret (Duff et al., 2008), og RBANS er forudsigelig for funktionel kapacitet hos patienter med AD (Freilich & Hyer, 2007). Rbans er også rapporteret at være forudsigelig for funktionel kapacitet (dvs.kørsel) hos patienter med MCI (Badenes Guia, Casas Hernans, Cejudo Bolivar, & Aguilar Barbera, 2008). RBANS korrelerer med alle seks domæner i den kliniske Demensklassificeringsskala hos patienter med MCI og AD (Hobson, Hall, Humphreys-Clark, Schrimsher, & O ‘ Bryant, 2010), og RBANS har vist sig at korrelere med AD-biomarkører, herunder funktionelle neuroimaging-data hos patienter med AD (Forster et al., 2010; et al., 2009). Endelig har RBANS vist sig at være følsomme over for detektering af kognitiv forbedring i computertræning designet til at øge hukommelsesfunktionen hos ikke-demente ældre voksne (Mahncke et al., 2006) og i et lille klinisk forsøg i MCI (Kotani et al., 2006). Derfor ser det ud til, at RBAN ‘ erne muligvis opfylder mange af de kriterier, der er nødvendige for et “guldstandard” neurokognitivt batteri til diagnose, sporing og måling af klinisk forsøgsresultat i MCI.

selvom rban ‘ernes anvendelighed i diagnosen AD er veletableret, er der mindre data om følsomheden / specificiteten af RBAN’ erne i MCI. Duff, Hobson, Beglinger og O ‘Bryant (2010) offentliggjorde for nylig et papir om dette emne, der tyder på, at rban’ ernes specificitet var meget god, men at følsomheden kun var moderat. Disse forfattere rapporterede receiver operative karakteristics (ROC) analyser med areal under kurven (AUC) værdier på 0,78 for både Rbans forsinket Hukommelsesindeks (DMI) og den samlede skala score. Specificiteten varierede fra 0,8 til 0,986 for forskellige afskæringer på hver af disse mål, men følsomheden var ikke højere end 0,566 (med tilsvarende specificitet på 0,829).

emnerne til undersøgelsen af Duff blev imidlertid rekrutteret fra samfundet, og de blev valgt på baggrund af ydeevne på telefonscreeningsopgaver, der antydede MCI. De blev efterfølgende klassificeret som enten MCI eller” normal”på grundlag af ydeevne på de forsinkede tilbagekaldelsesforsøg af Hopkins Verbal Learning Test-revideret (HVLT-R; Brandt & Benedict, 2001) og kort Visuospatial Memory Test-revideret (BVMT-r; Benedict, 1997). Hvis et emne opnået en præstation på eller under den 7. percentil(udbytter 1.5 SD) af normal på gennemsnittet af disse to scoringer og havde også en subjektiv klage (enten emne, sikkerhedskilde eller begge dele) af hukommelsesproblemer, dette emne ville blive klassificeret som MCI. Hvis et emne scorede Over 7. percentil på denne score, blev dette emne klassificeret som normalt, uanset om emnet havde hukommelsesklager eller ej.

de statistiske analyser i denne undersøgelse blev omhyggeligt udført, og prøvestørrelserne var ret store (MCI = 72, kontroller = 71), men denne metode til valg af emne afspejler ikke den måde, hvorpå MCI diagnosticeres klinisk og introducerer en konstateringsforstyrrelse. Ingen af forsøgspersonerne var blevet henvist til klinisk evaluering af mistænkt hukommelsestab, og ingen af dem blev klinisk diagnosticeret med MCI. Afhængighed af en dårlig score sammensat af gennemsnittet af kun to subtest-scoringer som klassificeringsteknik er tvivlsom og antyder også muligheden for regression til gennemsnittet på andre hukommelsesmål, herunder RBANS. Faktisk var ” MCI ” – gruppens gennemsnitlige præstation på RBANS DMI (SS = 92.4) i det normale lave gennemsnitlige interval og antyder ikke væsentlig svækkelse, på trods af at den var signifikant under den “normale” gruppe (SS = 101.4) i denne undersøgelse. Da RBANS DMI er en sammensat score fra fire subtests og skaleres baseret på befolkningsbaseret normering (i modsætning til enten HVLT-R eller BVMT-r), er scoringer på RBANS mere sandsynligt reflekterende af “ægte” hukommelsesevne. Andre undersøgelser, der har inkluderet klinikbaserede emner, har rapporteret gennemsnitlige RBANS DMI-score, der var mere i tråd med forventningerne til en hukommelsesforstyrret befolkning (f.eks., 2010; Kotani et al., 2006).

fokus for den aktuelle undersøgelse var at undersøge rbans-ydeevne i en gruppe patienter, der blev klinisk diagnosticeret med MCI og sammenligne dem med en gruppe forsøgspersoner fra rbans normative database med præcis demografisk matchning af de to grupper. Selvom vi ikke er i stand til at spore ændringer ved hjælp af denne tværsnitstilgang, blev denne tilgang anset for at være en mere passende metode til at undersøge følsomheden/specificiteten af RBAN ‘ erne i denne patientpopulation. Vi antog, at RBANS-score i denne klinikprøve ville være væsentligt lavere end i Duff-og kollegaundersøgelsen og mere konsistent med andre undersøgelser, der har rapporteret om klinikbaserede prøver.

metoder

deltagere

patienter blev identificeret fra prospektivt evaluerede tilfælde over 2 år fra de samlede databaser fra to akademisk tilknyttede kliniske centre. Alle patienter blev diagnosticeret med MCI på grund af AD (eller “amnestisk MCI” inden offentliggørelsen af de reviderede retningslinjer) på grundlag af (a) observeret tilbagegang af en informant i hukommelsen i det foregående år; (b) objektivt bevis for ydeevne under forventede premorbide niveauer i anterograd-hukommelse på standardiserede neuropsykologiske batterier efter den undersøgende neuropsykologs (SK og CR) vurdering; og (c) relativ bevarelse af uafhængighed med hensyn til de fleste aktiviteter i dagligdagen. På hvert center involverede den typiske plejestandard også gennemgang af neuroimaging-data og standardlaboratorier, der var nødvendige for at udelukke strukturelle, metaboliske eller infektiøse etiologier for kognitiv svækkelse, skønt disse data ikke blev samlet til rapportering her. Denne metode adskiller sig noget fra den kliniske diagnostiske tilgang, der blev brugt i nogle forskningsprøver, da informantbaseret observation var påkrævet (i modsætning til at stole på fagets selvrapport som ækvivalent), og der var ingen defineret cutoff-score for at etablere “svækkelse.”Derudover blev diagnosen stillet af en klinisk neuropsykolog, der udelukkede andre potentielle etiologier (f.eks. depression, somatoform lidelse) for de rapporterede klager og observerede svækkelser. Selvom denne tilgang er lidt strengere end krævet i de reviderede nia-AA-retningslinjer, var dette standardprotokollen til diagnose på hvert center i løbet af denne tidsramme.

som det fremgår af tabel 1, var dette en relativt højt fungerende prøve af patienter med gennemsnitlige generelle intellektuelle færdigheder (som vurderet af den forkortede skala for intelligens eller den korte Form for intelligens), der faldt solidt inden for det gennemsnitlige interval. Ydeevnen på alle andre ikke-hukommelsesmål var også inden for normale grænser (tabel 1).

sunde kontroller (HCS) blev valgt fra rbans-standardiseringsprøven og matchet til MCI-patienterne på baggrund af køn, race, alder og års uddannelse. Denne undersøgelse blev godkendt af det institutionelle gennemgangsudvalg ved Langone Medical Center og Loyola University Medical Center.

resultater

gruppediskrimination

alle statistiske analyser blev udført via SPSS 15.0 med nominel signifikans sat til 0.05. De to grupper var ikke signifikant forskellige på tværs af nogen af de demografiske variabler (tabel 1). På trods af relativt intakt generel intellektuel evne, patienter med MCI presterede markant under kontrollerne på alle seks rbans-indeksresultater. I overensstemmelse med forventningerne blev den største forskel observeret på RBANS DMI med en forskel mellem de to gruppemidler på næsten 30 point (tabel 2). Dette er i modsætning til den 9-punkts forskel, der er rapporteret af Duff og kolleger (2010) på denne Indeksresultat.

fordelingen af rbans Total Scale score for HC–og MCI–grupperne blev testet separat for normalitet, og begge ser ud til at være normalt fordelt (Kolmogorov-Smirnov og Shapiro-vilk statistik begge ikke-signifikante for begge grupper). Fordelingen af RBANS samlede skala score efter gruppe er afbildet i Figur 1.

modtagerens driftskurver blev genereret for både RBANS DMI og den samlede skala indeks score. AUC for DMI var 0,90, og for det samlede Skalaindeks var AUC 0,88 (Fig. 2).

følsomhed og specificitet blev beregnet for scoringer på 1,0 og 1,5 SD under det populationsbaserede middel til RBAN ‘ erne. Da RBANS har befolkningsbaserede normer, blev dette set som en mere generaliserbar tilgang end blot at stole på HC-prøvefordelingerne i denne undersøgelse. Cutoffs blev derfor sat for indeks score under 85 og under 78 for både DMI score og den samlede skala indeks score. Resultaterne inklusive positive forudsigelige og negative forudsigelige værdier for hver cutoff-score er indeholdt i tabel 3.