Diabetes Mellitus er forbundet med en lavere risiko for gigt: en metaanalyse af observationsstudier

figur 2

skovplot af risikoen for gigt hos patienter med DM sammenlignet med kontroller. DM: diabetes mellitus; RR: relativ risiko; CI: konfidensinterval.

3.4. Undergruppeanalyse og Metaregressionsanalyse

for yderligere at undersøge kilder til heterogenitet blev der udført en metaregressionsanalyse og en undergruppeanalyse i henhold til Geografisk placering, undersøgelsesdesign og typer af DM. I undergruppeanalysen viste flertallet af lag omvendt sammenhæng mellem DM og risikoen for gigt. Bortset fra typer af DM var der imidlertid ingen signifikant statistisk signifikans mellem undergrupper med en metaregressionsanalyse, hvilket indikerer, at typer af DM bidrog mest til heterogeniteten (tabel 3).

undergruppeanalyse efter typer af DM (to studier i DM , tre studier i T2DM og to studier i T1DM ) viste , at heterogenitet havde et signifikant fald i DM-undergruppen () og T2DM-undergruppen (), men var stadig høj i T1DM-undergruppen (). Risikoen for gigt var signifikant lavere i T1DM end i T2DM; den samlede aRR i T1DM var 0,42 (95% CI: 0,28 til 0,63) og aRR i T2DM var 0,72 (95% CI: 0,70 til 0,74), mens der ikke blev fundet nogen sammenhæng i DM-undergruppen (aRR: 0,84; 95% CI: 0,68 til 1,05), som vist i figur 3.

figur 3

undergruppeanalyse af risikoen for gigt hos personer med DM: grupperet efter typer af DM. DM: diabetes mellitus; T2DM: type 2 diabetes mellitus; T1DM: type 1 diabetes mellitus; RR: relativ risiko; CI: konfidensinterval.

figur 5

Skov plot af sammenhæng mellem HbA1c niveau og risikoen for gigt. HbA1c: glyceret hæmoglobin; RR: relativ risiko; CI: konfidensinterval.

4. Diskussion

samspillet mellem DM og gigt er indviklet. På den ene side kan DM være forbundet med en øget risiko for gigt, muligvis på grund af DM-relaterede comorbiditeter såsom hypertension, fedme og metabolisk syndrom . På den anden side kan nogle patofysiologiske mekanismer i DM have den modsatte virkning på risikoen for gigt, såsom nedsat inflammatorisk respons og urikosurisk virkning af glykosuri . Resultaterne fra denne metaanalyse viste, at patienter med DM havde en signifikant lavere risiko for at udvikle gigt, især i T1DM. I modsætning til vores konklusioner antydede fire små tværsnitsundersøgelser, at DM var forbundet med en øget risiko for gigt , men da deres resultater ikke blev justeret for de vitale forvirrende faktorer for sameksistensen af gigt og DM, kunne dette forklare de positive foreninger. Endnu vigtigere havde tre af disse undersøgelser ikke en kontrolgruppe, og ingen af undersøgelserne viste, at DM blev diagnosticeret tidligere end gigt. Derfor opfyldte de ikke vores inklusionskriterier og var ikke inkluderet i vores metaanalyse. Desuden blev der fundet en kønsspecifik sammenhæng mellem DM og risikoen for gigt i denne metaanalyse. Den omvendte sammenhæng blev kun observeret hos mænd, ikke hos kvinder. Derudover var øgede HbA1c-niveauer forbundet med en reduceret risiko for gigt hos patienter med DM.

imidlertid kunne høj heterogenitet ikke ignoreres. Metaregressionsanalyse afslørede, at typer af DM var kilden til heterogenitet. Selvom undergruppeanalyse efter typer af DM viste, at heterogeniteten havde et signifikant fald i DM-undergruppen () og T2DM-undergruppen (), var der stadig høj heterogenitet i T1DM-undergruppen () (figur 3). Så de mulige årsager til høj heterogenitet i T1DM-undergruppen blev yderligere undersøgt. Denne metaanalyse afslørede, at den inverse association kun blev observeret hos mænd (aRR: 0,57; 95% CI: 0,43 til 0,77) og ikke hos kvinder (aRR: 0,96; 95% CI: 0,87 til 1,05). Derfor betød det højere mandlige forhold med DM en lavere risiko for gigt. Interessant nok er andelen af mænd (tilfælde/kontroller—72,5%/73,9%) i undersøgelsen af Rodrigues et al. var signifikant højere end i andre undersøgelser (Pan et al.: sager / kontroller-39.7% / 39.8%; Vijnands et al.: tilfælde / kontroller-49,4% / 49,4%), som vist i tabel 2, hvilket kan forårsage den lavere risiko for gigt (aRR: 0,33; 95% CI: 0,24 til 0,46) og høj heterogenitet i T1DM-undergruppen. Desværre gav den anden undersøgelse i T1DM-undergruppen ikke deltagernes kønsforhold, og selvom vi udøvede alt for at kontakte forfatteren, blev der ikke opnået tilstrækkelige rådata. Flere prospektive kohortestudier er nødvendige for at verificere resultaterne og give mere bevis. En anden bekymring med undergruppeanalyse efter typer DM var, at risikoen forsvandt i DM-undergruppen. Det skal bemærkes, at af alle de inkluderede undersøgelser kun undersøgelsen af Chen et al. fandt ingen negativ sammenhæng mellem DM og risikoen for gigt, hvilket endelig førte til ingen statistisk signifikans i DM-undergruppen. Så de mulige årsager til dette resultat blev yderligere analyseret. På den ene side var valget af kontroller i denne undersøgelse ikke strengt, hvilket kun tog dem uden DM i databasen som kontrolgruppe; imidlertid blev de vigtige faktorer som alder og køn ikke matchet med DM-gruppen. På den anden side blev nogle vigtige forvirrende faktorer ikke justeret, såsom kronisk nyresygdom, kronisk hjertesvigt og forskellige typer diuretika, som blev bekræftet at være forbundet med en signifikant stigning i risikoen for gigt i tidligere undersøgelser .

den omvendte sammenhæng mellem DM og risikoen for gigt kan forklares med den uricosuriske virkning af glykosuri, som generelt forekommer, når serumglukoseniveauer overstiger 10 mmol / L . Nogle undersøgelser viste, at moderat forhøjede serumglukoseniveauer var relateret til højere serumurinsyre niveauer, mens højere glukoseniveauer tilstrækkelige til at forårsage glykosuri (>10 mmol/L) var korreleret med lavere serumurinsyre niveauer . Faktisk blev det observeret, at udskillelsen af urinsyre var direkte proportional med serumglukoseniveauer, når glukosebelastningen var tilstrækkelig til at føre til glykosuri . Desuden havde personer med prediabetes en højere risiko for at udvikle gigt, mens risikoen faldt til et lavere niveau, når de udviklede diabetes sammenlignet med nondiabetika . Tilsvarende har flere undersøgelser konsekvent vist, at mennesker med DM har lavere serumurinsyreniveauer end normale individer . Derfor kan glykosuri øge udskillelsen af urinsyre gennem en høj filtreringshastighed og osmotisk diurese, hvilket reducerer serumurinsyreniveauet og risikoen for gigt i DM .

desuden kan en nedsat inflammatorisk respons være en anden vigtig årsag til den lavere risiko for gigt i DM. Gigt er en almindelig akut inflammatorisk arthritis forårsaget af aflejring af mononatrium uratkrystaller i leddene. Uratkrystaller kan hurtigt udløse en inflammatorisk reaktion ved at stimulere syntesen og frigivelsen af inflammatoriske mediatorer og derefter forstærke og opretholde en alvorlig inflammatorisk respons . Imidlertid viste mange inflammatoriske processer sig at være beskadiget i DM, hvilket nøjagtigt hindrede den intense inflammatoriske proces forårsaget af uratkrystaller . Den nedsatte inflammatoriske respons, der blev fundet i DM , omfattede inhibering af leukocytkemotakse og øget leukocytapoptose , nedsat respons fra endotelceller på permeabilitetsfaktorer såsom histamin og bradykinin , reduceret mastcellegranulering , beskadiget vedhæftning af neutrofiler til endotelceller og migration til inflammatoriske steder og reduceret frigivelse af cytokiner og prostaglandin af neutrofiler . Disse fund giver yderligere en potentiel biologisk mekanisme og kan være grundlaget for den omvendte sammenhæng observeret i denne undersøgelse.

i denne metaanalyse havde patienter med høje HbA1c-niveauer eller T1DM en signifikant reduceret risiko for gigt med mulige mekanistiske forklaringer såsom en dårligt kontrolleret eller langvarig DM, der førte til en signifikant uricosurisk virkning af glykosuri og en alvorligt nedsat inflammatorisk respons. Hvad angår den beskyttende forbindelse, der kun observeres hos mænd snarere end kvinder, kan kønsforskellen mellem serumurinsyreniveauer og seruminsulinniveauer være en rimelig forklaring. På den ene side har undersøgelser vist, at serumurinsyreniveauer er uafhængigt og tæt forbundet med graden af insulinresistens , og denne sammenhæng var signifikant stærkere blandt kvinder end mænd . Eftersom fastende seruminsulinniveauer var signifikant højere hos både præmenopausale og postmenopausale kvinder med hyperuricæmi end hos mænd med hyperuricæmi , kan kønshormoner også spille en rolle. På den anden side har mange undersøgelser fundet, at øget insulinkoncentration signifikant fremmede urinsyrereabsorption via regulering af urattransportør 1 (URAT1) og ATP-bindende kassetteunderfamilie G-medlem 2 (ABCG2) i nyrerne, hvorved urinudskillelse af urinsyre reduceres og stigende serum urinsyre niveauer . Derfor antager vi, at den beskyttende forening hos mænd sandsynligvis vil være den resterende forening efter at have annulleret virkningen af insulin på reabsorptionen af urinsyre. Mens virkningen af insulin på reabsorptionen af urinsyre var stærkere hos kvinder end hos mænd, foreslår vi, at de modsatte virkninger bare annullerer hinanden hos kvinder. I overensstemmelse med denne kønsforskel har mange beviser bekræftet, at serumurinsyreniveauer er forudsigelige for koronararteriesygdom blandt kvinder , men ikke blandt mænd, og kønsforskellene mellem serumurinsyreniveauer og seruminsulinniveauer kan være en del af årsagen til denne forskel i korrelation . Det synes imidlertid umuligt at forklare denne kønsforskel på T1DM ved virkningen af insulin på reabsorptionen af urinsyre. Derfor kan der være andre potentielle mekanismer for kønsforskelle, som naturligvis har brug for flere undersøgelser for yderligere at bekræfte deres eksistens.

ikke desto mindre havde denne undersøgelse nogle begrænsninger. For det første blev alle inkluderede undersøgelser udført ved hjælp af medicinske registreringsdatabaser. Definitionerne af DM og gigt var baseret på diagnostiske koder eller selvrapportering, og det var uundgåeligt at have en vis grad af fejlklassificering. En sådan fejlklassificering kan også forekomme ved udvælgelsen af kontrollerne. For eksempel i undersøgelsen af Vijnands et al. , kontrollerne var personer uden et noninsulin antidiabetisk lægemiddel eller en insulinrecept i hele undersøgelsesperioden, som kunne omfatte nogle få personer med DM.

for det andet var dette en metaanalyse af observationsstudier, hvor flere potentielle forvirrende faktorer blev justeret for at reducere forvirrende bias. På grund af nogle objektive grunde til dataindsamling var de forvirrende faktorer justeret for hver undersøgelse imidlertid forskellige, og nogle ujusterede forvirrende faktorer i de oprindelige undersøgelser kunne ikke ignoreres. Nogle comorbiditeter (såsom hypertension, hyperlipidæmi, kongestiv hjertesvigt og kronisk nyresygdom) og komedier (såsom statiner, lavdosis aspirin og især forskellige typer diuretika) har vist sig at være forbundet med en signifikant øget risiko for gigt i tidligere undersøgelser. Imidlertid, bortset fra undersøgelsen af Vijnands et al. som justerede både comorbiditeter og comedications som forvirrende faktorer, blev flere comorbiditeter justeret, men comedications blev ignoreret i andre undersøgelser. Derudover blev andre vigtige risikofaktorer for gigt, såsom diæteksponering og fysisk aktivitet, ikke justeret i de fleste undersøgelser. Heldigvis blev alle undersøgelser justeret med BMI forbundet med kostvaner og fysisk aktivitet for at kontrollere disse risikofaktorer til en vis grad. Desuden skulle virkningerne af antidiabetika og urinsyresænkende lægemidler på resultaterne også overvejes. Bruderer et al. forudsat bevis for, at forskellige typer antidiabetika ikke ændrede risikoen for gigt, mens brugen af uratsænkende lægemidler til behandling af hyperuricæmi kan påvirke risikoen for gigt i teorien, og personer med DM er generelt mere tilbøjelige til at behandle hyperuricæmi end ikke-diabetiske individer, da diabetespatienter har større chance for at opdage hyperuricæmi under opfølgningen af sygdommen. Desværre leverede ingen af de inkluderede undersøgelser data om brugen af urinsyresænkende lægemidler. Derfor bør disse resultater fortolkes med forsigtighed, og der er behov for flere prospektive kohortestudier af høj kvalitet i fremtiden for at give mere omfattende beviser.

for det tredje, selvom vi havde forsøgt vores bedste for at indsamle alle tilgængelige data, omfattede denne metaanalyse færre originale undersøgelser og havde en vis grad af heterogenitet, selvom vi udøvede vores yderste for at finde kilden til heterogenitet. Derfor kræves der flere potentielle kohortestudier i fremtiden for at bekræfte resultaterne, og der er behov for flere grundlæggende undersøgelser for at undersøge potentielle molekylære mekanismer.

5. Konklusion

Som konklusion antydede denne metaanalyse, at DM reducerede den fremtidige risiko for gigt, og den beskyttende virkning var stærkere hos mænd, T1DM eller DM med et højt HbA1c-niveau. Den væsentlige rolle af den uricosuriske virkning af glykosuri og den nedsatte inflammatoriske respons kan tilbyde potentielle mekanismer. Disse fund kan virke modstridende, men det er ikke modstridende at understrege forebyggelsen af DM og gigt samtidigt. Gigt bør forhindres ved diætjusteringer eller behandling af hyperuricæmi snarere end ved at fokusere på DM. Diabetes fagfolk bør være opmærksomme på forholdet mellem DM og gigt, især hos patienter med velkontrolleret DM. Disse beviser kan endda ændre behandlingsstrategien for diabetespatienter til at bruge urinsyresænkende lægemidler mere aggressivt.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.

forfatteres Bidrag

huijian Ma og Hiaoli Li konceptualiserede denne undersøgelse. Han søgte og screenede dokumenterne. Lianju Li, Lianju Li og Tiantian Cheng afsluttede dataudvinding og kvalitetsvurdering. Shaohui Ren gennemførte statistisk analyse og fortolkede resultaterne. Han skrev det første udkast til manuskriptet. Huijuan Ma gennemgik og reviderede manuskriptet. Alle forfattere har læst, revideret og gennemgået det endelige manuskript.

anerkendelser

denne undersøgelse blev støttet af Natural Science Foundation of Hebei Province (No. H2019307108).

supplerende materialer

supplerende 1. Tabel S1. Følsomhedsanalyse af risikoen for gigt hos DM-patienter og kontroller.

supplerende 2. Udmærke S1-S2. Hentning historie i PubMed og EMBASE databaser.