kliniske egenskaber og respons på behandling:
th-mangel manifesterer et bredt klinisk spektrum og skyldes autosomale recessive mutationer i TH-genet på kromosom 11 . Det er sjældent med omkring 40 tilfælde rapporteret i 2010 og flere flere siden da . TH mangel syndromer er blevet klassificeret i forskellige typer. Furuka Og Kish beskrev tre grupper: dopa – responsiv dystoni (DRD), infantil parkinsonisme med motorforsinkelse og progressiv infantil encephalopati . Et al. distinguished syndromerne som type A eller type B, hvor type A er et “progressivt hypokinetisk-stift syndrom med dystoni” og type B A “kompleks encephalopati” . Der er overlapning mellem disse forskellige klassifikationer, med type A svarende til DRD-formen og type B svarende til den mere alvorlige progressive infantile encephalopati.
i TH-mangel DRD er symptomdebut mellem 1 og 7 år med normal udvikling indtil dette tidspunkt . Dystoni i nedre lemmer og vanskeligheder med at gå er de mest almindelige præsentationer med gradvis progression til generaliseret dystoni. De kan også have bradykinesi, stivhed og rysten (typisk postural), og kognition spares . Cirka en tredjedel af de kendte TH-mangel DRD-patienter har daglige udsving, med forværring af symptomer mod slutningen af dagen og forbedring om morgenen efter søvn . Karakteristisk har TH-mangel DRD-patienter et robust og komplet respons på levodopa og har ikke vist uønskede motoriske bivirkninger (såsom motoriske udsving og dyskinesi) . Desuden er sygdomsprogression ikke tydelig ved behandling . Type A-fænotype beskrevet af et al. inkluderer også spædbørn, der har symmetrisk bradykinesi og stivhed og mindre dystoni . Når debut er før 1 år kan der være nogle milde statisk mental retardering, mens dem med ældre debut har normal kognition .
de mere alvorlige former – infantil parkinsonisme med motorforsinkelse, progressiv infantil encefalopati og type B – kompleks encefalopati-har en bredere vifte af bevægelsesforstyrrelser såvel som kognitiv involvering. De har heller ikke så robust et svar på levodopa som de milde former og er hyperfølsomme over for det og udvikler motoriske udsving og dyskinesi ved lave doser .
i infantil parkinsonisme med motorforsinkelse er graviditeten og det tidlige postnatale forløb normalt normale med klinisk begyndelse mellem tre til 12 måneder . Disse patienter har trunkal hypotoni og parkinsonisme; dystoni er normalt til stede, men i mindre grad . De kan også vise øvre motorskilte med spasticitet og hyperrefleksi . Oculogyriske kriser kan forekomme, og mental retardation er almindelig . Ptosis og milde autonome symptomer kan være til stede, og symptomer har typisk ikke daglige udsving . Levodopa kan give bemærkelsesværdig fordel, men ikke fuldstændig opløsning af symptomer, og det kan tage måneder til år, før det maksimale respons realiseres . I modsætning til patienter med DRD eller type A kan disse patienter udvikle svær dyskinesi ved behandlingsstart begrænsende dosisforøgelser .
progressiv infantil encefalopati er klinisk tydelig før 6 måneders alder . De fleste patienter har føtal nød, fodringsproblemer, hypotoni og nedsat vækst . Med tiden bliver motorforsinkelser, trunkal hypotoni og lemmerhypertoni, bradykinesi, hyperrefleksi, ptosis og mental retardation tydelige . Mens baseline dystoni normalt ikke er en signifikant funktion, kan dystoniske kriser forekomme hver 4-5 dage . Overdreven rykkende bevægelser, såsom tremor og myoklonus, såvel som oculogyrisk krise er blevet beskrevet . De kan vise “letargi-irritabilitet kriser” med paroksysmal sløvhed og autonome symptomer skiftevis med irritabilitet . Autonome forstyrrelser kan manifestere sig ved diaphorese, savlen og ustabilitet i kropstemperaturen (især pyreksi) . Mere end andre former for th-mangel er disse patienter hyperfølsomme over for levodopa, og dets anvendelse er begrænset af svær dyskinesi . Daglige udsving er ikke typiske .
der er tre atypiske former for th-mangel beskrevet i litteraturen hidtil. I 2005 diepold et al. beskrevet en kvinde, der udviklede parkinsonisme, trunkal hypotoni, dystonisk håndstilling og psykomotorisk udviklingsforsinkelse ved 14 måneders alder efter en virussygdom . Hun reagerede på levodopa, men med resterende hypotoni og udviklingsforsinkelse. I 2007 giovanniello et al. rapporterede en sag med et bifasisk klinisk kursus . Den mandlige patient udviklede først tåvandring, fald og sprogforsinkelse ved 2 år gammel med forudgående normal udvikling. Så i en alder af 11 år forværredes han med fremkomsten af ufrivillige choreiske og myokloniske bevægelser, oculogyriske kriser, dysartri og dysfoni, langsom tale, et maskeret ansigt, øjenbevægelsesabnormiteter og kognitiv svækkelse. Han reagerede på levodopa, men dosis var begrænset af bivirkninger. En tredje atypisk præsentation blev offentliggjort i 2012 af Stamelou et al. beskriver tre søskende med et myoclonus-dystoni syndrom . De præsenterede hypotoni omkring 6 måneder gamle og udviklede sig til at udvikle alvorlige myoklonus, dystoni og oculogyriske kriser. De reagerede delvist på levodopa og var unikke genetisk, idet de havde sammensat heterosygositet med en tidligere kendt mutation i promotorregionen og en anden ny ikke-synonymmutation i den anden allel af TH-genet.
vores patients kliniske præsentation passer bedst til DRD eller type A fænotype, men han har et par unikke funktioner. Selvom historien er begrænset, han beskriver episoder med at føle sig syg med vanskeligheder med at gå og tale, der varer dage til uger, såvel som andre perioder med flu-lignende sygdom. Han havde en diagnose af malaria, og det er uklart, om symptomerne skyldtes denne eller hans TH-mangel; hvis sidstnævnte, disse episoder kan være beslægtet med letargi-irritabilitetskriser eller dystoniske kriser, der tidligere er beskrevet i litteraturen. Når han blev behandlet med levodopa i en alder af 21 år, viste han dybtgående respons, så han kunne fungere normalt. Han har dog aldrig haft et komplet svar, der forbliver symptomatisk med segmental dystoni i nakken og bagagerummet uden daglig variation. Denne dystoni er opgaveafhængig, mest udbredt, mens du går; det forbedres med et sensorisk trick og i mindre grad med at gå baglæns.
oparbejdning og diagnose:
den differentielle diagnose for DRD inkluderer gtpch1-mangel og sepiapterinreduktase (SR) – mangel ud over TH-mangel. GTPCH1-mangel eller Segavasyndrom er en mere almindelig og velkendt årsag til DRD. Det skyldes en autosomal dominerende mutation i GCH1-genet, hvilket fører til en mangel på GTPCH1 . SR-mangel er på den anden side sjælden og autosomal recessiv. Det skyldes en mutation i SPR-genet på kromosom 2, hvilket resulterer i en mangel på SR . SR-mangel præsenterer typisk i spædbarnet og fænotypisk kan svare til de alvorlige former for th-mangel .
cerebrospinalvæske (CSF) analyse kan hjælpe med at skelne mellem disse monoamin neurotransmitter syndromer. TH katalyserer omdannelsen af tyrosin til levodopa, som derefter omdannes til dopamin ved aromatisk aminosyre decarboksylase (AADC). Dopamin nedbrydes til homovanilsyre (HVA) og omdannes til noradrenalin og epinephrin. Disse to catecholaminer er opdelt i 3-metoksi-4-hydroksyphenylin glycol (MHPG). Med nedsat TH-aktivitet er der mindre levodopa, hvilket fører til mindre dopamin, norepinephrin og epinephrin og i sidste ende nedsatte niveauer af HVA og MHPG, som kan påvises i CSF. Tryptophan til serotonin til 5-hydroksyindoleddikesyre (5-HIAA) er imidlertid upåvirket af TH-mangel. Således er 5-HIAA niveauer i CSF normale. CSF-niveauer, der viser nedsat HVA og MHPH med normal 5-HIAA, og dermed et lavt HVA/5-HIAA-forhold, tyder meget på th-mangel. Disse niveauer korrelerer også med klinisk sværhedsgrad af sygdommen . Vi testede ikke vores patients CSF, da han blev sendt til endelig genetisk test i stedet.
GTPCH1 og SR er involveret i syntesen af BH4, som er afgørende for aktiviteten af th og phenylalaninhydroksylase i dopaminsyntese og tryptophanhydroksylase i serotoninsyntese . Således kan lave niveauer af både HVA og 5-HIAA såvel som BH4 ses . Gtpch1-mangel skelnes fra SR-mangel ved CSF-niveauer af biopterin og neopterin: de er lave i GTPCH1-mangel, men er høje og normale (henholdsvis) i SR-mangel .
Neuroimaging hos TH-mangelfulde patienter er generelt normalt . Dem med infantil encefalopati kan have uspecifik diffus atrofi eller periventrikulære hvide stofændringer på MR i hjernen .
den endelige diagnose kan stilles gennem genetisk test, der afslører autosomale recessive mutationer i TH-genet på kromosom 11 . Disse kan enten være homosygøse eller sammensatte heterosygøse, hvilket fører til nedsat TH-funktion . En komplet funktionsblok ville resultere i perinatal død . Der er mere end 50 kendte patogene mutationer .