Epivir

klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

lamivudin er et antiretroviralt middel .

farmakokinetik

farmakokinetik hos voksne

lamivudins farmakokinetiske egenskaber er blevet undersøgt hos asymptomatiske, HIV-1-inficerede voksne forsøgspersoner efter administration af enkelt intravenøse (IV) doser i området fra 0,25 til 8 mg pr.kg samt enkelt og flere (to gange dagligt regime) orale doser i området fra 0,25 til 10 mgper kg.

lamivudins farmakokinetiske egenskaber er også blevet undersøgt som enkelt-og multiple orale doser i området fra 5 mg til 600 mg pr.dag administreret til HBV-inficerede personer.

de steady-state farmakokinetiske egenskaber af EPIVIR300 mg-tabletten en gang dagligt i 7 dage sammenlignet med EPIVIR 150 mg-tabletten to gange dagligt i 7 dage blev vurderet i et crossover-forsøg med 60 sundeemner. EPIVIR 300 mg en gang dagligt resulterede i lamivudineksponeringer, der svarede til EPIVIR 150 mg to gange dagligt med hensyn til plasma AUC24, ss; imidlertid var ss 66% højere, og dalværdien var 53% lavere sammenlignet med regimen 150 mg to gange dagligt. Intracellulære eksponeringer af lamivudintriphosphat i mononukleære celler i blodet var også ens med hensyn til AUC24,ss ogmaks24, ss; dalværdierne var dog lavere sammenlignet med 150 mg to gange dagligt. Variabiliteten mellem forsøgspersonerne var større for intracellularlamivudintriphosphatkoncentrationer versus lamivudin-plasmakoncentrationer.

lamivudins farmakokinetik blev evalueret hos 12 voksne HIV-1-inficerede forsøgspersoner, som fik lamivudin 150 mg to gange dagligt i kombination med andre antiretrovirale midler. Det geometriske gennemsnit(95% CI) forAUC (0-12) var 5, 53 (4, 58; 6, 67) mcg.h pr. mL og for Cmaks var 1,40 (1,17; 1,69)mcg pr.mL.

Absorption og biotilgængelighed

absolut biotilgængelighed hos 12 voksne forsøgspersoner var 86% i forhold til 16% (gennemsnitlig i forhold til SD) for 150 mg-tabletten og 87% i forhold til den orale opløsning i forhold til 13% i forhold til den orale opløsning.Efter oral administration af 2 mg pr. kg to gange dagligt til 9 voksne med HIV-1 var den maksimale serumlamivudinkoncentration (Cmaks) 1,5 ml 0, 5 mcg pr.mL (gennemsnitlig Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven (AUC) og Cmaks øgedes i forhold til oral dosis i området fra 0,25 til 10 mg pr.kg.

akkumuleringsforholdet for lamivudin hos HIV-1-positiveasymptomatiske voksne med normal nyrefunktion var 1,50 efter 15 dages oral administration af 2 mg pr.kg to gange dagligt.

virkninger af mad på Oral Absorption

EPIVIR tabletter og oral opløsning kan administreres sammen med eller uden mad. En undersøgelsesdoseringsform på 25 mg af lamivudin blev administreret oralt til 12 asymptomatiske, HIV-1-inficerede forsøgspersoner ved 2 lejligheder,en gang i fastende tilstand og en gang med mad (1.099 kcal; 75 gram fedt, 34 gramprotein, 72 gram kulhydrat). Absorptionen af lamivudin var langsommere i fed-tilstanden (Tmaks: 3,2-1,3 timer) sammenlignet med fastetilstand (tmaks: 0,9-0,3 timer); Cmaks i fed-tilstanden var 40% – 23% – 23% (gennemsnitlig-SD-værdi) lavere end i den brændte tilstand. Der var ingen signifikant forskel i systemisk eksponering(AUC-kurr) i fed-og fastetilstande.

Distribution

det tilsyneladende fordelingsvolumen efter iv-administration af lamivudin til 20 forsøgspersoner var 1,3 liter 0,4 L pr.kg, hvilket tyder på, at lamivudin fordeler sig i ekstravaskulære rum. Fordelingsvolumenvar uafhængig af dosis og korrelerede ikke med kropsvægt.

bindingen af lamivudin til humane plasmaproteiner er mindre end 36%. In vitro-undersøgelser viste, at over koncentrationsintervallet på 0.1 til 100 mcg pr.mL varierede mængden af lamivudin forbundet med erythrocytter fra 53% Til 57% og var uafhængig af koncentrationen.

metabolisme

metabolisme af lamivudin er en mindre vej af elimination.In mennesker, den eneste kendte metabolit af lamivudin er trans-sulfoksidemetabolit (ca.5% af en oral dosis efter 12 timer). Serumkoncentrationer af denne metabolit er ikke blevet bestemt. Lamivudin metaboliseres ikkevæsentligt af cytokrom P450.

Elimination

størstedelen af lamivudin elimineres uomdannet inurin ved aktiv organisk kationisk sekretion. Hos 9 raske forsøgspersoner, der fik en enkelt 300 mg peroral dosis lamivudin, var den renale clearance 199,7 56,9 ml Permin (gennemsnitlig SD). Hos 20 HIV-1-inficerede forsøgspersoner, der fik en enkelt IV-dosis, var renalclearance 280,4 renalclearance 75,2 mL pr.

i de fleste enkeltdosisforsøg med HIV-1-inficerede forsøgspersoner,HBV-inficerede forsøgspersoner eller raske forsøgspersoner med serumprøvetagning i 24 timer efter dosering varierede den observerede gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t-kr.) fra 5 til 7 timer. Hos HIV-1-inficerede forsøgspersoner var den totale clearance 398,5 g 69,1 mL pr. minut (gennemsnitlig GSD). Oral clearance og eliminationshalveringstid var uafhængig af dosis og kropsvægt i et oralt doseringsinterval på 0,25 til 10 mg pr.kg.

specifikke populationer

patienter med nedsat nyrefunktion

lamivudins farmakokinetiske egenskaber er blevet bestemt hos en lille gruppe HIV-1-inficerede voksne med nedsat nyrefunktion(Tabel 7).

Tabel 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

baseret på et forsøg med ellers raske forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion øgede hæmodialyse lamivudin-clearance fra amean på 64 Til 88 mL pr.minut; imidlertid var længden af hæmodialyse (4 timer) utilstrækkelig til signifikant at ændre den gennemsnitlige lamivudineksponering efter administration af en enkelt dosis. Kontinuerlig ambulant peritonealdialyse ogautomatiseret peritonealdialyse har ubetydelige virkninger på lamivudin clearance.Derfor anbefales det, efter korrektion af dosis for kreatinineclearance, at der ikke foretages yderligere dosisjustering efter rutinehemodialyse eller peritonealdialyse.

virkningerne af nedsat nyrefunktion på lamivudinepharmacokinetik hos pædiatriske patienter er ikke kendt.

patienter med nedsat leverfunktion

lamivudins farmakokinetiske egenskaber er blevet bestemt hos voksne med nedsat leverfunktion. Farmakokinetiske parametre blev ikke ændret ved nedsat leverfunktion. Sikkerhed og virkning aflamivudin er ikke fastslået i nærvær af dekompenseret leversygdom.

gravide

lamivudins farmakokinetik blev undersøgt hos 36 gravide kvinder under 2 kliniske forsøg udført i Sydafrika. Lamivudinfarmakokinetik hos gravide svarede til dem, der blev set hos ikke-gravide voksne og hos kvinder efter fødslen. Lamivudinkoncentrationer var genereltlignende i maternelle, neonatale og navlestrengsserumprøver.

pædiatriske patienter

lamivudins farmakokinetik er blevet undersøgtefter enten enkelt-eller gentagne doser af EPIVIR hos 210 pædiatriske forsøgspersoner.Pædiatriske forsøgspersoner, der fik lamivudin oral opløsning (doseret med ca.8 mg pr. kg pr. dag) opnåede ca. 25% lavere plasmakoncentrationer af lamivudin sammenlignet med HIV-1-inficerede voksne. Pædiatriske forsøgspersoner, der modtagerlamivudin orale tabletter, opnåede plasmakoncentrationer, der var sammenlignelige med ellerlidt højere end dem, der blev observeret hos voksne. Den absolutte biotilgængelighed afbegge EPIVIR tabletter og oral opløsning er lavere hos børn end voksne. 40% lavere end tabletter indeholdende lamivudin hos pædiatriske forsøgspersoner på trods af ingen forskel ivoksne. Lavere eksponering for lamivudin hos pædiatriske patienter, der får EPIVIR oralsolution, skyldes sandsynligvis interaktionen mellem lamivudin og samtidige opløsninger indeholdende sorbitol. Modellering af farmakokinetiskdata antyder at øge doseringen af EPIVIR oral opløsning til 5 mg pr .kgtaget oralt to gange dagligt eller 10 mg pr. kg taget oralt en gang dagligt (op til maksimalt 300 mg dagligt) er nødvendig for at opnå tilstrækkelige koncentrationer aflamivudin. Der er ingen kliniske Datai HIV-1-inficerede pædiatriske patienter, der samtidig administreres med sorbitolholdige lægemidler ved denne dosis.

farmakokinetikken af lamivudin doseret en gang dagligt inhiv-1-inficerede pædiatriske forsøgspersoner i alderen 3 måneder til 12 år blev evalueret i 3 forsøg (PENTA-15 , PENTA 13 og pil PK ). Alle 3 forsøg var 2-periode, crossover, åbne farmakokinetiske forsøg med to gange versus en gang daglig dosering af abacavir og lamivudin. Disse 3 forsøg viste, at dosering en gang dagligt giver lignende AUC0-24 til to gange daglig dosering af lamivudin ved den samme samlede daglige dosis, når man sammenligner dosisregimenserne inden for den samme formulering (dvs.enten den orale opløsning eller tabletformuleringen). 80% til 90% højere med lamivudin dosering en gang dagligt sammenlignet med dosering to gange dagligt.

tabel 8: Farmakokinetiske parametre (geometrisk gennemsnit) efter gentagen dosering af lamivudin i 3 pædiatriske forsøg

aldersgruppe	Forsøg (antal forsøgspersoner)
pil PK (N = 35)		Penta-13 (n = 19)		Penta-15 (N = 17)a
3-12 år		2-12 år		3-36 måneder
formulering	tablet		opløsningb og tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11, 4; 14, 9)	12, 0 (10, 7; 13, 4)	9, 80 (8, 64; 11, 1)	8, 88 (7, 67; 10, 3)	8, 66 (7, 46; 10, 1)	9, 48 (7, 89, 11.4)
a n = 16 for Penta-15 Cmaks. B-opløsning vardoseret til 8 mg pr. kg pr.dag. c fem forsøgspersoner i PENTA-13 fik lamivudintabletter.

fordeling af lamivudin i cerebrospinalvæske (CSF)blev vurderet hos 38 pædiatriske forsøgspersoner efter multipel oral dosering medlamivudin. CSF-prøver blev indsamlet mellem 2 og 4 timer efter dosering. Ved en dosis på 8 mg pr. kg pr.dag lå CSF-lamivudinkoncentrationerne hos 8 forsøgspersoner fra 5,6% til 30,9% (middelkr. – SD på 14,2% – 7,9%) af koncentrationen i en samtidig serumprøve med CSF-lamivudinkoncentrationer i området fra 0,04 til 0,3 mcg pr. mL.

begrænsede, ukontrollerede farmakokinetiske data og sikkerhedsdata er tilgængelige fra administration af lamivudin til 36 spædbørn i alderen op til 1 uge i 2 studier i Sydafrika. I disse forsøg blev lamivudin clearanceblev væsentligt reduceret hos 1 uger gamle nyfødte i forhold til pædiatriske forsøgspersoner(over 3 måneder) undersøgt tidligere. Der er utilstrækkelig information til at fastlægge tidsforløbet for ændringer i clearance mellem den øjeblikkelige onatale periode og aldersgrupperne over 3 måneder gamle .

geriatriske patienter

lamivudins farmakokinetik efter administration af EPIVIR til personer over 65 år er ikke undersøgt .

mandlige og kvindelige patienter

der er ingen signifikante eller klinisk relevante kønsforskelle i lamivudins farmakokinetik.

racegrupper

der er ingen signifikante eller klinisk relevante racedifferencer i lamivudins farmakokinetik.

lægemiddelinteraktionsstudier

virkning af lamivudin på farmakokinetikken af andre midler

baseret på In vitro-undersøgelsesresultater forventes lamivudin vedterapeutiske lægemiddeleksponeringer ikke at påvirke farmakokinetikken aflægemidler, der er substrater for følgende transportører: organisk aniontransporter polypeptid 1B1/3 (OATP1B1/3), brystkræftresistensprotein(BCRP), P-glycoprotein (P-gp), multidrug og toksinekstruderingsprotein 1 (mate)1,mate2-k, organisk kationtransportør 1 (Oct)1, Oct2 eller Oct3.

virkning af andre stoffer på Lamivudins farmakokinetik

lamivudin er et substrat for MATE1, MATE2-K og OCT2 invitro. Trimethoprim (en hæmmer af disse lægemiddeltransportører) har vist sig at øge plasmakoncentrationen af lamivudin. Denne interaktion anses ikke for klinisk signifikant, da der ikke er behov for dosisjustering af lamivudin.

lamivudin er et substrat for P-gp og BCRP; i betragtning af dets absolutte biotilgængelighed (87%) er det imidlertid usandsynligt,at disse transportører spiller en væsentlig rolle i absorptionen af lamivudin.Derfor er det usandsynligt, at samtidig administration af lægemidler, der er hæmmere af disse spildevandstransportører, påvirker dispositionen og elimineringen aflamivudin.

Interferon Alfa

der var ingen signifikant farmakokinetisk interaktion mellem lamivudin og interferon alfa i et forsøg med 19 raske mandlige forsøgspersoner .

Ribavirin

in vitro-data indikerer, at ribavirin reducerer phosphoryleringen af lamivudin, stavudin og didovudin. Ingen farmakokinetiske (f. eks. plasmakoncentrationer eller intracellulære triphosphorylerede aktive metabolitekoncentrationer) eller farmakodynamiske (f. eks. 1 / HCV virologisk suppression) interaktion blev observeret,når ribavirin og lamivudin (n = 18), stavudin (n = 10) eller tsidovudin (n = 6) blev coadministreret som en del af amulti-lægemiddelregimen til HIV-1/HCV co-inficerede forsøgspersoner .

Sorbitol (hjælpestof)

lamivudin-og sorbitolopløsninger blev samtidig administreret til 16 raske voksne forsøgspersoner i et åbent, randomiseret sekvens, 4-periode,crossover-forsøg. Hvert individ modtog en enkelt dosis på 300 mg lamivudin oralsolution alene eller samtidig administreret med en enkelt dosis på 3,2 gram, 10,2 gram eller 13,4 gram sorbitol i opløsning. Samtidig administration af lamivudin ogsorbitol resulterede i dosisafhængige fald på 20%, 39% og 44% i AUC(0-24),14%, 32%, og 36% i AUC (larr) og henholdsvis 28%, 52% og 55% i Cmaks; oflamivudin.

trimethoprim/Sulfametoksol

lamivudin og TMP / SMKS blev samtidig administreret til 14hiv-1-positive forsøgspersoner i et enkelt center, åbent, randomiseret, crossovertrial. Hvert individ modtog behandling med en enkelt 300 mg dosis lamivudin og TMP 160 mg/SMK 800 mg en gang dagligt i 5 dage med samtidig administration af lamivudin 300 mg med den femte dosis i et crossover-design.Samtidig administration af lamivudin og lamivudin resulterede i en stigning på 43% 23% af lamivudins AUC for lamivudin, et fald på 29% af 13% af lamivudinoral clearance og et fald på 30% af 36% af lamivudins renale clearance. De farmakokinetiske egenskaber af TMP og SMK blev ikke ændret ved samtidig administration med lamivudin. Der er ingen oplysninger om virkningen på lamivudinepharmacokinetik af højere doser af TMP, såsom dem, der anvendes til behandling af PCP.der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante ændringer i farmakokinetikken for lamivudin hos 12 asymptomatiske HIV-1-inficeredevoksne forsøgspersoner, der fik en enkelt dosis af lamivudin (200 mg) i kombination medflere doser af lamivudin (300 mg hver 12.time).

Mikrobiologi

virkningsmekanisme

lamivudin er en syntetisk nukleosidanalog.Intracellulært phosphoryleres lamivudin til dets aktive 5 ‘ -triphosphatemetabolit, lamivudintriphosphat (3TC-TP). Den primære virkemåde for3tc-TP er inhibering af HIV-1 revers transkriptase (RT) via DNA-kædeterminering efter inkorporering af nukleotidanalogen.

Antiviral aktivitet

lamivudins antivirale aktivitet mod HIV-1 blev vurderet i en række cellelinjer inklusive monocytter og friske humanperifere blodlymfocytter (Pbmc ‘ er) ved hjælp af standard følsomhedsanalyser. Ec50værdier var i området fra 0,003 til 15 mikrom (1 mikrom = 0,23 mcg pr.mL).De mediane EC50-værdier for lamivudin var 60 nM (område: 20 til 70 nM), 35 nM(område: 30 Til 40 nM), 30 nM (område: 20 til 90 nM), 20 nM (område: 3 til 40 nM), 30 nm (Område: 1 til 60 nM), 30 nM (område: 20 til 70 nM), 30 nM (område: 3 til 70 nM) og 30 nM (område: 20 til 90 nM) mod HIV-1 clades a-g og gruppe O vira (N= 3 undtagen n = 2 for clade B) henholdsvis. EC50-værdierne mod HIV-2ISOLATER (n = 4) varierede fra 0,003 til 0,120 mikrom i Pbmc ‘ er. Lamivudin var ikkeantagonistisk for alle testede anti-HIV-midler. Ribavirin (50 mikrom) anvendt ibehandling af kronisk HCV-infektion nedsatte anti-HIV-1-aktiviteten aflamivudin med 3,5 gange i MT-4-celler.

resistens

Lamivudinresistente varianter af HIV-1 er blevet valgti cellekultur. Genotypeanalyse viste, at resistensen skyldtes en specifik aminosyresubstitution i HIV-1 revers transkriptase ved codon184 ændring af methionin til enten valin eller isoleucin (M184V/i).

HIV-1-stammer, der er resistente over for både lamivudin og didovudin, er blevet isoleret fra forsøgspersoner. I kontrollerede kliniske studier blev følsomheden af de kliniske isolater tolamivudin og didovudin monitoreret. HIV-1-isolater fra de fleste forsøgspersoner blev genotypisk og genotypisk resistente over for lamivudin inden for 12 uger.

genotypisk og fænotypisk analyse af HIV-1-isolater under behandling fra forsøgspersoner med virologisk svigt

studie EPV20001

treoghalvtreds ud af 554 (10%) forsøgspersoner, der indgik i Epv20001, blev identificeret som virologiske svigt (plasma HIV-1 RNA-niveau større end oryvalt til 400 kopier pr.mL) i uge 48. Otteogtyve forsøgspersoner blev randomiseret til lamivudin-behandlingsgruppen en gang dagligt og 25 til lamivudin-behandlingsgruppen to gange dagligt. De mediane HIV-1 RNA-niveauer ved baseline i plasma af emner i gruppen lamivudin en gang dagligt og gruppen lamivudin to gange dagligt var 4.9 log10 kopier pr. mL og 4,6 log10 kopier pr. mL.

genotypisk analyse af isolater under behandling fra 22 emner identificeret som virologiske svigt i gruppen lamivudin en gang dagligt viste, at isolater fra 8 ud af 22 forsøgspersoner indeholdt en behandlingsfremkaldt lamivudinresistensassocieret substitution (M184V eller M184I), isolater fra 0AF 22 forsøgspersoner indeholdt behandlingsfremkaldte aminosyresubstitutioner forbundet med didovudinresistens (M41L, D67N, K70R, L210V, t215y/F, eller K219k/e), andisolater fra 10 ud af 22 forsøgspersoner indeholdt behandlingsfremkaldende aminosyresubstitutioner forbundet med efavirins resistens (l100i, k101e, k103n,V108I, eller Y181C).

genotypisk analyse af isolater under behandling fra forsøgspersoner(n = 22) i behandlingsgruppen med lamivudin to gange dagligt viste, at isolater fra 5 ud af 22 forsøgspersoner indeholdt behandlingsfremkaldte lamivudinresistenssubstitutioner, isolater fra 1 ud af 22 forsøgspersoner indeholdt behandlingsfremkaldte substitutioner med resistens over for lamivudin, og isolater fra 7 ud af 22 forsøgspersoner indeholdt behandlingsfremkaldte substitutioner med resistens over for efavirin.

fænotypisk analyse af baseline-matchede hiv-1isolater under behandling fra forsøgspersoner (n = 13), der fik lamivudin en gang dagligt, viste, at isolater fra 7 ud af 13 forsøgspersoner udviste en 85-til 299 gange nedsat modtagelighed over for lamivudin, isolater fra 12 ud af 13 forsøgspersoner var modtagelige, og isolater fra 8 ud af 13 forsøgspersoner udviste et fald på 25 til 295 gange i modtagelighed over for efaviren.fænotypisk analyse af baseline-matchede hiv-1isolater under behandling fra forsøgspersoner (n = 13), der fik lamivudin to gange dagligt, viste, at isolater fra 4 ud af 13 forsøgspersoner udviste en 29-til 159 gange nedsat modtagelighed over for lamivudin, isolater fra alle 13 forsøgspersoner var modtagelige over for lamivudin, og isolater fra 3 ud af 13 forsøgspersoner udviste en 21-til 342 gange nedsat følsomhed over for efaviren.

studie EPV40001

halvtreds forsøgspersoner fik lamivudin 300 mg en gang dagligt 300 mg to gange dagligt plus abacavir 300 mg to gange dagligt og 50 forsøgspersoner modtog lamivudin 150 mg plus didovudin 300 mg plus abacavir 300 mg Alle to gange dagligt. De mediane HIV-1 RNA-niveauer ved baseline i plasma for forsøgspersoner i de 2 grupper var henholdsvis 4,79 log10 kopier pr.mL og 4,83 log10 kopier pr. mL. Fjorten ud af 50 forsøgspersoner i lamivudin-behandlingsgruppen en gang dagligt og 9 ud af 50 forsøgspersoner i lamivudin-gruppen to gange dagligt blev identificeret som virologiske svigt.

genotypisk analyse af HIV-1-isolater under behandling fraemner (n = 9) i behandlingsgruppen lamivudin en gang dagligt viste, atatisolater fra 6 forsøgspersoner havde en abacavir og / eller lamivudineresistensassocieret substitution M184V alene. Isolater under behandling fraemner (n = 6), der modtog lamivudin to gange dagligt, viste, at isolater fra 2emner havde M184V alene, og isolater fra 2 forsøgspersoner indeholdt M184V-substitutioninkombinationen med

fænotypisk analyse af isolater under behandling fra forsøgspersoner(n = 6), der fik lamivudin en gang dagligt, viste, at HIV-1-isolater fra 4emner udviste et 32 Til 53 gange fald i følsomheden over for lamivudin.HIV-1-isolater fra disse 6 personer var modtagelige for HIV-1-isolater.

fænotypisk analyse af isolater under behandling fra forsøgspersoner(n = 4), der fik lamivudin to gange dagligt, viste, at HIV-1-isolater fra 1subjekt udviste et 45 gange fald i følsomheden over for lamivudin og A4, 5 gange fald i følsomheden over forPediatrics

Pediatrics

pædiatriske forsøgspersoner,der fik lamivudin oral opløsningsamtidig med andre antiretrovirale orale opløsninger (abacavir, nevirapin / efavirin) i pil udviklede viral resistens oftere end dem, der fik tabletter. Ved randomisering til dosering en gang dagligt eller to gange dagligt af EPIVIR plus abacavir havde 13% af forsøgspersonerne, der startede på tabletter, og 32% af forsøgspersonerne, der startede med opløsning, resistenserstatninger. Resistensprofilen observeret i pædiatri svarer til denobserveret hos voksne med hensyn til de genotypiske substitutioner detekteret ogrelativ frekvens, med de mest almindeligt detekterede substitutioner ved M184 (v orI) .

krydsresistens

krydsresistens er observeret blandt nukleosidereverse-transkriptasehæmmere (NRTI ‘ er). Lamivudinresistente HIV-1-mutantervar krydsresistente i cellekultur over for didanosin (ddI). Krydsresistens forventes også med abacavir og emtricitabin, da disse udvalgte M184v-substitutioner.

kliniske studier

anvendelsen af EPIVIR er baseret på resultaterne af kliniske forsøg hos HIV-1-inficerede personer i kombinationsregimer med andreantiretrovirale midler. Oplysninger fra forsøg med kliniske endepunkter eller en kombination af CD4+-celletællinger og HIV-1 RNA-målinger er inkluderet nedenfor som dokumentation for lamivudins Bidrag til et kombinationsregime i kontrollerede forsøg.

voksne forsøgspersoner

klinisk Endepunktstudie

nucb3007 (CAESAR) var et multicenter, dobbeltblindt,placebokontrolleret forsøg, der sammenlignede fortsat aktuel behandling med EPIVIR eller EPIVIR plus en undersøgelsesnon-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI), randomiseret 1:2:1. Atotal af 1.816 HIV-1-inficerede voksne med 25 til 250 CD4+ celler pr. mm3 (median= 122 celler pr. mm3) ved baseline blev inkluderet: medianalderen var 36 år, 87% var mænd, 84% var nukleosid-erfarne og 16% var behandlingsnaive. Den median varighed på forsøg var 12 måneder. Resultaterne er opsummeret i tabel 9.

Tabel 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a en ikke-nukleosid reversetranscriptasehæmmer, der ikke er godkendt i USA.

Surrogatendepunktforsøg

Dobbelt nukleosid analoge forsøg

vigtigste kliniske forsøg i den indledende udvikling aflamivudin sammenlignet lamivudin/ – alcitabin. Disse forsøg viste denantiviral virkning af lamivudin i en 2-lægemiddelkombination. Nyere anvendelser aflamivudin til behandling af HIV-1-infektion inkorporerer det i flere lægemiddelregimer indeholdende mindst 3 antiretrovirale lægemidler til forbedret viralsuppression.sammenligning af Surrogatendepunkter i terapi-Naivevoksne

EPV20001 var et multicenter, dobbeltblindt, kontrolleret forsøg, hvor forsøgspersoner blev randomiseret 1:1 til at modtage EPIVIR 300 mg en gang dagligt eller EPIVIR 150 mg to gange dagligt i kombination med 300 mg to gange dagligt og 600 mg en gang dagligt. I alt 554 antiretroviral behandling-naiveHIV-1-inficerede voksne: han (79%), hvid (50%), medianalder på 35 år, CD4+ celletal ved baseline på 69 til 1.089 celler pr.mm3 (median = 362 celler pr. mm3) og median plasma HIV-1 RNA ved baseline på 4,66 log10 kopier permL. Resultater af behandling gennem 48 uger er opsummeret i Figur 1 og Tabel 10.

Figur 1: virologisk respons gennem uge 48, EPV20001a,b(Intent-to-Treat)

en Roche Amplicor HIV-1-Monitor.
b respondenter ved hvert besøg er forsøgspersoner, der havde opnået og opretholdt HIV-1 RNA mindre end 400 kopier pr.mL uden seponering af dette besøg.

Tabel 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
afbrudt på grund af bivirkninger	6%	12%
afbrudt på grund af andre grundec	18%	14%
et opnået bekræftet plasma hiv-1 RNA mindre end 400 kopier pr.ml og opretholdt gennem 48 uger. b opnåede suppression, men kom igen i uge 48, ophørte på grund af virologisk svigt,utilstrækkelig viral respons ifølge efterforskeren eller aldrig undertrykt gennem uge 48. c inkluderer samtykke trukket tilbage, tabt til opfølgning,protokolovertrædelse, data uden for den forsøgsdefinerede tidsplan og randomiseret, men aldrig initieret behandling.

andelen af forsøgspersoner med HIV-1 RNA mindre end 50 kopier pr.mL (via Roche Ultrasensitive assay) til og med uge 48 var 61% for emner, der modtog EPIVIR 300 mg en gang dagligt, og 63% for forsøgspersoner, der modtog Epivir 150 mg to gange dagligt. Medianstigninger i CD4 + – celletallet var 144 cellsper mm3 ved uge 48 hos forsøgspersoner, der fik EPIVIR 300 mg en gang dagligt, og 146 cellsper mm3 for forsøgspersoner, der fik EPIVIR 150 mg to gange dagligt.

et lille, randomiseret, åbent pilotforsøg, EPV40001,blev gennemført i Thailand. I alt 159 behandlingsnaive voksne forsøgspersoner (male32%, asiatiske 100%, medianalder 30 år, median CD4+ celletal ved baseline 380 cellersper mm3, median plasma HIV-1 RNA 4,8 log10 kopier pr.mL) blev inkluderet. To behandlingsarmene i dette forsøg gav en sammenligning mellem lamivudin 300 mg en gang dagligt (n = 54) og lamivudin 150 mg to gange dagligt (n = 52), hver i kombination med 300 mg to gange dagligt og abacavir 300 mg to gange dagligt daily.In intent-to-treat analyser af 48-ugers data, andelene af forsøgspersoner medhiv – 1 RNA under 400 kopier pr. mL var 61% (33 af 54) i gruppen randomiseret til lamivudin en gang dagligt og 75% (39 af 52) i gruppen randomiseret til at modtagealle 3 lægemidler to gange dagligt; proportionerne med HIV-1 RNA Under 50 kopier pr.ml var 54% (29 af 54) i lamivudingruppen en gang dagligt og 67% (35 af 52) i gruppen to gange dagligt; og medianforøgelserne i CD4+-celletællinger var 166 celler pr. mm3 i gruppen en gang dagligt og 216 celler pr. mm3 i gruppen to gange dagligt.

pædiatriske forsøgspersoner

klinisk Endepunktforsøg

ACTG300 var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt forsøg, der gav mulighed for sammenligning af EPIVIR plus RETROVIR meddidanosin monoterapi. I alt 471 symptomatiske, HIV-1-inficeredeterapi-naive (mindre end eller lig med 56 dages antiretroviral behandling)pædiatriske forsøgspersoner blev indskrevet i disse 2 behandlingsarme. Medianalderen var 2,7 år (interval: 6 uger til 14 år), 58% var kvinder og 86% var ikke-hvide.Det gennemsnitlige CD4+ celletal ved baseline var 868 celler pr. mm3 (gennemsnit: 1.060 celler permm3 og interval: 0 til 4.650 celler pr.mm3 for forsøgspersoner under eller lig med 5 år; gennemsnit: 419 celler pr. mm3 og interval: 0 til 1.555 celler pr. mm3 for forsøgspersoner over 5 år) og det gennemsnitlige plasma HIV-1 RNA ved baseline var 5,0 log10 kopier pr. mL. Medianvarigheden i forsøget var 10,1 måneder for de forsøgspersoner, der modtog Epivir plus RETROVIR, og 9,2 måneder for forsøgspersoner, der fik didanosinemonoterapi. Resultaterne er opsummeret i tabel 11.

Tabel 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC klinisk kategori C	2 (0, 8%)	8 (3, 4%)
død	2 (0, 8%)	11 (4, 7%)

dosering en gang dagligt

pil (col105677) var en 5-årig randomiseret, multicentertrial, som evaluerede flere aspekter af klinisk styring af HIV-1-infektion hos pædiatriske forsøgspersoner. HIV-1-inficerede, behandlings-na-patienter i alderen 3 måneder til 17 år blev tilmeldt og behandlet med et førstelinjeregime indeholdende EPIVIR og abacavir, doseret to gange dagligt i henhold til Verdenssundhedsorganisationens anbefalinger. Efter mindst 36 uger efter behandling fik forsøgspersoner mulighed for at deltage i randomisering 3 af pilen,sammenligning af sikkerheden og effekten af dosering en gang dagligt med to gange daglig dosering af EPIVIR og abacavir i kombination med et tredje antiretroviralt lægemiddel i yderligere 96 uger. Af de 1.206 originale PILEMNER deltog 669 i randomisering 3. Virologisk suppression var ikke et krav for deltagelse: ved baseline for randomisering 3 (efter mindst 36 ugers behandling to gange dagligt) blev 75% af forsøgspersonerne i kohorten to gange dagligt virologisk undertrykt sammenlignet med 71% af forsøgspersonerne i den en gang dagligcohort.

andelen af forsøgspersoner med HIV-1 RNA på mindre end 80 kopier pr.mL til og med 96 uger er vist i tabel 12. Forskellene mellemvirologiske responser i de to behandlingsarme var sammenlignelige på tværs af baselinekarakteristika for køn og alder.

tabel 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
afbrudt på grund af bivirkning eller død	1%	<1%
afbrudt studie af andre grunded	0%	<1%
manglende data under vinduet, men i undersøgelse	1%	1%
a analyser var baseret på de sidst observeredvirale belastningsdata inden for uge 96-vinduet. b den forventede forskel (95% CI) i responsraten er -4,5% (-11% til2%) ved uge 96. c inkluderer personer, der ophørte på grund af manglende eller tab af effektivitet eller af andre årsager end en bivirkning eller død, og havde en viral belastningsværdi på mere end eller lig med 80 kopier pr.mL, eller personer, der havde en skift i baggrunden regime, der ikke var tilladt i henhold til protokollen. d andet omfatter årsager som tilbagekaldt samtykke,tab af opfølgning mv. og den sidste tilgængelige HIV-1 RNA mindre end 80 kopier pr mL (eller mangler).

analyser ved formulering viste andelen afemner med HIV-1 RNA på mindre end 80 kopier pr .mL ved randomisering og Uge96 var højere hos forsøgspersoner,der havde modtaget tabletformuleringer af EPIVIR ogabacavir (75% og 72% ) end hos dem, der havde modtagetopløsningsformuleringer(med Epivir opløsning givet i vægtbåndbaserede doseromkring 8 mg pr. kg pr. dag) til enhver tid (henholdsvis 52% og 54%). Disse forskelle blev observeret i hver forskellige aldersgruppe evalueret.