Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.5 til 10 gange højere end endogene ligander. Cetuksimab blokerer binding af endogene EGFR-ligander, hvilket resulterer i hæmning af receptorens funktion. Det fremkalder yderligere internalisering af EGFR, hvilket kan føre til nedregulering af EGFR. Cytotoksiske immuneffektorceller er også rettet mod EGFR-ekspressive tumorceller (antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet, ADCC).bindes ikke til andre receptorer, der tilhører hendes familie.

proteinproduktet fra proto-oncogen RAS (rottesarkom) er en central nedstrømssignaltransducer af EGFR. I tumorer bidrager aktivering af RAS med EGFR til EGFR-medieret øget proliferation, overlevelse og produktion af proangiogene faktorer.

RAS er en af de hyppigst aktiverede familie af onkogener i humane kræftformer. Mutationer af RAS-gener ved visse hotspots på eksoner 2, 3 og 4 resulterer i konstitutiv aktivering af RAS-proteiner uafhængigt af EGFR-signalering.

farmakodynamiske virkninger

i både in vitro-og in vivo-analyser hæmmer cetuksimab proliferationen og inducerer apoptose hos humane tumorceller, der udtrykker EGFR. In vitro hæmmer tumorcellernes produktion af angiogene faktorer og blokerer migration af endotelceller. In vivo hæmmer tumorcellernes ekspression af angiogene faktorer og forårsager en reduktion i tumornovaskularisering og metastase.

immunogenicitet

udviklingen af humane anti-kimære antistoffer (HACA) er en klasseeffekt af monoklonale kimære antistoffer. Aktuelle data om udviklingen af HACA ‘ er er begrænsede. Samlet set blev der observeret målbare HACA-titere hos 3,4% af de undersøgte patienter med forekomster fra 0% til 9,6% i målindikationsundersøgelserne. Der foreligger indtil videre ingen afgørende data om den neutraliserende virkning af HACA ‘ er på Cetuksimab. Udseendet af HACA korrelerede ikke med forekomsten af overfølsomhedsreaktioner eller nogen anden uønsket virkning på CETUKMAB.et diagnostisk assay (EGFR) blev anvendt til immunhistokemisk påvisning af EGFR-ekspression i tumormateriale. En tumor blev anset for at være EGFR-udtryk, hvis en farvet celle kunne identificeres. 75% af patienterne med metastatisk kolorektal cancer, der blev screenet for kliniske studier, havde en EGFR-ekspressiv tumor og blev derfor anset for berettiget til behandling med cetukmab. Effekt og sikkerhed er ikke dokumenteret hos patienter med tumorer, hvor EGFR ikke blev påvist.

Studiedata viser, at patienter med metastatisk kolorektal cancer og aktiverende Ras-mutationer højst sandsynligt ikke vil have gavn af behandling med CETUKAB eller en kombination af cetukab og kemoterapi, og som supplement til FOLTOKS4 blev der vist en signifikant negativ effekt på progressionsfri overlevelsestid (PFS). som enkeltstof eller i kombination med kemoterapi blev undersøgt i 5 randomiserede kontrollerede kliniske studier og flere understøttende studier. De 5 randomiserede studier undersøgte i alt 3734 patienter med metastatisk kolorektal cancer, hos hvem EGFR-ekspression var påviselig, og som havde en ECOG-præstationsstatus på karrus 2. Størstedelen af de inkluderede patienter havde en ECOG-præstationsstatus på KKS 1. 4.2.i 4 af de randomiserede kontrollerede studier (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 og CA225025). KRAS mutationsstatus var tilgængelig for 2072 patienter. Yderligere post-hoc analyser blev udført for studier EMR 62 202-013 og EMR 62 202-047, hvor også mutationer på RAS-gener (NRA ‘ er og KRAS) bortset fra KRAS ekson 2 er blevet bestemt. Kun i studie EMR 62 202-007 var en post-hoc-analyse ikke mulig.i et randomiseret, kontrolleret fase III-studie (COIN, kontinuerlig kemoterapi plus intermitterende kemoterapi). I denne undersøgelse var EGFR-ekspression ikke et inklusionskriterium. 81% af patienterne blev analyseret retrospektivt for KRAS-ekspression.FIRE-3, et klinisk fase III-studie, der er sponsoreret af investigator, sammenlignede behandlingen af FOLFIRI i kombination med enten CETUKSIMAB eller cetuksimab ved førstelinjebehandling af patienter med KRAS ekson 2 vildtype mCRC. Yderligere post-hoc-analyser af mutationer på andre RAS-gener end KRAS ekson 2 er blevet evalueret.i kombination med kemoterapi

• EMR 62 202-013: I dette randomiserede studie med patienter med metastatisk kolorektal cancer, som ikke tidligere havde fået behandling for metastatisk sygdom, blev kombinationen af 5-fluorouracil/folinsyre (FOLFIRI) (599 patienter) sammenlignet med den samme kemoterapi alene (599 patienter). Andelen af patienter med Kras-vildtypetumorer fra patientpopulationen, der kan vurderes for KRAS-status, udgjorde 63%. Til vurdering af Ras-status blev andre mutationer end dem på ekson 2 af KRAS-genet bestemt ud fra alle evaluerbare tumorprøver inden for vildtypepopulationen KRAS ekson 2 (65%). Ras-mutantpopulationen består af patienter med kendte KRAS-ekson 2-mutationer samt yderligere identificerede RAS-mutationer.

effektdataene genereret i denne undersøgelse er opsummeret i nedenstående tabel:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: I dette randomiserede studie med patienter med metastatisk kolorektal cancer, som ikke tidligere havde fået behandling for metastatisk sygdom, blev kombinationen af 5-fluorouracil/folinsyre (169 patienter) sammenlignet med den samme kemoterapi alene (168 patienter). Andelen af patienter med Kras-vildtypetumorer fra patientpopulationen, der kan vurderes for KRAS-status, udgjorde 57%. Til vurdering af RAS-status blev andre mutationer end dem på ekson 2 af KRAS-genet bestemt ud fra alle evaluerbare tumorprøver inden for vildtypepopulationen KRAS ekson 2. Ras-mutantpopulationen består af patienter med kendte KRAS-ekson 2-mutationer samt yderligere identificerede RAS-mutationer.

effektdataene genereret i denne undersøgelse er opsummeret i nedenstående tabel:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Dette var et åbent, 3-armet randomiseret studie med 2445 patienter med inoperabel metastatisk eller lokoregional kolorektal cancer, som ikke tidligere havde modtaget behandling for metastatisk sygdom, og sammenlignede med det samme kemoterapiregime alene. Den tredje eksperimentelle arm anvendte et intermitterende Oksmdg-eller KSELOKS-regime uden cetuksimab. Der er ikke fremlagt Data for KSELOKSREGIMET og den tredje eksperimentelle arm.

tumorprøver fra ca.81% af patienterne blev analyseret med tilbagevirkende kraft for KRAS-ekspression, hvoraf 55% var KRAS vildtype. Af disse fik 362 patienter fluorpyrimidiner (117 patienter Oksmdg og 245 patienter), og 367 patienter fik oksaliplatin plus fluoropyrimidiner alene (127 patienter Oksmdg og 240 patienter). Af KRAS-mutantpopulationen fik 297 patienter cetuksimab og oksaliplatin plus fluoropyrimidiner (101 patienter Okssmdg og 196 patienter), og 268 patienter fik oksaliplatin plus fluoropyrimidiner alene (78 patienter Okssmdg og 190 patienter).

effektdataene for det Oksmdg-regime, der blev genereret i denne undersøgelse, er opsummeret i nedenstående tabel:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

Der var signifikante dosisreduktioner og forsinkelser af administration af capecitabin eller oksaliplatin hovedsageligt på grund af højere hyppighed af diarre i den arm, der indeholdt cetuksim. Derudover modtog signifikant færre patienter behandlet med cetukab andenlinjebehandling.FIRE-3-studiet var et multicenter randomiseret fase III-studie, der undersøgte head-to-head 5-FU, folinsyre og irinotecan (FOLFIRI) kombineret med enten CETUKSIMAB eller bevacisumab hos patienter med KRAS ekson 2 vildtype metastatisk kolorektal cancer (mCRC). RAS-status kunne evalueres i tumorprøver hos 407 KRAS-patienter, der var ekson-2 vildtype-patienter, hvilket afspejlede 69% af den samlede population af KRAS-patienter, der var ekson-2 vildtype-patienter (592 patienter). Af disse havde 342 patienter Ras-vildtypetumorer, mens RAS-mutationer blev identificeret hos 65 patienter. Ras-mutantpopulationen omfatter disse 65 patienter sammen med 113 patienter med KRAS-ekson-2-mutanttumorer behandlet før studietilmelding var begrænset til patienter med KRAS-ekson-2 vildtype mCRC.

effektdataene genereret i denne undersøgelse er opsummeret i nedenstående tabel:

CI = konfidensinterval, FOLFIRI = irinotecan plus infusions 5-FU/FA, ORR = objektiv responsrate (patienter med komplet respons eller delvis respons), OS = samlet overlevelsestid, PFS = progressionsfri overlevelsestid

i KRAS vildtype population af CALGB / svog 80405-studiet (n=1137) viste ikke, at kemoterapi var bedre end kemoterapi end kemoterapi. Analyser af Ras-vildtypepopulationen er nødvendige for korrekt evaluering af disse data

• CA225006: I dette randomiserede studie med patienter med metastatisk kolorektal cancer, som havde fået initial kombinationsbehandling med fluorpyrimidin for metastatisk sygdom, blev kombinationen af irinotecan og irinotecan (648 patienter) sammenlignet med irinotecan alene (650 patienter). Efter sygdomsprogression blev behandling med EGFR-målretningsmidler initieret hos 50% af patienterne i irinotecan-alene-armen.

i den samlede population, uanset KRAS-status, var de rapporterede resultater for irinotecan (648 patienter) vs. irinotecan alene (650 patienter) : median samlet overlevelsestid (OS) 10,71 vs. 9,99 måneder (HR 0,98), median progressionsfri overlevelsestid (PFS) 4,0 vs. 2,6 måneder (HR 0,69) og objektiv responsrate (ORR) 16,4% vs. 4,2%.

med hensyn til KRAS-status var tumorprøver kun tilgængelige fra 23% af patienterne (300 af 1298). Fra den KRAS-evaluerede population havde 64% af patienterne (192) Kras-vildtypetumorer og 108 patienter KRAS-mutationer. På grundlag af disse data, og da der ikke blev foretaget nogen uafhængig gennemgang af billeddannelsesdata, betragtes resultater i relation til mutationsstatus som ikke-fortolkelige.EMR 62 202-007: dette randomiserede studie med patienter med metastatisk kolorektal cancer efter svigt af irinotecan-baseret behandling for metastatisk sygdom som den sidste behandling før studiestart sammenlignede kombinationen af cetuksimab og irinotecan (218 patienter) med cetuksimab monoterapi (111 patienter).

kombinationen af cetuksimab med irinotecan sammenlignet med cetuksimab alene reducerede den samlede risiko for sygdomsprogression med 46% og signifikant øget objektiv responsrate. I det randomiserede studie nåede forbedringen i den samlede overlevelsestid ikke statistisk signifikans, men i opfølgningsbehandlingen fik næsten 50% af patienterne i armen alene en kombination af cetukab og irinotecan efter sygdomsprogression, hvilket kan have påvirket den samlede overlevelsestid.som et enkelt middel

• CA225025: Denne randomiserede undersøgelse med patienter med metastatisk kolorektal cancer, som tidligere havde fået behandling med metastatisk sygdom, sammenlignede tilføjelsen af cetukmab som enkeltstof til den bedste understøttende behandling (BSC) (287 patienter) med den bedste understøttende behandling (285 patienter). Andelen af patienter med Kras-vildtypetumorer fra patientpopulationen, der kan vurderes for KRAS-status, udgjorde 58%.

effektdataene genereret i denne undersøgelse er opsummeret i nedenstående tabel:

BSC = bedste understøttende pleje, CI = konfidensinterval, ORR = objektiv responsrate (patienter med komplet respons eller delvis respons), OS = samlet overlevelsestid, PFS = progressionsfri overlevelsestid

pladecellecancer i hoved og hals

immunhistokemisk påvisning af EGFR-ekspression blev ikke udført, da mere end 90% af patienterne med pladecellecancer i hoved og hals har tumorer, der udtrykker EGFR.EMR 62 202-006: dette randomiserede studie sammenlignede kombinationen af cetuksimab og strålebehandling (211 patienter) med strålebehandling alene (213 patienter) hos patienter med lokalt fremskreden pladecellecancer i hoved og hals. 4.2 indtil slutningen af perioden med strålebehandling.

effektdataene genereret i denne undersøgelse er opsummeret i nedenstående tabel:

CI = konfidensinterval, OS = samlet overlevelsestid, A ‘+’ angiver, at den øvre grænse ikke var nået ved cut-off

patienter med en god prognose som indikeret ved tumorstadium, Karnofsky performance status (KPS) og alder havde en mere udtalt fordel, når Cetuksimab blev føjet til strålebehandling. Der kunne ikke påvises nogen klinisk fordel hos patienter med KPS 80, som var 65 år eller ældre.

anvendelsen af cetuksimab i kombination med kemo-strålebehandling er hidtil ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt. Der er således endnu ikke fastlagt et benefit / risk-forhold for denne kombination.EMR 62 202-002: dette randomiserede studie med patienter med recidiverende og/eller metastatisk pladecellecancer i hoved og hals, som ikke tidligere havde fået kemoterapi for denne sygdom, sammenlignede kombinationen af cisplatin eller carboplatin plus infusions-5-fluorouracil (222 patienter) med den samme kemoterapi alene (220 patienter). Behandling i cetuksimab-armen bestod af op til 6 cyklusser platinbaseret kemoterapi i kombination med cetuksimab efterfulgt af cetuksimab som vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression.

effektdataene genereret i denne undersøgelse er opsummeret i nedenstående tabel:

CI = konfidensinterval os = samlet overlevelsestid, PFS = progressionsfri overlevelsestid

patienter med en god prognose som indikeret ved tumorstadiet, Karnofsky performance status (KPS) og alder havde en mere udtalt fordel, når cetukmab blev føjet til platinbaseret kemoterapi. I modsætning til progressionsfri overlevelsestid kunne der ikke påvises nogen fordel i den samlede overlevelsestid hos patienter med KPS-kur 80, som var 65 år eller ældre.

pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med cetuksimab i alle undergrupper af den pædiatriske population med indikationerne adenocarcinom i tyktarmen og endetarmen og oropharyngeal, laryngeal eller nasal epitelkarcinom (undtagen nasopharyngeal carcinoma eller lymfoepitheliom, se pkt.4.2 for information om pædiatrisk anvendelse).