C Estradiol og estron
orale estron-og estradiolpræparater omfatter estropipat (estropipat), estradiolvalerat og acetat og mikroniseret østradiol. Alle orale østrogener resulterer i højere serumøstronniveauer end østradiolniveauer, fordi østradiol oksidiseres af tarmslimhinde og lever 17 Karr-HSD under den første leverpassage. Estradiol og estron absorberes bedre i deres konjugerede eller mikroniserede former. Oral indtagelse af 1,2 mg estropipat, 1 mg mikroniseret østradiol og 0.625 mg CEE resulterer i tilsvarende maksimale serumniveauer af østradiol og estron på henholdsvis 30 til 50 pg/mL og 150 til 300 pg/mL efter 4 til 6 timer (Se tabel 53.2) (74,75). 1,5 mg oral estropipat og 2 mg estradiolvalerat resulterer i næsten overlejrede niveauer af østradiol og estronsulfat og lidt højere estronværdier for østradiolvalerat (Fig. 53.3) (76). Maksimale niveauer på 300 pg/mL for estron og 65 pg / mL for østradiol opnås efter 2 mg oral mikroniseret østradiol (75,77). Farmakokinetiske undersøgelser af estropipat og østradiolvalerat antyder lignende halveringstidskarakteristika (78). Langvarig brug af 2 mg oral mikroniseret østradiol resulterer i østradiolniveauer på 114 liter 65 pg/mL og 575 liter 280 pg/mL for estron (75,77). Estradiol-og estronniveauer efter 4 uger med 2,5 mg estropipat dagligt var henholdsvis 126 pg/mL og 356 pg/mL (75,79). Serumniveauer opnået efter kronisk eksponering for orale østrogener er lidt højere end dem, der ses efter akut dosering. Dette kan være et resultat af øgede niveauer af SHBG såvel som sekvestrering af østrogener i fedtvæv.
figur 53.3. Gennemsnitlige serumkoncentrationer af estron og østradiol før og med 2 timers intervaller efter oral estronsulfat 1,5 mg (stiplet linje) og estradiolvalerat 2 mg (fast linje) hos postmenopausale kvinder.
(fra ref. 76 med tilladelse.)
de fleste østrogener absorberes let over det vaginale epitel. Vaginal administration af østrogen kan ske via en creme, saltvandssuspension, tablet eller vaginal ring. Mikroniseret østradiol suspenderet i saltvand resulterer i en hurtigere absorption end mikroniseret østradiol i fløde, hvor topniveauer forekommer henholdsvis 2 og 4 timer (73,80). Vaginal administration af 2 mg mikroniseret østradiol i fløde og 0,5 mg mikroniseret østradiol saltvand resulterer i sammenlignelige østradiol-og estronserumniveauer. Vaginal administration af østradiol omgår den tarm-hepatiske first-pass metabolisme, hvilket resulterer i højere serumestradiolværdier end estronværdier. Vaginal mikroniseret østradiol 0.5 mg i saltvand resulterer i serumøstradiolniveau på 860 pg/mL i 3 timer, som derefter falder til 250 pg/mL efter 6 timer. Stigninger i østron er mere beskedne: 210 pg/mL og 130 pg/mL efter henholdsvis 3 og 6 timer (81). Vaginal administration af 0,5 mg estron i saltvand resulterer i et serumestronniveau på 435 pg/mL efter 6 timer og et østradiolniveau på 125 pg/mL (81). Mikroniseret østradiol i tabletform absorberes også godt fra vagina.vaginale ringe bestående af krystallinsk østradiol blandet med en flydende polymer, polydimethylsiloksan, producerer vedvarende og ret konstante niveauer af østradiol i 3 måneder efter en initial burst-effekt (82,83). 100 mg, 200 mg og 400 mg estradiol vaginale ringe producerer serumniveauer af østradiol i området fra henholdsvis 40 Til 50 pg/mL, 70 til 80 pg/mL og 140 pg/mL (82). Serumøstronniveauer øges to gange til en topværdi på 55 pg/mL med 400 mg estradiol vaginal ring. En lavdosis, østradiol-frigivende intravaginal silastisk ring (Estring), 7.5 pristg, er tilgængelig til behandling af urogenital atrofi. Efter en indledende udbrud af østradiolfrigivelse frigiver ringen omkring 8 liter østradiol dagligt i 3 måneder. Plasmaniveauerne af østradiol og estron stiger med ca.en tredjedel, men forbliver inden for det normale postmenopausale interval (84,85). Ringen øger det vaginale modningsindeks og lindrer urogenital atrofi, men har ingen effekt på FSH, SHBG eller endometrietykkelse (85,86). En vaginal ring, der frigiver 50 eller 100 liter østradiol (Femring), er også tilgængelig, hvilket resulterer i tidlige follikulære faseniveauer af østradiol (40-60 pg/mL).
Intranasal administration af østrogen suspenderet i saltvand resulterer i hurtig spredning og lave østrogenniveauer (80). Estradiol suspenderet i dimethyl-B-cyclodekstrin resulterer i maksimale niveauer inden for 30 minutter med en halveringstid på 120 til 145 minutter (87). Nasal administration af 0,34 mg østradiol resulterer i serumniveauer på ca.408 pg/mL og 136 pg/mL efter henholdsvis 2 og 5 timer. Et åbent, ikke-randomiseret forsøg fandt nedsat FSH-og LH-niveau og symptomatisk lindring hos 8 ud af 9 patienter over 6 måneder (87).
Estradiol kan også administreres perkutant i en alkoholbaseret gel. Gelen påføres på arme, skuldre og mave; tørrer på 2 til 5 minutter; og efterlader ingen klæbrig fornemmelse eller lugt. Huden, især stratum corneum, fungerer som et reservoir til kontinuerlig frigivelse af østradiol. 100 pg / mL inden for 4 til 6 timer og når en stabil tilstand efter 3 til 5 dage (54,88). Tre milligram og 1.5 mg østradiol administreret af perkutan gel dagligt i 14 dage resulterer i gennemsnitlige østradiolserumniveauer på henholdsvis 103 liter 40 pg/mL og 68 liter 27 pg/mL sammenlignet med 114 liter 65 pg/mL og 41 Liter 14 pg/mL efter 2 mg oral mikroniseret østradiol og 50 mg/dag transdermal østradiol (77). Gennemsnitlige serumøstronniveauer for perkutan østradiol 1, 5 mg og 3, 0 mg er henholdsvis 90 pg/mL og 120 pg/mL sammenlignet med 575 pg/mL og 43 pg/mL for 2 mg oral mikroniseret østradiol og 50 mg/dag transdermal østradiol (77). Østrogenniveauer kan være ekstremt variable, fordi absorptionen er proportional med overfladearealet, anvendelsesintensiteten i og omfanget af fjernelse af tøj (89). En anden emulsionsbaseret østradiolcreme er også tilgængelig (Estrasorb), som er blevet mindre grundigt undersøgt.
Pellets indeholdende krystallinsk østradiol, implanteret under huden i det subkutane væv, leverer stabile niveauer af østradiol i 6 måneder (90-92). Østradiolniveauer er højest 24 timer efter indsættelse, når en stabil tilstand efter 1 uge og forbliver relativt konstant i 24 uger (92). Pellets indeholdende 25 mg og 50 mg østradiol resulterer i serumestradiolniveauer på henholdsvis 50 til 70 pg/mL og 100 til 120 pg/mL (90,92). Estradiol / estronforholdet efter 6 måneder er 1,45 og 1,59 efter indsættelse af henholdsvis 25 mg og 50 mg estradiolpiller (91).
flere transdermale leveringssystemer af østradiol er tilgængelige i USA (Se tabel 53.1). Estradiol frigives fra et alkoholgelreservoir eller direkte fra en klæbende matrice. Plasterne er designet til at frigive 0,014 til 0,10 mg østradiol dagligt i 3,5 eller 7 dage. Ved transdermal levering er østrogenreservoiret i selve plasteret og ikke i huden, som det er med den perkutane østradiolgel. Det transdermale plaster påføres maven eller skinken en eller to gange om ugen. Halveringstiden for østradiol leveret fra et depotplaster er 161 liter 14 minutter hos nonobese, fastende postmenopausale kvinder (93). Maksimale serumniveauer af østradiol opnås inden for 2 til 8 timer (92,94,95). Alkoholgelplasteret på 50 mg/dag resulterer i maksimale niveauer på 92 pg/mL østradiol og 48 Til 62 pg/mL estron inden for 2 til 8 timer efter påføring (95). Langvarig brug resulterer i gennemsnitlige serumestradiol-og estronniveauer på henholdsvis 33 Til 62 pg/mL og 38 Til 45 pg/mL (77,96,97). Alkoholgelplasteret på 100 mg/dag resulterer i maksimale østradiolniveauer på henholdsvis 152 liter 33 pg/mL og østradiol-og estronniveauer på henholdsvis 46 Til 89 pg/mL og 32 Til 64 pg/mL ved langvarig brug (92). 7-dages klæbende matricsplaster producerer lignende gennemsnitlige østradiolniveauer som 3,5-dages plaster ved både 0,05 og 0,10 mg doser, men med mindre variation i østradiolniveauer (94). De gennemsnitlige østradiolniveauer på 7 dage er ca.50 pg/mL og 100 pg/mL for 0,05 mg og 0.10 mg plaster. Plasteret på 0,014 mg E2 (ultra lav dosis) er godkendt til brug hos ældre kvinder til forebyggelse af osteoporose. Forøgelsen i østradiol er kun 5 pg/ml.