lever:
forhøjelser af en eller flere leverfunktionsprøver kan forekomme under behandlingen. Disse laboratorieabnormiteter kan udvikle sig, forblive uændrede eller forsvinde ved fortsat behandling. I nogle få tilfælde blev initiale transaminaseforhøjelser først bemærket efter seponering af behandlingen, normalt inden for 2 uger. ALT (SGPT) testen betragtes som den mest følsomme indikator for leverskade. I placebokontrollerede kliniske studier var hyppigheden af ALAT-forhøjelser større end eller lig med tre gange den øvre normalgrænse (3ksuln) 1,9% for patienter, der blev behandlet med placebo, sammenlignet med 0,2% for patienter, der blev behandlet med placebo.
i en langvarig sikkerhedsovervågningsundersøgelse modtog 2458 patienter ud over deres sædvanlige astmabehandling, og 489 modtog deres sædvanlige astmabehandling. Hos patienter behandlet i op til 12 måneder ud over deres sædvanlige astmabehandling udviklede 4,6% et alat på mindst 3% sammenlignet med 1,1% af patienterne, der kun fik deres sædvanlige astmabehandling. Enogtres procent af disse stigninger forekom i løbet af de første to måneder af behandlingen. Efter to måneders behandling stabiliseredes antallet af nye alat-forhøjelser med et gennemsnit på 0,30% pr.måned for patienter, der fik astmabehandling plus-sædvanlig astmabehandling, sammenlignet med 0,11% pr. måned for patienter, der fik sædvanlig astmabehandling alene. Ud af de 61 patienter med almindelig astmabehandling med alat-forhøjelser mellem 3 og 5 gange havde 32 patienter (52%) alat-værdier faldet til under 2 gange, mens de fortsatte behandlingen med alat. Enogtyve af de 61 patienter (34%) havde yderligere stigninger i ALT-niveauer til 5ksuln og blev trukket tilbage fra undersøgelsen i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen. Forhøjede alat-niveauer vendte tilbage til <2ksuln i gennemsnit på 32 dage (interval 1-111 dage).
i kontrollerede og ukontrollerede kliniske studier med mere end 5000 patienter behandlet med ALT var den samlede alat-forhøjelse 3. I disse forsøg udviklede en patient symptomatisk hepatitis med gulsot, som forsvandt ved seponering af behandlingen. Yderligere 3 patienter med transaminaseforhøjelser udviklede mild hyperbilirubinæmi, der var mindre end tre gange den øvre normalgrænse. Der var ingen tegn på overfølsomhed eller andre alternative etiologier for disse fund. I delmængdeanalyser syntes kvinder over 65 år at have en øget risiko for alat-forhøjelser. Patienter med præ-eksisterende transaminaseforhøjelser kan også have en øget risiko for alat-forhøjelser (se kontraindikationer). det anbefales, at levertransaminaser evalueres ved initiering af og under behandling med TSYFLO. Serum alat bør monitoreres, før behandlingen påbegyndes, en gang om måneden i de første 3 måneder, hver anden til tredje måned i resten af det første år og periodisk derefter for patienter, der får langtidsbehandling med CIFLO. Hvis der opstår kliniske tegn og/eller symptomer på leverdysfunktion (f.eks. smerter i højre øvre kvadrant, kvalme, træthed, sløvhed, pruritus, gulsot eller “flu-lignende” symptomer), eller hvis der opstår transaminaseforhøjelser, der er større end 5 gange ULN, skal du afbryde behandlingen, og transaminaseniveauerne følges, indtil det er normalt.
da behandling med TSIFLO kan medføre forhøjede levertransaminaser, bør TSIFLO anvendes med forsigtighed til patienter, som indtager betydelige mængder alkohol og / eller tidligere har haft leversygdom.neuropsykiatriske hændelser er blevet rapporteret hos voksne og unge patienter, der har taget den aktive ingrediens i tabletter med forlænget frigivelse. Post-marketing rapporter med sileuton omfatter søvnforstyrrelser og adfærdsændringer. De kliniske detaljer i nogle post-marketing-rapporter, der involverer Adi, synes at være i overensstemmelse med en lægemiddelinduceret effekt. Patienter og ordinerende læger skal være opmærksomme på neuropsykiatriske hændelser. Patienter skal instrueres i at underrette deres ordinerende læge, hvis disse ændringer opstår. Hvis sådanne hændelser indtræffer (se bivirkninger, erfaringer efter markedsføring).
Information til patienter:
patienter skal have at vide, at: er indiceret til kronisk behandling af astma og bør tages regelmæssigt som foreskrevet, selv i symptomfrie perioder. det er ikke en bronkodilatator og bør ikke anvendes til behandling af akutte astmaepisoder. de bør ikke nedsætte dosis eller stoppe med at tage andre antiastma medicin, medmindre instrueret af en læge. hvis der er behov for kortvirkende bronkodilatatorer oftere end normalt, eller hvis der er behov for mere end det maksimale antal inhalationer af kortvirkende bronkodilatatorbehandling, der er ordineret i en 24-timers periode.
en indlægsseddel er inkluderet i tabletterne.
lægemiddelinteraktioner:
i et lægemiddelinteraktionsstudie med 16 raske frivillige resulterede samtidig administration af multiple doser af theophyllin (800 mg hver 12.time) og theophyllin (200 mg hver 6. time) i 5 dage i et signifikant fald (ca. 50%) i steady-state clearance af theophyllin, en omtrentlig fordobling af theophyllin AUC og en stigning i theophyllin C maks (med 73%). Eliminationshalveringstiden for theophyllin blev øget med 24%. Under samtidig administration blev teofyllinrelaterede bivirkninger også observeret hyppigere end efter theophyllin alene. Ved initiering af behandling med theophyllin bør dosis af theophyllin reduceres med ca.halvdelen, og plasmakoncentrationen af theophyllin bør monitoreres. På samme måde bør vedligeholdelsesdosis og/eller doseringsintervallet for theophyllin justeres i overensstemmelse hermed og styres af serumteofyllinbestemmelser (se advarsler). samtidig administration af multiple doser (600 mg hver 6.time) og varfarin (fast daglig dosis opnået ved titrering hos hvert individ) til 30 raske mandlige frivillige resulterede i et fald på 15% I R-varfarin-clearance og en stigning i AUC på 22%. Farmakokinetikken af S-varfarin blev ikke påvirket. Disse farmakokinetiske ændringer blev ledsaget af en klinisk signifikant stigning i protrombintider. Det anbefales at monitorere protrombintiden eller andre passende koagulationstest med passende dosistitrering af varfarin hos patienter, der samtidig får behandling med VARFARIN (se advarsler). samtidig administration af propranolol og propranolol resulterer i en signifikant stigning i propranololkoncentrationerne. Administration af en enkelt 80 mg dosis propranolol hos 16 raske mandlige frivillige, der fik 600 mg hver 6.time i 5 dage, resulterede i et 42% fald i propranolol-clearance. Dette resulterede i en stigning i propranolol C maks., AUC og eliminationshalveringstid med henholdsvis 52%, 104% og 25%. Der var en stigning i kur-blokade og fald i hjertefrekvens forbundet med samtidig administration af disse lægemidler. Patienter i behandling med propranolol bør monitoreres nøje, og dosis af propranolol reduceres efter behov (se advarsler). Der er ikke udført formelle lægemiddelinteraktionsstudier med andre beta-adrenerge blokeringsmidler (dvs. Det er rimeligt at anvende passende klinisk overvågning, når disse lægemidler administreres sammen med TSIFLO.
i et lægemiddelinteraktionsstudie med 16 raske frivillige resulterede samtidig administration af flere doser terfenadin (60 mg hver 12.time) og TSYFLO (600 mg hver 6. time) i 7 dage i et fald i clearance af terfenadin med 22%, hvilket førte til en statistisk signifikant stigning i gennemsnitlig AUC og C maks. terfenadin på ca. 35%. Denne stigning i plasmakoncentrationen af terfenadin var ikke forbundet med en signifikant forlængelse af Kvtc-intervallet. Selvom der ikke var nogen hjerteeffekt hos dette lille antal raske frivillige forsøgspersoner, anbefales samtidig administration af terfenadin og terfenadin ikke i betragtning af terfenadins høje interindividuelle farmakokinetiske variabilitet. lægemiddelinteraktionsstudier udført på raske frivillige forsøgspersoner med prednison og ethinylestradiol (p-piller), lægemidler, der vides at være metaboliseret af P450 3A4 (CYP3A4), har ikke vist nogen signifikant interaktion. Der er dog ikke udført formelle interaktionsstudier mellem CYFLO og dihydropyridin, calciumkanalblokkere, cyclosporin, cisaprid og ASTEMISOL, som også metaboliseres af CYP3A4. Det er rimeligt at anvende passende klinisk overvågning, når disse lægemidler administreres sammen med TSIFLO. der er udført lægemiddelinteraktionsstudier med raske frivillige forsøgspersoner. Der var ingen signifikant interaktion mellem TSYFLO og nogen af disse lægemidler.
carcinogenese, mutagenese, nedsat fertilitet:
i 2-årige karcinogenicitetsundersøgelser blev der observeret stigninger i forekomsten af lever -, nyre-og vaskulære tumorer hos hunmus og en tendens mod en stigning i forekomsten af levertumorer hos hanmus ved 450 mg/kg/dag (hvilket gav cirka 4 gange eller 7 gange den systemiske eksponering opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis). Der blev ikke observeret nogen stigning i forekomsten af tumorer ved 150 mg/kg/dag (hvilket gav cirka 2 gange den systemiske eksponering opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis). Hos rotter blev der observeret en stigning i forekomsten af nyretumorer hos begge køn ved 170 mg/kg/dag (hvilket gav cirka 6 gange eller 14 gange den systemiske eksponering opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis). Der blev ikke set nogen øget forekomst af nyretumorer ved 80 mg/kg/dag (hvilket gav cirka 4 gange eller 6 gange den systemiske eksponering opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis). Selvom der blev observeret en dosisrelateret øget forekomst af godartede Leydig-celletumorer, blev Leydig-celletumorigenese forhindret ved at supplere hanrotter med testosteron. i genotoksicitetsundersøgelser, herunder bakteriel revers mutation (Ames) ved anvendelse af S. typhimurium og E. coli, kromosomafvigelse i humane lymfocytter, in vitro-uplanlagt DNA-syntese (UDS), i hepatocytter fra rotter med eller uden forbehandling og i mus-og rottenyreceller med forbehandling og mikronukleusassays fra mus. Der blev dog rapporteret om en dosisrelateret stigning i DNA-adduktdannelse hos nyrer og lever hos hunmus, som blev behandlet med sileuton. Selvom der blev observeret nogle tegn på DNA-skade i en uds-analyse i hepatocytter isoleret fra Aroclor-1254 behandlede rotter, blev der ikke bemærket noget sådant i hepatocytter isoleret fra aber, hvor den metaboliske profil af sileuton ligner mere hos mennesker.
i reproduktions-og fertilitetsstudier viste det ingen effekt på fertiliteten hos rotter ved orale doser på op til 300 mg/kg/dag (hvilket gav cirka 8 gange og 18 gange den systemiske eksponering opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis). Sammenlignende systemisk eksponering (AUC) er baseret på målinger hos hanrotter eller ikke-gravide hunrotter ved tilsvarende doser. Imidlertid blev der observeret reduktion i fosterimplantater ved orale doser på 150 mg/kg/dag og højere (hvilket gav cirka 9 gange den systemiske eksponering opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis). Stigninger i drægtighedslængde, forlængelse af østrøs cyklus og stigninger i dødfødsler blev observeret ved orale doser på 70 mg/kg/dag og højere (hvilket gav cirka 4 gange den systemiske eksponering (AUC) opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis). I et perinatalt/postnatalt studie med rotter blev der observeret nedsat overlevelse og vækst af ungerne ved en oral dosis på 300 mg/kg/dag (hvilket gav cirka 18 gange den systemiske eksponering, der blev opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis).
graviditet: graviditetskategori C: Udviklingsundersøgelser indikerede bivirkninger (reduceret kropsvægt og øgede skeletvariationer) hos rotter ved en oral dosis på 300 mg/kg/dag (hvilket gav cirka 18 gange den systemiske eksponering opnået ved den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis). Sammenlignende systemisk eksponering er baseret på målinger hos ikke-gravide hunrotter i en lignende dosis. Sileuton og / eller dets metabolitter krydser placentabarrieren hos rotter. Tre ud af 118 (2,5%) kaninfostre havde ganespalte i en oral dosis på 150 mg/kg/dag (svarende til den maksimale anbefalede humane daglige orale dosis på mg/m 2-basis). Der er ingen tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder. TSYFLO bør kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.
ammende mødre: Sileuton og / eller dets metabolitter udskilles i rottemælk. Det vides ikke, om sileuton udskilles i human mælk. Fordi mange lægemidler udskilles i modermælk, og på grund af potentialet for tumorigenicitet, der er vist for TSYFLO i dyreforsøg, bør der træffes beslutning om, hvorvidt amning skal afbrydes eller seponeres, under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.
pædiatrisk anvendelse: sikkerheden og effektiviteten af TSYFLO hos pædiatriske patienter under 12 år er ikke blevet fastslået. På grund af risikoen for hepatoksicitet anbefales det ikke at anvende TSYFLO til pædiatriske patienter under 12 år.
geriatrisk anvendelse: i delmængdeanalyser syntes kvinder over 65 år at have en øget risiko for alat-forhøjelser. Farmakokinetikken var den samme hos raske ældre forsøgspersoner (65 år) sammenlignet med raske yngre voksne (18 Til 40 år) (se farmakokinetik-særlige populationer: effekt af alder).