FEF25-75% værdier hos patienter med Normal lungefunktion kan forudsige udviklingen af kronisk obstruktiv lungesygdom

introduktion

kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en forebyggelig og behandlingsbar kronisk luftvejssygdom;1 den økonomiske byrde ved terminal KOL er imidlertid enorm, idet KOL er en førende dødsårsag over hele verden. Nøjagtig forudsigelse og tidlig påvisning af KOL kan tilskynde patienter til at stoppe med at ryge og give mulighed for passende tidsbestemte behandlinger.2 i sidste ende kan evnen til at forudsige KOL forhindre ombygning af luftveje, forbedre prognosen og mindske dens medicinske og økonomiske byrde.3,4 mange forskere har forsøgt at identificere tidlige forudsigere for KOL-udvikling. Lungefunktionstesten (PFT) er en sikker og praktisk procedure, der udføres bredt for at detektere KOL. For nylig er et fald i det tvungne ekspiratoriske volumen på et sekund (FEV1)5 eller diffusionskapacitet i lungerne for kulilte (DLCO)6 i PFT blevet foreslået som en markør til at forudsige KOL-udvikling (FEV1/tvungen vital kapacitet <0.7). I klinikken møder vi ofte patienter, der ryger, har åndedrætssymptomer og har normale PFT-resultater. Vi antog, at blandt nogle patienter med normal lungefunktion, inklusive normale FEV1-og DLCO-værdier, tvungen mid-ekspiratorisk strømning (FEF25-75%) kan være en tidlig forudsigelig markør for udvikling af KOL blandt personer med høj risiko.

FEF25-75% er det mest følsomme mål for luftstrøm i perifere luftveje,hvor primær luftstrømsobstruktion stammer, 7 og den reduceres ved tidlig bronkial svækkelse, som er forbundet med lille luftvejssygdom.8-11 Luftvejsmodellering, slimtilslutning og immuncelleinfiltration induceret af cigaretrygning resulterer i sidste ende i lille luftvejssygdom, hvilket er et kardinal træk ved KOL.12 Nogle forskere har fundet ud af, at nedsat FEF25-75% ofte observeres hos patienter med KOL.13 Vi kan derfor antage, at FEF25-75% kan være en tidligere markør for KOL end andre markører, såsom FEV1, DLCO og FVC. Ingen prospektiv undersøgelse har imidlertid undersøgt FEF25-75% som en forudsigelse for KOL.

i denne observationskohortestudie havde vi således til formål at bestemme, om fef25-75% – værdien målt ved baseline kan forudsige KOL-udvikling over 10 år.

materialer og metoder

patienter og Studiestrøm

fra 1.juli 2007 til 31. juni 2009 identificerede vi 6624 patienter, der gennemgik PFT på Gangnam Severance Hospital. Vi udelukkede 4458 patienter med unormale PFT-resultater, defineret som mindst et af følgende tre kriterier: FEV1/FVC , FVC og FEV1 . Yderligere 1859 patienter blev udelukket af følgende årsager: ingen registreringer af PFT udført mere end 1 år efter baseline (n=1297), under 40 år (n=156), restriktiv lungesygdomshistorie (n=137) og historie med astma (n=125) og KOL (n=144). Endelig gennemgik vi de elektroniske lægejournaler for de resterende 307 patienter med normale PFT-resultater ved baseline og grupperede dem i henhold til værdierne FEF25-75% (Figur 1).

Figur 1 rutediagram for denne undersøgelse.

parametre

Vi indsamlede kliniske oplysninger om køn, alder, kropsmasseindeks (BMI), rygehistorie og følgende comorbiditeter: arteriel hypertension, diabetes mellitus, koronar hjertesygdom (CHD), gammel cerebrovaskulær ulykke (CVA), alkoholikere, tilbagesvaling esophagitis (re), mavesår (pud), gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), depression og historie med lungetuberkulose. Disse komorbiditeter blev kontrolleret gennem elektroniske medicinske journaler. BMI blev beregnet ved at dividere vægten i kg med kvadratet af højden i meter (kg/m2), da den første spirometri blev udført. Rygestatus blev klassificeret som aldrig røget, lejlighedsvis ryger (<20 pakningsår) eller langtids ryger (20 pakningsår) i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse.14 Vi beregnede pakkeår ved at gange antallet af røgede cigaretpakker om dagen med det antal år, personen røg. Denne retrospektive undersøgelse blev godkendt af det institutionelle Gennemgangsudvalg (IRB) på Gangnam Severance Hospital (nummer: 2019-0556-001). Kravet om informeret samtykke blev frafaldet på grund af undersøgelsens retrospektive karakter.

PFT

baseline spirometri test blev udført i kohorteperioden ved hjælp af vmaks229 og vmaks22 spirometre (SensorMedics Corp., Italia). Procedurerne blev udført efter American Thoracic Society og European Respiratory Society kriterier, 2005,15 med alle patienter siddende og iført næseklip. Proceduren blev gentaget tre gange, hvilket er en acceptabel og reproducerbar metode til indsats. Når en passende spirometri-test blev udført, blev FEV1-og FVC-værdierne bestemt til at være de mest signifikante værdier på FEV-kurverne, og de to værdier kunne bestemmes på forskellige kurver. Baseline FEV1, FEV1/FVC, FVC og FEF25-75% værdier blev opnået for undersøgelsen. Alle referenceværdierne var baseret på Global Lung Function Initiative 2012.16

COPD-udvikling

patienter gennemgik opfølgende PFT ‘ er med intervaller mellem 6 måneder og 1 år. Selvom det ikke var på en standardplan, gennemgik de fleste patienter i denne undersøgelse ofte PFT ‘ er. Årsagerne til opfølgende PFT ‘ er var forskellige blandt patienterne og var som følger: rutinemæssig opfølgning, åndedrætssymptomer, unormal læsion i brystbilleder, patientens anmodning og lægens anbefaling. Hvis der blev vist et obstruktivt mønster i PFT, blev der udført en bronchodilatortest for at evaluere reversibiliteten af bronchial obstruktion.

vi gennemgik alle PFT-resultater, som blev gennemført inden 13.juli 2019. Vi definerede udviklingen af COPD, når post-bronchodilation FEV1/FVC var mindre end 0,7.

statistisk analyse

alle analyser blev udført ved hjælp af R statistisk pakke (version 4.0.2; Institut for statistik og matematik, Vienna, Østrig). Værdierne udtrykkes som middel-standardafvigelser for kontinuerlige variabler og som tal og procenter for kategoriske variabler. Fef25-75% å-score blev behandlet som både en kontinuerlig og kategorisk afhængig variabel i analyserne. Vi brugte t-test for kontinuerlige variabler og chi-firkantede tests for kategoriske variabler til at evaluere forholdet mellem resultatet og uafhængige variabler. Univariate og multivariate proportionale faremodeller blev brugt til at analysere faktorer forbundet med KOL-udvikling. I den univariate analyse var uafhængige variabler med en P-værdi < 0,05 statistisk signifikante og blev inkluderet i den multivariate model. Der blev anvendt proportional risikoanalyse til at identificere forskelle i den kumulative udvikling af KOL (%) mellem de normale fef25-75% og lave fef25-75% grupper.

resultater

kliniske karakteristika ved baseline for inkluderede patienter i henhold til grupperne og den optimale afskæringsværdi for lav FEF25-75%

for at klassificere patienter med normale PFT-resultater i lave og normale fef25-75% grupper estimerede vi oprindeligt den optimale afskæringsværdi af FEF25-75% å-score til forudsigelse af KOL-udvikling ved hjælp af Youden-indeksmetoden.17 den optimale afskæringsværdi for fef25-75% å-score var -0,8435 (følsomhed 0,7037 og specificitet 0,7905). Blandt 307 patienter var 216 (70,4%) og 91 (29.6%) patienterne blev inkluderet i de normale fef25-75% og lave fef25-75% grupper (tabel 1). De kliniske karakteristika ved baseline, inklusive BMI, tilstedeværelse af co-morbiditet, historie med lungetuberkulose og rygestatus var ikke signifikant forskellige mellem de to grupper. Imidlertid var mænd mere dominerende i den lave fef25-75% gruppe end i den normale fef25-75% gruppe (73,6% mod 36,1%, P<0,001). Derudover var den gennemsnitlige patientalder lavere i den lave gruppe FEF25-75% end i den normale gruppe FEF25-75% (58,9-10,1 mod 62,5-10,5, P=0,006). Med hensyn til komorbiditeter var depression mere udbredt i den lave fef25-75% gruppe end i den normale fef25-75% gruppe (12,1% mod 1,9%, P<0,001) (tabel 1).

tabel 1 Baseline karakteristika for indskrevne patienter ifølge FEF25-75% å-score

baseline lungefunktion i henhold til grupperne

ved sammenligning af baseline PFT-resultater mellem de normale og lave grupper, FEV1, FEV1/FVC og FVC-værdier i de lave Fef25-75% gruppen var alle signifikant lavere end i den normale gruppe fef25-75% (tabel 2). Imidlertid var alle PFT-resultater inden for det normale interval ved baseline.

fef25-75% å-score

signifikante forudsigelige faktorer for udviklingen af KOL

i løbet af den 10-årige opfølgning udviklede 54 patienter (17, 6%) KOL blandt 307 patienter. Forekomsten af KOL i den lave gruppe FEF25-75% var signifikant højere end i den normale gruppe FEF25-75% (38 patienter, 41, 8% mod 16 patienter, 7, 4%; P<0, 001). Vi identificerede væsentlige faktorer for udviklingen af KOL ved hjælp af proportional risikoanalyse. I den univariate analyse var alder, depression, rygestatus, FEV1, FEV1/FVC og fef25-75% å-score signifikante faktorer i KOL-udviklingen (tabel 3). Vi valgte væsentlige faktorer i den univariate analyse og inkluderede dem i den multivariate analyse. Variansinflationsfaktoren for FEV1 å-score var imidlertid 6.390 i den multivariate analysemodel, og den blev ikke analyseret på grund af multi-collinearitet med andre variabler. Den multivariate analyse afslørede, at de signifikante faktorer for KOL–udvikling var alder (HR , 1.088; 95% konfidensinterval, 1.050–1.128), rygestatus (lejlighedsvis ryger HR, 4.586; 95% CI, 1.913-10.993 og langvarig ryger HR, 2.179; 95% CI, 1.115–4.258), FEV1/FVC-score (HR, 0.452; 95% CI, 1.115–4.258), FEV1 / FVC-score (HR, 0.452; 95% CI, 0, 219-0, 936) og fef25–75% å-score (HR, 0, 453; 95% CI, 0, 267-0, 766). Depression var imidlertid ikke en signifikant faktor for udviklingen af KOL i den multivariate analyse (HR, 1.550; 95% CI, 0.674–3.566) (tabel 3).

tabel 3 væsentlige faktorer for udvikling af KOL

den lave fef25-75% gruppe var også en signifikant risikofaktor for udviklingen af COPD i den multivariate analyse (HR, 3.308; 95% CI, 1.650–6.632). I Kaplan-Meier-kurven var den kumulative udvikling af KOL signifikant højere i den lave fef25-75% gruppe end i den normale fef25-75% gruppe (figur 2; P<0,001).

figur 2 forskelle i kumulativ udvikling af KOL (%) mellem normal fef25-75% og lave fef25-75% grupper.

sammenligning af PFT-parametre til forudsigelse af KOL-udvikling

Vi opnåede og sammenlignede modtagerens driftskarakteristik (ROC) kurve for hver PFT-parameter til forudsigelse af KOL-udvikling (figur 3). Området under ROC-kurven var det højeste for fef25-75% å–score (0,779; 95% CI, 0,715-0,843) og FEV1/FVC å–score (0,783; 95% CI, 0,716-0,851) efterfulgt af FEV1 å–score (0,649; 95% CI, 0,578-0,720) og FVC å–score (0, 557; 95% CI, 0, 480-0, 634).

figur 3 sammenligning af AUC af ROC kurver.

Diskussion

i denne 10-årige opfølgningskohortestudie viste vi, at patienter med nedsat FEF25-75% var modtagelige for at udvikle KOL, på trods af at de viste normal lungefunktion, herunder normal FEV1 og FVC værdier. FEF25-75% var en uafhængig risikofaktor for KOL, selv efter justering for alder, rygehistorie og FEV1/FVC ved baseline. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der afslører en signifikant sammenhæng mellem FEF25-75% og udviklingen af KOL. Lille luftvejsobstruktion er et grundlæggende træk ved KOL, og FEF25-75% afspejler lille luftvejssygdom.18 tidligere forskningsundersøgelser har imidlertid beskrevet, at FEF25-75% har stor variation, og dermed er dets normale interval stort.19 Derfor er FEF25-75% ikke undersøgt til medicinsk brug. Selvom FEF25-75% muligvis har dårlig repeterbarhed baseret på tidligere undersøgelser, kan den forudsigelige effekt af FEF25-75% for KOL-udvikling dække et stort variabelt interval på FEF25-75%. I denne undersøgelse for at reducere variabiliteten af FEF25-75% analyserede vi å-score ved at kalibrere alder, køn, højde og race for hver patient. Forudsigeligheden og HR for FEF25-75% for KOL-udvikling svarede til FEV1/FVC, den parameter, der blev brugt i den diagnostiske definition af KOL.FEF25-75% måler luftvejs strømningshastigheder på et FVC-segment, der beskriver strømmen fra mellemstore til små luftveje. Nedskrivningen af FEF25-75% indikerer nedskrivningen af mellemstore og små luftveje.20 kompromitteret FEF25-75% observeres ofte hos patienter med bronchial hyperresponsivitet ved astma eller allergisk rhinitis.21 børn med allergisk rhinitis / astma og nedsat FEF25-75% har forhøjede værdier af fraktioneret udåndet salpetersyre.22 forringelse af FEF25-75% er en markør for tidlig bronchial svækkelse i allergisk rhinitis og bronchiolitis obliterans.8,9 imidlertid er overlegenheden af FEF25-75% i forhold til FEV1/FVC ikke påvist med hensyn til følsomhed.23 i KOL er FEF25-75% faldet hos rygere sammenlignet med raske individer.24 desuden er FEF25-75% faldet hos personer udsat for brugt røg11 eller dem med luftfangst observeret på brystcomputertomografi.25 fef25-75% ‘ s rolle som forudsigelse for udviklingen af KOL er imidlertid ikke blevet undersøgt godt. I stedet har flere undersøgelser undersøgt parametrene forbundet med FEF25-75% og obstruktiv sygdom.20 selvom objektive kriterier for analyse mangler, anvendes konkaviteten af strømningsvolumenkurven ofte til klassificering af det obstruktive mønster hos patienter.20 for nylig blev det globale konkavitetsindeks (100*/reference FEF50%) og perifert konkavitetsindeks (/reference FEF75%) rapporteret at være relateret til obstruktiv sygdom.26 Der er dog behov for yderligere forskning.

KOL er en kronisk luftvejssygdom induceret af udvidet eksponering for giftige partikler, herunder komponenter i cigaretter. De små luftveje, der udsættes for giftige materialer, viser kronisk markeret ombygning med fortykket luftvejsvæg.27 denne ombygning er forårsaget af sårheling som reaktion på skade af giftige materialer, herunder cigaretrygning, vira og bakterier. Luftvejs remodeling omfatter vægtykkelse af luftvejene, øget tæthed af inflammatoriske celler, fibrose og glat muskel hyperplasi. Slimpropper, som er et væsentligt træk ved KOL, fører også til lille luftvejsdysfunktion.12 immuncelleinfiltration induceret ved rygning går forud for fibrose i små luftveje og tab af lungevæv.28 disse ovennævnte mekanismer kan identificere subkliniske KOL-patienter med lille luftvejsdysfunktion før nedsat lungefunktion og kan afsløre forringelse af FEF25-75% på forhånd.

Vi fandt ud af, at alderdom og rygestatus var signifikante forudsigere for udviklingen af KOL i denne undersøgelse. Alder og rygehistorie er velkendte kritiske faktorer for KOL.1 Vi viste, at kendte faktorer for udviklingen af KOL er statistisk signifikante i vores prøve. FEV1 er en velkendt markør for luftvejsobstruktion og bruges til at måle sværhedsgraden af luftvejsobstruktion og kan forudsige dødelighed.29 i vores univariate analyse var FEV1 signifikant. Det viste imidlertid multi-collinearitet med FEF25-75% og FEV1/FVC og blev derfor ikke inkluderet i den multivariate analysemodel. Vi spekulerede på, at sammenlignet med FEV1 er FEF25-75% en bedre forudsigelse for udviklingen af KOL i sammenligningen af ROC hos patienter med normal lungefunktion. Vi kan derfor antage, at FEF25-75% kan være en tidligere markør for KOL end FEV1.

tidlig diagnose og forudsigelse af KOL er afgørende for at forbedre prognosen for KOL-patienter.1 Vi kan identificere patienter, der er modtagelige for udviklingen af KOL og give interventioner for at forhindre KOL. Desuden bør vi anbefale patienter med nedsat FEF25-75% at holde op med at ryge og uddanne dem om livsstilsproblemer, herunder at undgå støv, passende vaccinationer, regelmæssig motion og ernæringsmæssig støtte, selv når de ikke har symptomer eller viser nedsat lungefunktion.27 tidlig intervention, ledelse og tæt overvågning vil hjælpe med at forhindre progression af KOL. Regelmæssig opfølgning af patienter kan opdage KOL i det tidlige stadium, hvilket fører til forbedret behandlingstiming, forebyggelse af luftvejsomdannelse og forbedring af sværhedsgrad og prognose.

denne undersøgelse havde nogle begrænsninger. For det første blev denne undersøgelse udført på et enkelt institut med et begrænset antal patienter. I denne henseende kan den optimale afskæringsværdi af FEF25-75% anvendt i denne undersøgelse ikke generaliseres. Derfor er der behov for yderligere store undersøgelser. Vi havde dog tilstrækkelige patienter til at opnå signifikante resultater af kendte risikofaktorer, herunder alder og rygehistorie. For det andet vides værdien FEF25-75% at have betydelig variation, og det normale interval blev vist at være ret bredt i tidligere undersøgelser. Tidligere undersøgelser rapporterede imidlertid også, at FEF25-75% er relativt pålidelige, når FVC og FEV1 er normale.29 Vi inkluderede patienter med normal FVC og FEV1, specifikt for at evaluere FEF25-75%. Desuden, fordi alle værdier blev kalibreret som å-score, kunne vi reducere variabiliteten af FEF25-75%. For det tredje inkluderede vi patienter, der blev vurderet med to forskellige typer spirometre, hvilket resulterede i potentielle systematiske forskelle mellem lungefunktionsmålinger.30 endelig varierede intervallet mellem PFT ‘ er. I Korea dækker national health insurance næsten alle koreanere, så patienter ofte og hurtigt kan bruge medicinske tjenester. Således udføres hyppige PFT ‘ er normalt. De fleste af vores undersøgelsespatienter gennemgik PFT med et interval på 6 måneder til 1 år. Vi mener, at dette varierede interval af PFT ikke er et stort problem, der ville svække kraften i resultaterne af den nuværende undersøgelse.

konklusioner

denne retrospektive, observationskohortestudie afslørede, at værdien FEF25-75% hos patienter med normal lungefunktion kan være nyttig til at forudsige udviklingen af KOL. Vi bør således nøje overvåge patienter, der har lave fef25-75% værdier, der er modtagelige for KOL, selvom de kan have normal lungefunktion. Tidlige indgreb hos disse patienter, herunder rygestop, tidsbestemte vaccinationer, tilstrækkelig motion og miljøpleje, kan hjælpe med at forbedre deres prognose.