generelle problemer i klinisk forskning af akupunktur og in Vitro befrugtning

abstrakt

in vitro befrugtning-embryooverførsel (IVF-et), en veludviklet teknologi, giver den sidste mulighed eller håb for infertile kvinder. IVF-cyklus er dog stadig ikke tilfredsstillende. Akupunktur er en ofte anvendt supplerende terapi tegning bred opmærksomhed på forbedring af IVF. Selvom så mange randomiserede kontrollerede forsøg har evalueret effekten af akupunktur på IVF i de sidste 20 år, er den nøjagtige effektivitet af akupunktur på IVF stadig kontrovers hovedsageligt på grund af ingen konsensus om placebo-kontrol og akupunkturordning. Dette papir fokuserede på de generelle spørgsmål inden for klinisk forskning inden for akupunktur og IVF og gav nogle forslag til fremtidige retninger.

1. Introduktion

infertilitet er et voksende problem med hurtig økonomisk udvikling, livsstilsændringer og forringelse af miljøforurening. In vitro befrugtning-embryooverførsel (IVF-et), en veludviklet teknologi, giver den sidste mulighed eller håb om graviditet. IVF-cyklus er stadig ikke tilfredsstillende, idet mange patienter ikke kan lykkes, selv efter flere ETs . I mellemtiden kan de latente sikkerhedsproblemer forbundet med at bruge store doser ægløsningsstimulerende midler til at opnå flere æg til IVF ikke ignoreres . Desuden er IVF en dyr procedure, der gentagne cyklusser lægger et enormt økonomisk pres på patienterne og deres familier. Derfor er det nødvendigt at maksimere effektiviteten af IVF-proceduren.komplementære og alternative medicinske (CAM) behandlinger kan være gode muligheder for patienter at øge succesraten for IVF. Blandt disse CAM behandlinger, akupunktur er en hyppigt anvendt supplerende terapi tegning bred opmærksomhed på forbedring af IVF. Selvom så mange randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) har evalueret akupunktur i IVF i de sidste 20 år, er den nøjagtige effekt på IVF stadig kontrovers hovedsageligt på grund af ingen konsensus om placebo-kontrol og akupunkturordning. Nogle undersøgelser foreslog en positiv indvirkning fra at tilføje akupunktur til IVF , men andre gjorde det ikke . Modstridende resultater blev også vist i linjer med systematiske anmeldelser og metaanalyser, der tilføjede kompleksiteten af akupunktur på IVF . Især i de senere år, nogle kliniske undersøgelser dukkede op på Journal of the American Medical Association (JAMA) rapporterede ingen forskel på effekten mellem den virkelige akupunktur og sham akupunktur , tilføjer tvivl om akupunktur påvirker IVF graviditet eller ej.

i betragtning af de forskellige konklusioner om akupunktur i IVF vil dette papir fokusere på de generelle spørgsmål i design af klinisk akupunkturforskning, især for subfertilitet eller IVF, og gav nogle forslag til fremtidige retninger inden for akupunktur og IVF.

2. Generelle spørgsmål i klinisk forskning af akupunktur og IVF

2.1. Vanskeligheder med Placebo-akupunktur

dobbeltblinde RCT ‘ er betragtes som guldstandarden for evidensbaseret medicin til farmaceutiske forsøg, fordi de kan bestemme årsagssammenhæng mellem interventionen og resultatet. Det er dog meget udfordrende at designe en ideel placebo eller sham kontrol i de kliniske forsøg med akupunktur. For det første er det ikke muligt at blinde akupunktører. Akupunktører har brug for at vide, hvilken gruppe der er den rigtige akupunkturbehandling, og hvilken gruppe der er kontrolbehandlingen, for at udføre akupunkturoperationen korrekt. For det andet skal kontrolbehandlingen være uadskillelig og værdig til fuld tillid. I mellemtiden kan kontrollen ikke give nogen behandlingseffekt.

på nuværende tidspunkt indeholder placebo-akupunktur hovedsageligt dyb akupunktur ved ikke-sygdomsrelaterede akupunkter eller nonacupoints, overfladisk akupunktur ved specifikke akupunkter, ikke-sygdomsrelaterede akupunkter eller nonacupoints og hudoverfladestimulering ved akupunkter eller nonacupoints . Hvilken slags placebo akupunktur er ideel? Faktisk opfylder ingen nuværende placebo-akupunktur standardkravene til placebo-metoder. Der er flere upassende synspunkter om akupunktur eller meridianer.

først ignorerede de fleste kliniske undersøgelser af akupunktur det faktum, at meridiansystemet inkluderer den del af huden og derefter forvekslede, at overfladisk akupunktur eller hudoverfladestimulering ved akupunkter ikke har nogen terapeutisk virkning. Faktisk er overfladisk akupunktur en integreret del af akupunktur. Den gamle bog “Suven” har en fortegnelse over “sygdom har en karakter af flydende eller synkende, og akupunktur skal være overfladisk eller dyb i overensstemmelse hermed”. Så hvis sygdommens art er overfladisk, kan overfladisk akupunktur nærme sig bedre effekt sammenlignet med dyb akupunktur.

for at lade deltagerne ikke indse forskellen mellem ægte akupunktur og placebo-akupunktur, brugte nogle forskere Streitberger, Takakura eller Park placebo nåle osv., som er nye typer indlejrede stumpe nåle . Selvom den stumpe nål ikke trænger ind i huden, kan patienterne føle prikkende fornemmelse under simuleret akupunktur. Nålen bevæger sig inde i håndtaget og ser ud til at være forkortet. Så denne form for kontrol er tilsyneladende uadskillelig og værdig til fuld tillid. Imidlertid kan den ikke-invasive, men prikkende placebo-akupunktur, der anvendes ved akupunkter, også have fremkaldt fysiologiske virkninger svarende til akupressur, fordi det stimulerer huden, acupoint-komponenten, som har vist sig at være en effektiv behandling til forskellige tilstande .

for det andet mener de fleste forskere, at den specifikke effekt kan undgås ved punktering på punkter væk fra akupunkterne. Faktisk er der ud over de 362 Meridian acupoints i lærebogen så mange ekstra acupoints, såsom mere end 700 Dongs ekstra acupoints med nøjagtige navne og hovedfunktioner, og der kan være mange andre acupoints på menneskekroppen, der endnu ikke er blevet udforsket. Hver acupoint har også et domæne. Hvis et nonacupoint er for tæt på et acupoint, er der måske ingen signifikant forskel mellem de to effekter. I betragtning af at der findes så mange kendte og ukendte akupunkter på kroppen, er det ikke meget let at definere et reelt nonacupoint.

fra ovenstående analyse er alle de nuværende metoder til akupunktur placebo kontrol ikke ideelle. Konceptet og brugen af den traditionelle placebo-metode er ikke fuldt ud anvendelig til akupunktur, ligesom placebo-kontrol ikke kan bruges i kirurgiske operationer. På grund af det faktum, at sham akupunktur ikke kan være en inert placebo, men snarere en aktiv behandling, der kan påvirke graviditetsresultatet, ved hjælp af sham akupunktur, da kontrollen kan forvirre snarere end afklare virkningerne af akupunktur for IVF . Så sham akupunktur kan ikke være nødvendig, især for kliniske undersøgelser, der observerer objektive resultater, selv om det ofte er blevet brugt som kontrol i RCT ‘ er med subjektive, patientrapporterede resultater som smerte, som i høj grad kan påvirkes af vurderinger og forventninger .

2, 2. Sikkerhed ved akupunktur

nogle kliniske forsøg viste, at der ikke var nogen forskel på akupunktureffekt mellem akupunkter og nonacupoints, så nogle forskere mener, at effekten af akupunktur er en placebo-effekt uden akupunkturspecificitet, og akupunktur på ethvert tidspunkt kan være den samme . Faktisk er dette ikke tilfældet. I dieterles undersøgelse, under IVF, blev akupunktur anvendt i 30 minutter umiddelbart efter et og igen 3 dage senere. Placebo-akupunkturbehandlingen var oprindeligt designet til ikke at påvirke fertiliteten hos Sidu, HS, Fengshi, Hongdu og Yanglingkan. De kliniske graviditetsrater for akupunkturgruppen og kontrolgruppen var henholdsvis 33,6% og 15,6%. Ifølge det tyske IVF / ICSI-register (2003) er de gennemsnitlige kliniske graviditetsrater for denne alder imidlertid henholdsvis 24, 6% for IVF og 22, 6% for ICSI. Så det indikerer, at placebo-akupunktur på sådanne punkter kan have en negativ indvirkning på graviditetsraten.

i Craigs undersøgelse var protokollen baseret på Paulus-protokollen med tilføjelse af Cv6 før og KI3 efter overførsel. Akupunktur blev udført før og efter ET på et offsite sted. Kontrolgruppen gennemgik ET uden nogen anden intervention. Resultaterne viste, at den kliniske graviditetsrate var signifikant højere i kontrolgruppen end i akupunkturgruppen (henholdsvis 69,6% mod 43,8%). Dette indikerede, at akupunktur udført på offsite på dagen for ET kan være skadeligt for succesen med overførsel graviditet.

Vestergaard udførte akupunktur umiddelbart før og efter et i akupunktur 1 og 2 grupper, og en 25 minutters session blev udført 2 dage senere i akupunktur 2 gruppen . Resultatet viste, at akupunktur på dagen for et signifikant forbedrede det reproduktive resultat af IVF/ICSI sammenlignet med ingen akupunktur. Gentagelse af akupunktur på et Dag 2 gav imidlertid ingen yderligere gavnlig effekt, men endda et større tidligt graviditetstab. Dette indikerer, at akupunktur på nogle punkter kan være uegnet efter et.

i Smiths undersøgelse var antallet af aborter blandt kvinder, der fik akupunktur, numerisk højere end blandt kvinder, der fik skamkontrol (22,8% mod 11,6%), skønt forskellen ikke var statistisk signifikant (). Bivirkninger var signifikant større i akupunkturgruppen sammenlignet med sham-kontrollen for ubehag på dagen for et (10,3% vs. 4,9%; ) og blå mærker (5,0% vs. 1,3%; ) .

sammen er akupunktur ikke nødvendigvis gavnlig og har endda den modsatte kliniske effekt. Derfor bør akupunkter vælges baseret på syndromdifferentiering af traditionel kinesisk medicin (TCM), og operationen skal udføres forsigtigt og omhyggeligt.

2, 3. Manglende behandling baseret på Syndromdifferentiering

næsten alle akupunktur-IVF RCT ‘ er brugte en fast akupunkturprotokol til alle patienter, hvilket betyder manglen på kinesisk medicindiagnose. TCM understreger behandling baseret på syndromdifferentiering, som inkluderer et komplekst diagnosesystem. Patienter med den samme kinesiske medicindiagnose (det samme syndrom) kan have forskellige biomedicinske diagnoser og kliniske præsentationer, men behandles med den samme behandling på grund af det samme kinesiske medicinsyndrom. Omvendt kan patienter med den samme biomedicinske diagnose have forskellige kinesiske medicindiagnoser (forskellige syndromer) og vil derfor modtage forskellige behandlinger. Det betyder, at det er den kinesiske medicindiagnose, der bestemmer behandlingen, ikke den biomedicinske diagnose.

det er imidlertid vanskeligt for en RCT at imødekomme behandling baseret på syndromdifferentiering. De mest almindeligt anvendte akupunkter eller akupunkturprotokoller vælges normalt passende for den gennemsnitlige patient. Disse gennemsnitlige behandlinger er højst sandsynligt ikke de mest optimale, fordi de ikke er designet specielt til nogen af deltagerne i forsøget.

2, 4. Utilstrækkelig Akupunkturdosis

den første og mest anvendte akupunkturprotokol til IVF kaldes “Paulus-protokollen” . Paulus-protokollen udføres kun to gange, med den ene før og den anden efter et. I dette forsøg havde forsøgspersoner, der modtog akupunktur, en signifikant højere klinisk graviditetsrate på 42,5% sammenlignet med kontrollerne på 26,3%, der ikke modtog akupunktur. Overraskende nok har mange efterfølgende forsøg ikke gentaget dette resultat, herunder Paulus selv . En del af årsagen til manglende evne til at gentage dette resultat skyldes, at de senere undersøgelser udførte en mulig aktiv placebokontrol.

det andet vigtige punkt er relateret til akupunkturdosis. Selvom det er muligt for patienter at få gavnlige virkninger fra en eller to behandlinger, er det vanskeligt for en kronisk langvarig lidelse. Arten og varigheden af en tilstand er en meget vigtig afgørende faktor for de doser af behandlinger, der kræves. Akutte lidelser af kort varighed hos yngre patienter er mest tilbøjelige til at reagere på små doser af akupunktur. Omvendt kroniske lidelser af langvarig varighed hos ældre patienter har brug for større dosering af akupunktur . Infertilitet er ofte forbundet med enten væsentlige tidligere gynækologiske problemer (f. eks., endometriose, polycystisk ovariesyndrom og for tidlig ovarieinsufficiens) og/eller hos patienter, hvis alder (ofte sent 30 s/tidligt 40 s) bringer betydelige yderligere fysiologiske udfordringer. Derfor har de fleste af dem brug for større dosering af akupunktur. En klinisk gyldig dosering af akupunktur omfatter normalt fire til ti (eller flere) akupunkturpunkter givet i hver af seks (eller flere) akupunkturbehandlinger . Imidlertid var de fleste af doserne af akupunktur i disse forsøg, herunder den, der blev offentliggjort i JAMA, for mindre til fuldstændigt at korrigere infertilitetstilstanden forårsaget af langvarige mangler eller ubalancer.

3. Fremtidige retninger

Infertile patienter, såsom dem med uregelmæssig menstruation, follikler vokser langsomt og anovulation, undtagen blokering af æggeleder, kan søge akupunktur for at overvinde infertilitet før IVF. Dette er almindeligt i Kina. Vi kan også designe nogle RCT ‘ er for at evaluere effekten af akupunktur på infertilitet. For fremtidige kliniske forsøg om akupunktur i IVF bør nogle aspekter overvejes: (1)Samlet IVF-plan. Hvad der skal verificeres er, om akupunktur kan forbedre succesraten for IVF. Derfor bør IVF-ordningen forenes relativt, fordi forskellige IVF-ordninger, såsom forskellige follikulære induktionsordninger, har forskellige graviditetsrater .(2) optimering af akupunktur ordning. Akupunkturordningen skal optimeres i henhold til patientens tilstand. Nogle kvinder søger kun akupunkturbehandling under en IVF-cyklus, og nogle modtager behandlingen før, under og mellem IVF-cyklusser. Hvis den kortvarige behandling var gavnlig for reproduktionssystemet, ville det være logisk, at den langsigtede behandling gennem hele IVF-cyklussen eller tilføjelse af behandling før og mellem IVF-cyklusser også ville være gavnlig . Det bemærkes, at i Kongs program opnåede kombinationen af traditionel kinesisk akupunktur og elektroakupunktur mindst 12 gange før et en 81.8% succes (to gange det amerikanske gennemsnit for IVF alene) og i Magarellis program, at i alt 11 behandlinger resulterede i 51% klinisk graviditetsrate (37% for kontrolgruppen).3) primære endepunkter og sekundære endepunkter. Vi bør fokusere på ikke kun effekten af akupunktur på succesraten for IVF (som primære endepunkter), men også mængderne og kvaliteterne af æg og embryoner, tykkelsen af endometrium og så videre som sekundære endepunkter.(4) komfort akupunktur. Vi bemærkede, at nogle forsøg viste, at akupunkturgruppen havde lavere LBR odds end Streitberger kontrolgruppen . Det kan skyldes (1) akupressur effekten af sham control stimulation, (2) ægte akupunktur ledsages ofte af en vis grad af ubehag eller smerte, og en del af patienterne er bange for akupunktur, hvilket kan gøre skade. Manglen ved ægte akupunktur kan undgås ved ikke-invasiv stimulering, såsom transkutan elektrisk akupunktsstimulering (te), og patienter kan finde det mere acceptabelt. Så vi spekulerede te kunne fremkalde de samme eller bedre terapeutiske virkninger . I de senere år har flere artikler rapporteret den positive rolle af te i IVF , hvilket bekræfter vores oprindelige antagelse og indikerer, at vi skal fokusere på komfortakupunktur for infertilitet, ikke som paralytiske sygdomme, og jo stærkere stimuleringen er, desto bedre er effekten . Patienten skal føle sig afslappet eller ubelastet og tilpasses teknikken og akupunktøren, før IVF-cyklussen begynder. Hvis akupunktur udføres på dagen for ET, bør det ideelt set ske i IVF-centret eller i det mindste med minimal rejse til akupunktøren.(5) da kontrollen med placebo-akupunktur ikke er moden på nuværende tidspunkt, anbefales det ikke at indstille en akupunktur-placebo-kontrol som normalt. Dette problem vedrører ikke kun akupunkturnåle, men også andre behandlingsanordninger, der involverer fysisk kontakt med patienten, såsom injektioner, transkutan elektrisk nervestimulering, manuel terapi og kirurgiske indgreb. Placebo-enheder, herunder placebo-injektioner og placebo-akupunkturnåle, udviser stærkere virkninger end orale placebo-piller . Derfor skal der indstilles en tom kontrol, eller en tom kontrol kan tilføjes, når man designer en placebo-akupunkturkontrol, hvilket er befordrende for at analysere og afspejle den reelle effektivitet af akupunktur. Den tomme kontrol Inkluderer ingen behandlingskontrol, ventelistekontrol og behandling som sædvanlig, som alle udviser både specifikke fordele og faldgruber.

faktisk har akupunktureffekten til en vis grad inkluderet fysisk og mental behandling siden oldtiden. Det betyder, at akupunkturbehandling er en proces med integreret tilpasning af krop og sind, ikke kun en fysisk stimulering ved akupunkter. Patientens anerkendelse, forventning, opmærksomhed, præference og kommunikation mellem læge og patient kan have indflydelse på faktorer i produktionen af den samlede akupunktureffekt. Derfor er en god læge i akupunktur klinisk praksis opmærksom på kommunikation, understreger den fysiske og mentale behandling og udelukker ikke bevidst al trøsteffekt. Det kan være en del af grunden til, at effekten af TCM inklusive akupunktur i praksis er relativt tilfredsstillende, hvilket direkte fører til populariteten af TCM i det reproduktive område.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter.

anerkendelser

dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (nr. 81874388, 81700529 og 81603652).