Genetiske sygdomme: Alport syndrom og tynd kældermembran

har denne patient Alport syndrom?

dette spørgsmål opstår, når en dreng fra en familie med Alport syndrom viser sig at have hæmaturi, enten mikroskopisk – påvist ved en rutinemæssig urinalyse – eller en episode af makroskopisk hæmaturi. Alport syndrom er en arvelig sygdom, der i sin mest typiske form er kendetegnet ved, at flere mænd i en familie har nyresygdom i slutstadiet (ESRD) inden 30 år ledsaget af forværret høretab og okulære abnormiteter. Dette scenarie beskriver den mest almindelige form for Alport syndrom, der overføres på en K-forbundet måde. 80-85% af familierne med Alport syndrom og autosomal recessiv arv for 10-15%; autosomal dominerende transmission blev anset for at være sjælden og forekom kun hos 1-5%. For nylig, med fremkomsten af mere udbredt genetisk testning ved hjælp af mere avancerede teknikker, er den autosomale dominerende form blevet anerkendt oftere og kan påvirke op til 20% af Alport-syndromfamilierne. Fordi den autosomale dominerende form har en mildere og variabel fænotype, selv inden for familier, diagnosticeres den ofte ikke, eller den kan fejldiagnosticeres i rutinemæssig praksis.

familiehistorie kan være tegn på Alport syndrom, men er ofte negativ, især i indekset tilfælde af autosomal recessiv sygdom, da begge forældre normalt er asymptomatiske bærere (selvom de kan have mikroskopisk hæmaturi ved yderligere undersøgelse). Familiehistorie er også negativ, når Alport-syndrom er resultatet af en ny mutation, som anslås at forekomme i 10-15% af tilfældene og kan være vag ved autosomal dominerende sygdom.

i Alport syndrom er mænd typisk mere alvorligt ramt end kvinder. Hvis en mand er påvirket, er hans mor heterosygøs undtagen i tilfælde af de novo mutationer. Tidligere betegnet “bærere” har kvinder typisk tegn på sygdommen, normalt mikroskopisk hæmaturi (95% af kvinderne), og en betydelig andel Udvikler proteinuri og progressiv nyresygdom, der fører til ESRD. Derfor er udtrykket” bærer ” kommet i tvivl, og disse kvinder bør betragtes som påvirket af Alports syndrom, dog med et variabelt og normalt mildere forløb på grund af tilfældig kromosom inaktivering. 50% af cellerne og sygdommen, der bærer kromosom i de øvrige 50% af cellerne. Imidlertid kan disse proportioner være signifikant skævt, og kvinder kan blive alvorligt påvirket, hvis 90% af deres nyreceller udtrykker det mutante kromosom. Det anslås, at 15 til 30% af kvinderne i sidste ende udvikler ESRD, normalt efter 40 år.

ved autosomal recessiv sygdom påvirkes både mænd og kvinder lige. Typisk udvikler berørte mænd og kvinder ESRD inden 30 år. Høretab og øjenfund er almindelige. Diagnostisering af autosomalt recessivt Alport-syndrom i indekssagen af en familie kræver et højt indeks for mistanke, og ofte er det en uventet diagnose afsløret ved nyrebiopsi eller genetisk testning (se nedenfor).

autosomalt dominerende Alport syndrom er sandsynligvis mere almindeligt end tidligere antaget. Det påvirker familiemedlemmer i successive generationer, ligeligt fordelt mellem mænd og kvinder. Kurset er meget variabelt mellem og inden for familier, hvor ESRD forekommer så tidligt som 19 år, men mere almindeligt efter 40-60 år. Høreproblemer og okulære manifestationer er mindre almindelige ved dominerende sygdom med ældre alder ved begyndelsen og høj interindividuel variation.

Alport syndrom er en lidelse i den glomerulære kældermembran, der resulterer i glomerulær hæmaturi. Mikroskopisk hæmaturi er normalt til stede fra fødslen, og episoder med makroskopisk hæmaturi kan udvikle sig hos børn efter luftvejsinfektioner.

varierende grader af proteinuri udvikles hos mandlige børn og unge med KS-forbundet sygdom og hos patienter med autosomal recessiv sygdom, der ofte begynder i barndommen. Proteinuri kan udvikle sig til nefrotisk syndrom, hvilket indebærer en dårligere prognose. Nefrotisk syndrom, der forekommer hos søskende, kan være den første præsentation af autosomalt recessivt Alport-syndrom i en familie og kan fejldiagnostiseres som familiær FSGS (fokal segmental glomerulosklerose). Kvinder med Alport syndrom og personer med autosomal dominant form kan også udvikle proteinuri, men typisk i en senere alder, og progressionen er meget langsommere.

Hypertension er normalt forbundet med progressiv nedsat nyrefunktion, som hos hårdt ramte patienter starter i ungdomsårene og resulterer i ESRD før 30 år. ESRD udvikler sig hos alle berørte mænd med KS-forbundet sygdom, men kan blive forsinket indtil efter 50 år i nogle familier med milde (normalt missense) mutationer. ESRD forekommer også hos alle patienter med autosomal recessiv sygdom, ofte før 30 år, hos 15-30% af kvindelige bærere af KSB-forbundet sygdom, normalt efter 40 år og hos op til 80% af forsøgspersoner med autosomal dominerende sygdom over 60 år.sensorineuralt høretab bliver ofte detekterbart i ungdomsårene; det er aldrig til stede fra fødslen. Det kan udvikle sig til døvhed parallelt med nyresygdommen, eller nogle gange mange år senere. Høretab er ikke universelt, og fraværet af hørselsabnormiteter udelukker ikke diagnosen Alport syndrom hos en patient eller familie.

i flere undersøgelser rapporterede kun 50-80% af mænd med KS-forbundet sygdom og 20-30% af heterosygøse kvinder høretab. I autosomalt dominerende Alport syndrom er høretab meget variabelt og forekommer hos 20-68% af patienterne i forskellige rapporter, ofte efter 40 år. men lejlighedsvis hos børn. Høretab er ikke specifikt for Alport syndrom.

der er rapporteret om en lang række øjenabnormiteter, men de hyppigste og mest karakteristiske er anterior lenticonus og “dot and fleck” retinopati. Øjenabnormiteter er normalt ikke til stede hos børn, men udvikler sig hos unge og unge voksne. Retinopati består af gule eller hvide pletter omkring makulaen samt mere perifere pigmentforandringer, hvide eller mørke. De påvirker ikke synsstyrken.

retinopati findes hos 50-90% af mændene og cirka 15% af kvinderne med KSB-forbundet Alport-syndrom hos op til 90% af patienterne med autosomal recessiv sygdom og sjældent i den autosomale dominerende form. “Dot and fleck” retinopati og anterior lenticonus, når de er til stede, betragtes som patognomonisk for Alport syndrom.

Anterior lenticonus er et konisk fremspring af det forreste aspekt af linsen på grund af svækkelse af linsekapslen og kan føre til alvorlig synsnedsættelse, der kræver udskiftning af linsen. Anterior lenticonus udvikler sig hos 20-40% af mænd med KS-forbundet sygdom og hos op til 80% af forsøgspersoner med autosomal recessiv sygdom, men er sjælden hos heterosygøse kvinder med den KS-forbundne form; det er først for nylig (i 2015) blevet rapporteret hos en patient med autosomalt dominerende Alport syndrom.

aorta sygdom kan være et træk ved svær Alport syndrom. I 2010 Kashtan et al. 20 år, der havde aorta komplikationer i en tidlig alder: To led thorakal aortadissektion i alderen 25 og 32 flere år, en sprængte en stigende aortaaneurisme i en alder 32, en krævede udskiftning af aortaroden og ventilen på grund af alvorlig aortainsufficiens i en alder 23, og en havde asymptomatisk dilatation af den stigende og faldende aorta i en alder 21 flere år. Der er også tilfælde rapporter om bristet abdominal aortaaneurisme i en alder af 36 og bristet intrakraniel aneurisme i en alder af 14 år hos to mænd med Røntgenforbundet Alport syndrom.

der er rapporteret om flere familier, der har Ksbundet Alport-syndrom forbundet med muskelhypertrofi og leiomyomer i spiserøret. Kvinder i disse familier kan også have hypertrofi af klitoris og vulva. Høretab og tidlig grå stær er almindelige i denne lidelse, kaldet Alport-leiomyomatosis syndrom. Det er forårsaget af sammenhængende deletion af tilstødende 5′ ender af kollagen type 4 alfa-5 og alfa-6 gener (se nedenfor).

de vigtigste differentielle diagnoser hos et barn med glomerulær hæmaturi (dysmorfe røde blodlegemer i urinen) er tynd kældermembran nefropati (tidligere kaldet godartet familiær hæmaturi), postinfektiøs glomerulonephritis og IgA-nefropati. Postinfektiøs glomerulonephritis præsenterer typisk som en akut sygdom, der forekommer 1 til 3 uger efter en streptokok (også efter stafylokok eller viral) infektion og er kendetegnet ved hæmaturi, proteinuri, markant hypertension og hurtig udvikling af forskellige grader af nyresvigt. Dette kursus er klart forskelligt fra det langvarige forløb af Alport syndrom.IgA-nefropati kan forekomme hos børn eller unge med tilbagevendende episoder med makrohematuri 1-3 dage efter en øvre luftvejsinfektion eller som asymptomatisk mikroskopisk hæmaturi med eller uden proteinuri, som alle også kan være manifestationer af Alport syndrom. Familiehistorie er normalt negativ med IgA-nefropati (nogle få familiære tilfælde er rapporteret), men ofte positive med Alport syndrom. 10-30% af patienterne med Alport syndrom ingen berørte familiemedlemmer, enten fordi de er indekssagen for autosomal recessiv sygdom, eller fordi de har en ny mutation. En nyrebiopsi med immunofluorescens og elektronmikroskopi kan være nødvendig for at skelne mellem IgA-nefropati og Alport syndrom (se nedenfor).

den mest almindelige lidelse i differentialdiagnosen er tynd kældermembran nefropati (TBMN), som er klinisk karakteriseret ved vedvarende mikroskopisk hæmaturi, minimal eller ingen proteinuri, stabil nyrefunktion og fravær af ekstrarenale tegn eller symptomer. TBMN anslås at påvirke 1% af den generelle befolkning og overføres som et autosomalt dominerende træk. 50% af familiemedlemmerne i successive generationer, men typisk er der ingen familiehistorie af ESRD. Imidlertid er der rapporteret om flere familier, der udviklede proteinuri, hypertension og ESRD senere i livet; disse familier anses nu for at have autosomalt dominerende Alport syndrom.

hvilke tests skal du udføre?

det første trin i evalueringen af et barn med dipstick-positiv hæmaturi er undersøgelse af urinsedimentet af lægen. Afhængighed af urin dipstick resultater er utilstrækkelig, fordi dipstick heme kan være falsk-positiv eller falsk-negativ. Hvis der er fem eller flere røde blodlegemer ved gentagen undersøgelse, afhænger yderligere oparbejdning af, om der er en familiehistorie med bekræftet Alport-syndrom, og Probanden passer ind i et røntgenbundet eller autosomalt recessivt transmissionsmønster. For eksempel, hvis proband er en dreng med vedvarende glomerulær hæmaturi og mandlige slægtninge med bekræftet Alport syndrom på sin mors side, er yderligere test for at etablere diagnosen normalt ikke nødvendig.

hvis familiehistorien er vag eller negativ, og Probanden er et barn med asymptomatisk hæmaturi, bør ikke-glomerulære årsager til hæmaturi udelukkes ved ultralydsafbildning og 24-timers urinopsamling (eller urin calcium til kreatininforhold) for at se efter hypercalciuri. Et calcium til kreatininforhold på > 0,2 (mg/mg) i en plet urinprøve indikerer hypercalciuri, som kan forårsage hæmaturi i fravær af sten. Andre årsager til ikke-glomerulær hæmaturi er polycystisk nyresygdom (autosomal dominerende eller recessiv) og seglcellesygdom eller træk.

hvis proband er en mandlig Teenager eller ung voksen med hæmaturi, proteinuri og nedsat nyrefunktion, men ingen eller en vag familiehistorie af ESRD, kan en oftalmologisk undersøgelse afsløre “dot-and-fleck” retinopati og/eller anterior lenticonus, som betragtes som specifikke for Alport syndrom. En normal øjenundersøgelse udelukker dog ikke diagnosen. Høretab er suggestivt, men kan forekomme med andre arvelige nyresygdomme og er derfor ikke diagnostisk. Manglende høretab i familien udelukker ikke diagnosen.

nye retningslinjer anbefaler genetisk test for kollagen type 4-mutationer for alle patienter, hvor diagnosen Alport-syndrom er en mulighed for at lette tidlig identifikation af berørte børn og unge og deres familiemedlemmer med målet om tidlig behandling for at forsinke progression til nyresvigt. Dette kræver et højt indeks for mistanke, da sygdomspræsentation kan være atypisk med negativ familiehistorie (se ovenfor), fravær af ekstrarenale manifestationer og indledende manifestation med nefrotisk syndrom snarere end isoleret hæmaturi.

Molekylær diagnose ved DNA-analyse tilbydes af kliniske og forskningslaboratorier og registrerer 80-90% af mutationer, men det er dyrt. Manglende identifikation af en mutation udelukker ikke diagnosen. Genpaneler udvikles til analyse af mange gener samtidigt ved hjælp af teknikken til “næste generations sekventering”, hvilket i høj grad vil reducere tiden og omkostningerne ved genetisk testning. Når en mutation er blevet identificeret i en familie, er test af asymptomatiske familiemedlemmer og prænatal diagnose relativt let. DNA-test kan også give information om prognose, fordi missense-mutationer resulterer i en mindre alvorlig fænotype end store sletninger eller trunkerende mutationer.

Hvis genetisk test ikke er tilgængelig, og der er mistanke om KSB-forbundet Alport-syndrom hos en dreng, kan der udføres en hudbiopsi med immunofluorescensfarvning for Alfa-5-kæden af type 4-kollagen. Alfa – 5-kæden er fraværende fra den epidermale kældermembran hos cirka 80% af mænd med halt-forbundet Alport-syndrom. Cirka 20% af mandlige Alport-patienter, normalt dem med missense-eller punktmutationer, pletter positivt for Alfa-5-kæden. Derfor udelukker positiv farvning ikke Alport syndrom, men fravær af farvning er diagnostisk.

hudbiopsi med immunofluorescens er ofte ikke-diagnosticeret hos kvindelige patienter og derfor af ringe værdi hos kvinder. Hudbiopsi er altid normal i autosomalt recessivt Alport syndrom, fordi kollagenkæderne, der bærer mutationer i recessivt Alport syndrom (dvs.alfa-3 og alfa-4 kæder) ikke udtrykkes i epidermis.

hvis ovenstående tests ikke er entydige, vil en nyrebiopsi, der kombinerer lysmikroskopi med immunofluorescens og elektronmikroskopi, muliggøre en endelig diagnose i de fleste tilfælde. Lysmikroskopifund er normalt normale hos børn, men fokal glomerulosklerose og tubulær atrofi (ikke-specifikke fund) udvikles hos unge og unge voksne. Imidlertid viser elektronmikroskopi typisk skiftende områder med udtynding og fortykkelse af den glomerulære kældermembran (GBM) med langsgående opdeling og lamellering af lamina densa og en uregelmæssig ydre kontur af GBM.

Longitudinal opdeling af lamina densa betragtes som diagnostisk for Alport syndrom, men det kan være fraværende hos børn med tidlig sygdom. Små børn viser muligvis kun diffus udtynding af GBM, hvor de typiske fund udvikler sig, når GBM forværres med alderen.

Hvis diffus udtynding af GBM er det eneste unormale fund i en nyrebiopsiprøve, er differentialdiagnosen mellem tidligt Alport-syndrom og tynd kældermembran nefropati (TBMN), to lidelser med meget forskellige prognoser. TBMN er ofte en godartet tilstand. Immunofluorescensfarvning med monoklonale antistoffer til alfa-3-og alfa-5-kæderne af type 4-kollagen tillader ofte den korrekte diagnose: alfa-3-og alfa-5-kæderne udtrykkes normalt i TBMN, men er fraværende fra GBM hos de fleste patienter med Ksbundet og autosomalt recessivt Alport-syndrom.

de ultrastrukturelle nyrebiopsifund er variable hos kvinder med KSB-forbundet sygdom og spænder fra normal til diffus udtynding af GBM, til skiftende tynde og tykke segmenter eller til den fulde fænotype af langsgående opdeling og lamellering. Diffus opdeling giver en dårlig prognose.

patienter med en etableret diagnose af Alport syndrom og isoleret mikrohematuri bør overvåges mindst en gang om året for udvikling af proteinuri, da dette forudsiger nyresygdom progression. Et urinprotein over kreatininforhold > 0, 3 indikerer åbenlyst proteinuri. Når åbenlyst proteinuri har udviklet sig, bliver regelmæssig overvågning af blodtryk og serumkreatinin nødvendig. Disse anbefalinger gælder også for kvinder med kronisk sygdom og for personer, der er heterosygøse for autosomal recessiv sygdom. Hørelse og oftalmologisk evaluering skal udføres ved det tidligste tegn på symptomer.

personer med en diagnose af TBMN i fravær af genetisk test skal også overvåges for udvikling af proteinuri, hypertension og nedsat nyrefunktion, især efter 40-årsalderen, fordi TBMN ikke altid er godartet og kan repræsentere fejldiagnosticeret autosomalt dominerende Alport-syndrom.

hvordan skal patienter med AS behandles?

indtil for nylig var der ingen retningslinjer eller specifikke anbefalinger til behandling af patienter med Alport syndrom. Det ændrede sig med offentliggørelsen i 2012 af en rapport fra Det Europæiske Alportregister, der indsamlede data om 283 patienter med bekræftet Alport-syndrom (enten mænd med KS-forbundet sygdom eller homosygiske personer med recessiv sygdom) over mere end to årtier. Pædiatriske nefrologer i Europa havde behandlet patienter med Alport syndrom med angiotensin-konverterende hæmmere (ACEI), så snart proteinuri blev påvist og undertiden endda i det isolerede hæmaturistadium, skønt børnene normalt var normotensive. Data blev sendt til Alport-registreringsdatabasen, og deres analyse afslørede en ret dramatisk effekt: 109 patienter blev ikke behandlet på grund af en forsinket diagnose; deres medianalder ved starten af dialyse var 22 år, hvilket er i overensstemmelse med andre rapporter i litteraturen. Hvis behandling med ACEI blev påbegyndt for åbenlys proteinuri, mens nyrefunktionen stadig var normal (n = 115), blev ESRD forsinket til en medianalder på 40 år, og forventet levealder blev også signifikant forbedret. Ingen behandlet patient med isoleret hæmaturi eller mikroalbuminuri (n = 33) har udviklet ESRD indtil videre efter 1-14 års behandling. Der var meget få bivirkninger, selvom de fleste forsøgspersoner ikke havde hypertension ved baseline. Resultaterne af denne observationsundersøgelse styrkes af det faktum, at fødselsåret for de ubehandlede patienter ikke var signifikant forskelligt fra det for de behandlede patienter, og analyse af søskendepar med den samme mutation bekræftede de samlede resultater.

baseret på denne store undersøgelse (310 centre) med lang opfølgning (> 20 år) udsendte Alport Syndrome Research Collaborative anbefalingen til behandling af børn og unge med Alport syndrom og åbenlyst proteinuri (> 300 mg/dag) med ACEI (eller angiotensinreceptorblokkere i tilfælde af ACEI-intolerance) for at reducere risikoen for proteinuri så meget som muligt. Behandling bør også overvejes for børn med mikroalbuminuri, hvis de har alvorlige mutationer eller en familiehistorie med tidlig begyndelse af ESRD. Et randomiseret placebokontrolleret forsøg udføres i flere centre i Tyskland for at vurdere virkningerne af ACEI (ramipril) – terapi, initieret i det isolerede hæmaturi-eller mikroalbuminuri-Stadium, på progression til åbenlyst proteinuri samt eventuelle bivirkninger (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Denne retssag forventes afsluttet i August 2019.

kvinder med kronisk sygdom og personer, der er heterosygøse for autosomal recessiv sygdom, bør også behandles med ACEI-eller angiotensinreceptorblokkere, hvis de har proteinuri på 300 mg / dag eller mere, hypertension eller nedsat nyrefunktion, baseret på observationer fra Det Europæiske Alport-Register om, at denne behandling kan forsinke progression til ESRD.

Sagsrapporter, der viser en fordel ved cyclosporin, kunne ikke bekræftes af andre undersøgelser. På grund af risikoen for nefrotoksicitet anbefales det ikke at anvende cyclosporin til behandling af Alport syndrom.

høreapparater er nyttige til patienter med høretab. Ototoksiske lægemidler bør undgås hos alle patienter med Alport syndrom.

lenticonus og “dot and fleck” retinopati er ofte asymptomatiske, men svær lenticonus fører til synshandicap, og udskiftning af linser kan være nødvendig.

for patienter med ESRD nyretransplantation er den valgte behandling. Patient-og graftoverlevelse er ens eller bedre end for patienter med ESRD på grund af andre årsager. Alport syndrom gentager sig ikke i allotransplantatet, men en lille andel (3-5%) af allotransplantatmodtagere vil udvikle anti-GBM glomerulonephritis på grund af antistoffer mod donor alfa-3 eller alfa-5 kæde af type 4 kollagen. Denne anti-GBM glomerulonephritis er ofte resistent over for behandling, hvilket fører til grafttab i 80-90% af tilfældene. Tilbagefaldsrisikoen ved efterfølgende transplantationer er meget høj (93% i en sammenfattende rapport). Det vides ikke, hvorfor kun få patienter udvikler denne komplikation, og det er heller ikke muligt at forudsige, hvem der vil blive påvirket.

Hvad sker der med patienter med AS?

Alport syndrom er en sjælden sygdom, der forekommer over hele verden. Prævalens estimater spænder fra 1 ud af 5.000 til 1 ud af 50.000 levende fødsler. Det er en sygdom i den glomerulære kældermembran (GBM) forårsaget af homosygøs eller heterosygøs mutation i et eller sjældent 2 af 3 gener, der koder for 3 forskellige alfakæder af type 4 kollagen. Disse 3 gener er COL4A3, COL4A4 og COL4A5.

TBMN er en almindelig lidelse med en estimeret prævalens på 1% af den generelle befolkning. Det er arvet som et autosomalt dominerende træk og i mange familier, men ikke alle, forårsaget af en heterosygøs mutation i COL4A3 eller COL4A4. Det er ikke altid godartet, og nytten af dette udtryk er for nylig kommet i tvivl. Der er et kontinuum i sygdommens sværhedsgrad fra TBMN i den mildeste ende til autosomalt dominerende Alport-syndrom og heterosygøst Ksbundet Alport-syndrom i midten til de mest alvorlige former for spektret, autosomalt recessivt og Ksbundet Alport-syndrom hos mænd.

Patofysiologi

type 4 kollagen er en vigtig bestanddel af kældermembraner og består af 6 forskellige proteinkæder, alfa-1 til 6. De respektive gener er COL4A1 til COL4A6. Alfa-kæder samle sig selv til 3 typer af triple tandhjulsgear molekyler, kaldet kollagen protomers: α1,α1,α2; α3,α4,α5, og α5,α5,α6. Flere protomerer bliver tværbundne for at danne kollagennetværket. Protomererne i alle kældermembraner,inklusive GBM under fosterudvikling,findes i protomerne i L. 1, L. 1, L. 2. Protomererne i det indre øre,lungerne,nethinden og linsen i øjet er begrænset til de modne GBM og nogle kældermembraner i det indre øre, lungen, nethinden og linsen i øjet.

podocytter af glomerulus producerer alfa 3-5 kæder til inkorporering i GBM. i basalmembranerne i epidermis,Buemans kapsel,distale nyretubuli og glatte muskelceller i spiserøret findes der protomerer med 5, 5, 5.

hos patienter med Alport syndrom forhindrer en mutation i et hvilket som helst af de 3 COL4A3-5-gener samlingen af netværkets netværk. Derfor fortsætter fosterets lus1,lus1, lus2-netværk i kældermembranerne i glomerulus, indre øre, linse og nethinden. Den gamle α3,α4,α5 kollagen netværk er mere kraftigt cross-linked end α1,α1,α2 netværk og er derfor mere modstandsdygtige over for nedbrydning af proteaser og/eller mekaniske og oxidativ stress. Dette kan forklare, hvorfor GBM, cochlea og linse forværres med alderen i Alport syndrom. Nogle mutationer resulterer i akkumulering af defekte eller forkert foldede alfakæder inden for podocytter, der fører direkte til podocytdysfunktion og skade.

COL4A5 er placeret på kromosom og forårsager, når det muteres, Ksbundet Alport syndrom. Det ligger head-to-head med COL4A6 genet, og derfor store sletninger, der involverer både COL4A5 og COL4A6 generne tegner sig for Alport-leiomyomatosis syndrom. COL4A3 og COL4A4 ligger head-to-head på kromosom 2. Recessivt Alport-syndrom er resultatet af mutationer, der involverer begge alleler af begge gen; disse mutationer kan være homosygøse eller sammensatte heterosygøse. Der er rapporteret om flere patienter, der har mutationer eller varianter i mere end et af de 3 kollagen-4-gener.

enkelte heterosygøse mutationer i COL4A3 eller COL4A4 er fundet i mange familier med tynd kældermembran nefropati (TBMN), men også i familier med autosomalt dominerende Alport-syndrom. Det er ikke helt klart, hvad der skelner mellem disse mutationer.individuelle genetiske baggrunds-og / eller modifikationsgener kan være ansvarlige for forskellige fænotyper forbundet med heterosygøse col4a3-og COL4A4-mutationer. TBMN er normalt en godartet tilstand og begrænset til nyrerne; der er dog rapporteret om nogle få familier, der udviklede proteinuri, hypertension og ESRD i ældre aldre (>50 år). Autosomal dominant Alport syndrom adskiller sig fra TBMN ved lamellering af GBM og mere almindelig udvikling af ESRD og høreproblemer, dog ofte i en ældre alder end i de K-linkede og recessive former. Det er vigtigt at erkende, at TBMN på grund af col4a3-og COL4A4-mutationer repræsenterer bærertilstanden for autosomalt recessivt Alport-syndrom. Hvorvidt alle tilfælde af TBMN er forårsaget af disse kollagengenmutationer er ikke helt klart.

prognose

ubehandlet, ESRD er uundgåelig for mænd med Alport-syndrom og for alle patienter med autosomal recessiv sygdom. Den alder, hvor ESRD udvikler sig, er variabel, men involverer normalt unge voksne. 70% af disse patienter når ESRD før 30 år og 90-95% før 40 år (data fra forskellige naturhistoriske studier, i mangel af tidlig behandling med ACEI). Lejlighedsvis forekommer ESRD hos børn eller forsinkes indtil efter 50 år. Sen-debut ESRD forekommer i familier med ikke-trunkerende missense-mutationer, hvilket resulterer i resterende proteinekspression (deres nyrebiopsier kan vise positive, skønt reduceret farvning for lus3 -, lus4-og lus5-kæderne).

hørselsnedsættelse, når den er til stede, bliver først tydelig i sen barndom og udvikler sig ofte parallelt med nyresygdommen, men nogle gange udvikler døvhed først mange år efter ESRD.prognosen er variabel for kvinder med Alport syndrom og for patienter med autosomal dominant sygdom. De fleste kvinder har mikroskopisk hæmaturi, og mens mange forbliver asymptomatiske gennem deres liv, udvikler op til 30% proteinuri og ESRD, normalt efter 40 år. Prognosen for unge kvinder er ikke forudsigelig og er ikke relateret til sygdommens sværhedsgrad hos berørte mandlige slægtninge. Derfor har disse patienter brug for overvågning for udvikling af proteinuri, hypertension og nedsat nyrefunktion, bedst af en nefrolog, gennem hele deres liv. Denne anbefaling gælder også for patienter med autosomalt dominerende Alport-syndrom, for heterosygøse bærere af autosomal recessiv sygdom og for personer diagnosticeret med TBMN uden genetisk testning.

hvordan bruges team care?

nødvendigheden af specialkonsultationer dikteres af sygdomsmanifestationer. Alle patienter har brug for pleje af en nefrolog, normalt fra diagnosetidspunktet. Patienter med høreproblemer har brug for henvisning til en ENT (øre, næse, hals) specialist og dem med visuelle symptomer henvisning til en øjenlæge.

patienter med en familiehistorie med Alport syndrom skal henvises til genetisk rådgivning, inden de overvejer graviditet, så de er fuldt informeret om risikoen ved at have påvirket børn og om muligheden for præimplantationsdiagnose, især hvis den specifikke mutation i familien er kendt.der er ingen far-til-søn-transmission, men hver datter af en berørt mand vil blive påvirket variabelt. Hvert afkom af en berørt kvinde har en 50% chance for at arve det sygdomsfremkaldende kromosom. Derfor har hver søn af en kvindelig” bærer ” en 50% chance for at have Ksbundet sygdom, og hver datter har en 50% chance for at blive påvirket variabelt.

i autosomalt recessivt Alport-syndrom er sygdommen til stede hos søskende; begge forældre er heterosygøse for mutationen og har TBMN. Hvert barn i familien har en 25% chance for at have alvorligt Alport-syndrom på grund af en homosygøs mutation, en 50% chance for at være heterosygøs med TBMN og en 25% chance for at have 2 normale alleler.

alle familiemedlemmer til patienter med diagnose af Alport syndrom bør opfordres til at gennemgå evaluering for at identificere yderligere berørte personer og “bærere” med det formål at indlede tidlig behandling og rådgivning.

diætrådgivning er indiceret til patienter med kraftig proteinuri eller med nedsat nyrefunktion, svarende til patienter med nyresygdom generelt. Erhvervsrådgivning og træning er vigtig for alle unge og unge voksne med progressiv sygdom. Rettidig henvisning til et nyretransplantationscenter til forebyggende nyretransplantation og passende donorvalg er obligatorisk for at opnå optimale resultater.

er der retningslinjer for klinisk praksis til at informere beslutningstagning?

anbefalinger til klinisk praksis blev udstedt online i marts 2012 af Alport Syndrome Research Collaborative (offentliggjort i pædiatrisk nefrologi 28: 5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Forfatterne anbefaler at behandle alle patienter med åbenlys proteinuri (> 300 mg/dag) med angiotensinkonverterende inhibitorer (ACEI) uanset blodtryksniveau og overveje behandling for personer med alvorlige mutationer endnu tidligere, dvs.fra diagnosetidspunktet uanset albuminuri. De opfordrer også praktikere til at rapportere de-identificerede data om behandlinger og resultater til Alport Syndrome Registry.

mere omfattende retningslinjer for diagnostisk test, genetisk rådgivning, overvågning af patienter og familiemedlemmer, behandling med ACEI-eller angiotensinreceptorblokkere (ARB), nyretransplantation og nyredonation (fra bærere) blev offentliggjort af et internationalt ekspertpanel i Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. I denne særlige artikel diskuterer forfatterne 18 specifikke anbefalinger, herunder anvendelse af genetisk testning, når det er muligt som guldstandarden til diagnosticering af sygdommen, evaluering og nefrologovervågning af alle patienter og bærere fra diagnosetidspunktet, behandling af mænd med KS-forbundet sygdom og alle patienter med autosomal recessiv sygdom med ACEI, så snart der opdages åbenlyst proteinuri og muligvis i mikroalbuminuristadiet, og behandling af heterosygøse hunner med KS-forbundet sygdom med ACEI, hvis de har proteinuri eller hypertension. Forfatterne advarer også mod nyredonation af heterogene individer på grund af deres egen risiko for nedsat nyrefunktion. Hvis en heterogen person efter grundig evaluering og rådgivning beslutter at donere en nyre, skal både donor og modtager behandles med ACEI eller ARB fra operationstidspunktet.

kliniske studier og forsøg

• University of Minnesota opretholder et Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR), som rekrutterer op til 1000 deltagere i alle aldre med en familie og individuel historie med bekræftet Alport syndrom og normal nyrefunktion (ASTOR), der ClinicalTrials.gov identifikator: NCT00481130, opdateret i Januar 2017). Målet med dette register er at gennemføre naturhistoriske studier og terapeutiske forsøg hos børn og unge med Alport syndrom. Kontakt: Kristi Rosenthal, telefon 612-626-6135, e-mail: [email protected]. Hovedforsker er Dr. Clifford Kashtan ved University of Minnesota, Institut for pædiatri. Underforsker er Dr. Michelle Rheault.

• en anden observationsundersøgelse, sponsoreret af Regulus Therapeutics Inc. rekrutterer i øjeblikket på flere centre i USA, Canada, Australien, Frankrig, Tyskland og Storbritannien (ClinicalTrials.gov NCT02136862, opdateret i maj 2017). Målet er at karakterisere hastigheden af nedsat nyrefunktion hos patienter med bekræftet Alport syndrom alder 12 år eller ældre med baseline eGFR 45-90 ml/min./ 1,73 m2. Kontakt E-mail er [email protected].

• Det Europæiske Alport-Terapiregister er en observationsundersøgelse af aktuelt anvendte medicin (ACE-hæmmer, AT1-hæmmer, statin, spironolacton, paricalcitol), der rekrutterer personer i alle aldre med påvist Alport-syndrom såvel som bærere af heterosygøse Røntgenbundne eller autosomale recessive mutationer (ACE-hæmmer, AT1-hæmmer, statin, spironolacton, paricalcitol) ClinicalTrials.gov NCT02378805, opdateret Oktober 2016). Hovedforsker er Dr. Oliver Gross ved Universitetet i Goettingen, Tyskland. Kontakt E-mail: [email protected]; telefon + 49-551-39 ekst 6331.

• kardinal-forsøget er et interventionelt randomiseret fase 2/3-forsøg, der undersøger effekten og sikkerheden af Bardoksolon hos patienter med Alport-syndrom (ClinicalTrials.gov NCT03019185, opdateret i maj 2017). Sponsoreret af Reata Pharmaceuticals Inc., rekrutterer dette forsøg på flere steder i USA såvel som internationalt op til 210 patienter i alderen 12-60 år med påvist Alport-syndrom, eGFR 30-90 ml/min/1,73 m2 og urinalbumin til kreatininforhold < 3500 mg/g. Den randomiserede behandling vil være i 48 uger, og sikkerheden vil blive vurderet gennem 100 uger. Kontakt: Hanh Nguyen, telefon 469-442-4754; e-mail [email protected].

• andre kliniske undersøgelser kan findes på ClinicalTrials.gov, en offentligt tilgængelig database leveret af US National Institutes of Health.

andre overvejelser

ICD-10 diagnosekoden for Alport syndrom er. 87.81. Koderne for kroniske nyresygdomsstadier1 til 5 er N18.1 til N18.5. Koden for nyresygdom i slutstadiet er N18.6.