Germinal matrice blødning: ødelægge hjernens byggesten

de mest dygtige Stenhuggere kan ikke konstruere en katedral uden en rigelig forsyning af fine granitblokke. Ligeledes kan den menneskelige hjerne ikke bygges ordentligt, hvis lagre af neurogliale forfædre (hjernens byggesten) udtømmes af skade i den kritiske periode med progenitorcelleproliferation og migration, som forekommer i germinal matrice blødning i prematuritet.

artiklen af Prof. Marc del Bigio (2011), der repræsenterer analysen af en karrierespændende obduktionskohort af premature spædbørn med og uden germinal matrice blødning, adresserer han en vedvarende klinisk bekymring for pædiatriske specialister, der tager sig af overlevende af prematuritet: hvad er konsekvenserne af germinal matrice blødning på normal hjerneudvikling på mikroanatomisk niveau, og forklarer de observerede neuroudviklings-og neuroimaging-resultatdata?

som en alvorlig komplikation af prematuritet er germinal matriceblødning og dens hyppige akkompagnement, intraventrikulær blødning, blevet anerkendt i den medicinske litteratur siden århundredeskiftet (Corvelaire, 1903). I perioden fra 1940 til 1970 identificerede befolkningsundersøgelser de maternelle, obstetriske og neonatale risikofaktorer for udvikling af germinal matriceblødning, herunder vaginal fødsel, lav fødselsvægt, lav Apgar-score, hypoksi og hypercapnea (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). Forbedringer siden 1970 ‘ erne i neonatal intensiv pleje har reduceret forekomsten af kardiorespiratoriske komplikationer og øget overlevelse efter for tidlig fødsel; den samlede forekomst af intraventrikulær blødning hos spædbørn med meget lav fødselsvægt har dog været statisk i løbet af de sidste to årtier (Jain et al., 2009). Således er intraventrikulær blødning stadig et væsentligt problem, der påvirker >12 000 spædbørn om året alene i USA (Guyer et al., 1999). Omfanget af blødning og ventrikulær dilatation, som påvist ved kranial ultralyd, fortsætter med at forudsige morbiditet og dødelighed med ultralydgrader III (intraventrikulær blødning med ventrikulær dilatation) og IV (intraventrikulær blødning kompliceret af periventrikulær hæmoragisk infarkt) med overlevelsesrater på henholdsvis 40 og 67%; af de overlevende Udvikler 50 og 75% i sidste ende bestemte neurologiske følger (Volpe, 2008). Disse følger er relateret til progressiv post-hæmoragisk hydrocephalus og behovet for shuntplacering og vedligeholdelse samt ødelæggelse af projektions-og associeringsaksoner, der rejser gennem det periventrikulære område ipsilateralt til et periventrikulært hæmoragisk infarkt (Bassan, 2009). Derudover kan direkte kortikal skade, periventrikulær leukomalacia og sekundær svækkelse af overliggende cerebral kortikal udvikling være væsentlige bidragydere til en kompleks konstellation af destruktive og udviklingsændrende påvirkninger hos det syge for tidlige nyfødte (Volpe, 2009b). Subarachnoid blodprodukter mistænkes også for at forårsage sekundær skade på det udviklende cerebellum (Bassan, 2009; Volpe, 2009A). Således kan rækkevidden af neurologiske underskud hos disse hårdt ramte børn omfatte motoriske, sensoriske og kognitive funktioner i en grad, der kræver livslang støtte.

hos de overlevende uden ventrikulær dilatation og periventrikulær hæmoragisk infarkt er neurologiske underskud mere subtile, men kan omfatte kognitive og opmærksomme underskud (Bassan, 2009). Disse underskud postuleres som en konsekvens af ødelæggelse af neurogliale forstadier i kimområdet, før deres differentiering og/eller migration for at udføre roller som projektionsneuroner, interneuroner eller glia. Af interesse er fundet på kvantitativ neuroimaging af et fald i kortikalt tykkelse i ‘ukompliceret’ germinal matrice haaemorrhage (dvs.uden ventrikulær dilatation eller periventrikulær hæmoragisk infarkt; Vasilieadis et al., 2004). I denne undersøgelse blev spædbørn med åbenlys skade på hvidt stof eller gråstofinfarkter udelukket i et forsøg på at påvise konsekvensen af relativt ‘isoleret’ germinal matrice blødning. Bemærk, at spædbørn med ukompliceret intraventrikulær blødning ved termækvivalent havde et statistisk signifikant fald på 16% i kortikalt gråstofvolumen sammenlignet med dem uden intraventrikulær blødning, hvilket førte til spekulation vedrørende mekanismerne for blødningsinduceret forløbercelletab (Vasilieadis et al., 2004).

de neuroanatomiske og neurofysiologiske baser af germinal matrice sårbarhed over for blødning menes i øjeblikket at vedrøre: (i) iboende skrøbelighed i germinal matricen vaskulatur; (ii) forstyrrelse i cerebral blodgennemstrømning; og (iii) blodplade-og koagulationsforstyrrelser, der bidrager til ekspansion snarere end initiering af en spontan germinal matrice blødning (Ballabh, 2010). Maternoføtal infektion og inflammatorisk cytokinekspression er også blevet påberåbt for at spille en rolle i risikoen for germinal matrice blødning (Bassan, 2009). Talrige undersøgelser på mennesker og eksperimentelle dyremodeller har belyst de unikke egenskaber ved den germinale matrikssone vaskulatur: diskontinuerlige gliale endefødder af blod-hjerne–barrieren (El-Khoury et al., 2006), relativ mangel på pericytter (Braun et al., 2007), umodne basal lamina komponenter., 2008), højt morfometrisk forhold mellem diameter og vægtykkelse (Anstrom et al., 2005), angiogen profil med hurtig endotelomsætning (Ballabh et al., 2007) og udviklingsmæssigt reguleret ekspression af vaskulære vægmolekyler såsom alkalisk phosphatase (Anstrom et al., 2002). Med hensyn til cerebral blodgennemstrømning har flere nøgleundersøgelser i intensivafdelingen vist effekten af cerebral tryk-passiv cirkulation på risikoen for blødning i mindst en delmængde af premature spædbørn (Meek et al., 1999; Tsuji et al., 2000; O ‘ Leary et al., 2009).

På trods af de mange elegante analyser af karene i germinalmatricen, som forklarer deres sårbarhed over for det klinisk observerede fald i cerebral blodstrøm, har den grundlæggende ‘mekanisme’, hvormed germinal matrice blødning påvirker efterfølgende neuroudvikling, været genstand for begrænset undersøgelse direkte i den menneskelige hjerne. Vi ved, at specifikke blodkomponenter, såsom plasma, serum, thrombin og plasmin, har toksiske virkninger på perinatale rotte-subventrikulære områdeceller, specifikt i proliferation, differentiering og migration i oligodendrocytprecursorcellekulturer (Juliet et al., 2009). Derudover kan mikroglialt respons, herunder proinflammatorisk cytokinekspression som detekteret in vitro, spille en vigtig rolle i dette fænomen (Juliet et al., 2008). I hele dyremodeller resulterede ensidig autolog blodinjektion i det periventrikulære område (hvorfra blod til sidst strækker sig ind i ventriklen) i undertrykkelse af celleproliferation bilateralt i germinalmatricen 8 timer til 1 uge efter injektion (Balasubramaniam et al., 2006). Øget celledød blev påvist i den ipsilaterale striatum og germinale matrice inden for 2 dage, og astrocytisk og mikroglial reaktion toppede efter 2 dage og varede op til 4 uger. Disse undersøgelser, ledet af Prof. Del Bigio, lagde grundlaget for hans nuværende arbejde, der blev offentliggjort i dette nummer af Brain.

denne artikel er af skelsættende betydning i vores forståelse af effekten af lokal blødning på celleproliferation (undertrykt), ekspression af cellecyklusstop transkriptionsfaktor p53 (øget) og cellelinie markørekspression (nedsat) i den kritiske periode i drægtighed hos mennesket, når celleproliferation i og migration fra germinal matricen forekommer. Mens signifikant øget celledød og apoptose ikke kunne dokumenteres ved nick-end-mærkning og caspase-3-immunfarvning, henholdsvis, sådanne fænomener kan ikke udelukkes: der findes altid uoverensstemmelser mellem dyreforsøg, hvor disse teknikker kan anvendes med 8-24 timers intervaller efter den leverede skade, og humane undersøgelser efter slagtning, som er begrænset af manglende kontrol over (eller endda nøjagtig viden om) disse intervaller. Forfatteren bidrager også med værdifulde normative data, såsom germinalmatriktykkelse og celleproliferative indekser i andet og tredje trimester af menneskelig drægtighed samt afgrænsningen ved hjælp af cellelinjemarkører af ventral og dorsal segmentering af ganglionisk bevis (ligner den mediale-laterale opdeling set i forsøgsdyr, men ikke fuldt beskrevet før i mennesket). Den stærkt proliferative ventrale del af den ganglioniske eminens mellem 15 og 34 ugers drægtighed, klar til overgang til modne neurale og gliaceller bestemt til hjernebarken, basale ganglier og thalamus, repræsenterer stenbruddet af byggesten, der er truet af for tidlig fødsel.endelig er arbejde som dette direkte i den menneskelige hjerne afgørende for oversættelsen mellem bænken, hvor dyremodeller og vævskultursystemer giver mekanistisk indsigt, og sengen, hvor strategier til forebyggelse og behandling af germinal matriceblødning er desperat nødvendige.