Germline BAP1 mutation og BAP1 inaktiverede melanocytiske tumorer

Hvad er BRCA1-associeret protein-1?

BRCA1-associeret protein-1 (BAP1) er et nukleart protein kodet af bap1 tumor-suppressorgen placeret på kromosom 3 (locus 3p21.1). Bap1-proteinet fungerer som et deubikvitinerende middel — fjerner allestedsnærværende, en regulator for nedbrydning af proteiner — og er involveret i mange vigtige cellulære funktioner, herunder:

• DNA-reparation
• Deubikvitinering af histoner (proteiner, der ‘pakker’ DNA i kromosomer)
• Chromatin remodellering (processen, der åbner DNA-spolerne for at tillade genekspression)
• transkription (processen, der kopierer DNA til RNA for at fremstille proteiner)
• cellecyklusregulering .

For mere information om gener forbundet med melanom, se DermNet-siderne om gener og melanom, genetik af melanom og genetisk test for melanom.

hvem får kimlinjen BAP1 mutation?

prævalensen af kimlinjebap1-mutationer i den generelle population er ikke kendt. Mindst 215 berørte personer fra 87 familier er rapporteret i litteraturen til dato (fra September 2018) .

Hvad forårsager germline BAP1 mutation?

Kimlinjebap1-mutationer arves i et autosomalt dominerende mønster, hvilket betyder, at kun en forælder skal bære det muterede gen for at deres barn kan arve tilstanden. Hver somatisk celle i det berørte afkom bærer en mutant BAP1-allel og en normal vildtype-allel. En yderligere somatisk mutation skal erhverves i vildtype allel for at cellen kan miste bap1 tumor-suppressorfunktion.

den nøjagtige genotype–fænotype-korrelation mellem placering og type af mutation og kræftrisiko er ikke kendt . Nogle mekanismer for mutagenese er blevet rapporteret, hvoraf størstedelen resulterer i et afkortet protein .

ikke alle mutationer er skadelige for proteinfunktionen. Væsentlige bap1-mutationer er dem, der påvirker enten den nukleare lokaliseringssekvens, hvilket resulterer i tilbageholdelse af proteinet i cytoplasmaet eller det allestedsnærværende carboksy-terminale hydrolasekatalytiske domæne, der påvirker deubiksitinerende aktivitet .

hvilke forhold er forbundet med kimlinjens bap1-mutation?

i 2011 blev der foreslået et arveligt kræftprædisponeringssyndrom i forbindelse med kimlinjens bap1-mutation . Bærere af mutationen har en høj frekvens på fire hoved maligniteter; disse er:malignt mesotheliom (pleural og peritoneal)

uveal (okulær) melanom

kutant melanom

nyrecellekarcinom.

en lang række andre tumorer er blevet rapporteret i forbindelse med mutationen, herunder en højere forekomst af:

• basalcellekarcinom
• brystkræft
• cholangiocarcinom
• Meningioma
• neuroendokrine tumorer
• thyreoideacancer.

selvom det har et BRCA1-proteinbindingssted, er mutationer i BAP1-genet ikke almindelige i BRCA1-associeret brystkræft. Yderligere undersøgelser er nødvendige for bekræftelse.

livstidsrisikoen for at udvikle kræft hos dem med en skadelig kimlinjemutation er ikke kendt. Store befolkningsundersøgelser er nødvendige for at estimere den sande forekomst af kræft hos dem med mutationen. I de 215 rapporterede tilfælde har 60 personer (28%) udviklet uveal melanom, 48 mesotheliomer (22%), 38 (18%) kutant melanom og 20 (9%) renalcellekarcinom . Imidlertid udgør kimlinjebap1-mutationer kun en lille del af disse kræftformer generelt; cirka 1,6% til 4% af uveal melanomer, 1-2% af malignt mesotheliom, 0.01% til 0,63% af kutant melanom og 1,2% af nyrecellekarcinomer.

kræft hos bap1-mutationsbærere er rapporteret i en yngre medianalder for debut og har en varierende prognostisk betydning sammenlignet med den generelle befolkning (tabel 1). Både somatisk og kimlinjebap1-tab er forbundet med en mere aggressiv fænotype i uveal melanom og nyrecellekarcinom , muligvis kortere sygdomsfri overlevelse og melanomspecifik overlevelse i kutant melanom , men en bedre samlet overlevelse i mesotheliom .

tabel 1: Germline BAP1-mutationsassocierede tumorer

kræfttype	median alder for begyndelse i kimlinie BAP1-mutant (interval)	median alder for begyndelse (generel befolkning)	frekvens (%) i en kohorte af 215 kimlinie BAP1-mutationspositive patienter	prognose for kimlinie BAP1-associerede tumorer
uveal melanom	51 (16-72)	62	28
malignt mesotheliom	53 (34-85)	74	22	bedre
kutant melanom	45 (21 eller 25-72)	58	18	muligvis værre
nyrecellekarcinom	47 (36-72)	64	9	værre

hvad er en bap1-inaktiveret melanocytisk tumor?

den bap1-inaktiverede melanocytiske tumor er en sjælden form for melanocytisk naevus og er en af de tidligste og mest almindelige kliniske manifestationer af kimlinjens bap1-mutation. Tumoren er karakteriseret ved tab af bap1-ekspression ved immunoperoksidasefarvning; dette blev først beskrevet af Thomas i 2011 . BAP1-inaktiverede melanocytiske tumorer forekommer hos ca .67-75% af bap1-bærerne, typisk efter det andet årti af livet. Disse tumorer blev oprindeligt histologisk klassificeret som atypiske Spidstumorer på grund af de overlappende træk mellem spidst naevi og spidst melanom, men på molekylært niveau ses bap1-tab og BRAF-mutation ikke hos de fleste atypiske Spidstumorer.

i Verdenssundhedsorganisationens 2018 Hvem klassificering af hudtumorer, BAP1-inaktiveret (4 .udgave, 2018) klassificeres de bap1-inaktiverede melanocytiske tumorer som BAP1-inaktiveret naevus og BAP1-inaktiveret melanocytom (hvis der er atypiske træk).andre navne omfatter BAP-oma, Viesner naevus, melanocytisk bap1-mutant atypisk intradermal tumor og naevoid melanomlignende melanocytisk proliferation.

BAP1-inaktiverede melanocytiske tumorer kan være sporadiske hos personer uden BAP1-mutationen eller kimlinjens bap1-familiære syndrom .

hvad er de kliniske træk ved BAP1-inaktiveret melanocytisk tumor?

BAP1-inaktiverede melanocytiske tumorer forekommer fra andet til tredje årti af livet. De er omskrevne lyserøde, orange, solbrune eller hudfarvede papler med en gennemsnitlig størrelse på 5 mm. andre funktioner inkluderer:

• en kuppelform eller pedunculated morfologi
• en klinisk lighed med dermal naevi
• fem til 50 læsioner pr.individ
• en typisk placering i hovedbunden og bagagerummet.

BAP1-inaktiveret melanocytisk tumor

Hvad er de dermoskopiske træk ved BAP1-inaktiveret melanocytisk tumor?

dermoskopien af den BAP1-inaktiverede melanocytiske tumor er ikke godt beskrevet (kun sagsrapporter).

• der kan være et centralt lyserødt, strukturløst område med en varierende fordeling af perifere pigmenterede kugler.
• der kan være polymorfe kar centralt .
• nogle læsioner har et centralt asymmetrisk multikomponentmønster med et perifert retikulært kugleformet mønster, som kan afspejle den tilstødende fælles naevus-komponent, hvorfra tumoren kan udvikle sig .
• andre læsioner har et strukturløst, hvidligt centralt område med uregelmæssige brungrå prikker eller pletter og perifere uregelmæssige, lineære kar .

dermoskopi af BAP1-inaktiveret melanocytisk tumor

Hvad er de histologiske træk ved BAP1-inaktiveret melanocytisk tumor?

en bap1-inaktiveret melanocytisk tumor er overvejende baseret i dermis (Figur A), men den kan kombineres med et mindre tilstødende knudepunkt, der har mere regelmæssige naevoidceller (som repræsenterer en almindelig naevus-komponent).bap1-inaktiverede melanocytiske tumorer består hovedsageligt af store epithelioide (eller spidsoide) melanocytter med rigelig eosinofil cytoplasma og store vesikulære kerner (figur b, som også viser omgivende mindre regelmæssige melanocytter og figur c).disse tumorer mangler imidlertid Kamino-legemer og spindelformede melanocytter, der typisk ses i spids naevi .

for at afspejle spektret af atypi demonstreret af BAP1-inaktiverede kutane tumorer, hvem-terminologien klassificerer dem med godartede udseende naevoide celler og minimal atypi som BAP1-inaktiveret naevi, og dem med meget atypiske store epithelioide celler og markeret pleomorfisme som BAP1 melanocytomer .

Der er lav mitotisk aktivitet, og tumorinfiltrerende lymfocytter er ofte til stede.

en bap1-inaktiveret melanocytisk tumor er BAP1-negativ (biallelisk tab) og har melanocytter. Bemærk Der er et tab af bap1-ekspression på immunhistokemi (IHC) af større epithelioid melanocytter, mens regelmæssige melanocytter bevarer BAP1-ekspression (figur d).

Figur 1. Histopatologi af bap1-inaktiveret melanocytisk tumor

bap1-mangelfuld læsion. Han 14, tilbage med en pedunculated læsion. Billeder leveret af Professor Richard Scolyer.

Hvad er det maligne potentiale ved den bap1-inaktiverede melanocytiske tumor?

der er meget lidt kendt om den naturlige historie af BAP1-inaktiveret melanocytisk tumor eller de fænotypiske eller histologiske træk ved primært kutant melanom i denne kohorte. På trods af høje læsionstællinger hos patienter med bap1-inaktiverede melanocytiske tumorer er der en lav frekvens af kutant melanom . Biallelisk bap1-tab og BRAF-mutation er ikke tilstrækkelig til udvikling af melanom . Der har været nogle rapporter om omdannelsen af en bap1-inaktiveret melanocytisk tumor til melanom . Afhængig af graden af atypi kan læsioner klassificeres som usikre maligne potentiale. De har typisk et indolent kursus .

Hvordan håndteres en bap1-inaktiveret melanocytisk tumor?

der er ingen præskriptive retningslinjer for håndtering af bap1-inaktiveret melanocytisk tumor. Enhver identificeret bap1-inaktiveret melanocytisk tumor skal følges nøje med sekventiel digital dermoskopisk billeddannelse og udskæres, hvis der opstår en ændring. Hvis de udskæres, er fuldstændig udskæring med histologisk klare margener obligatorisk. Det bør overvejes at diskutere læsioner med usikkert malignt potentiale på et multidisciplinært møde i melanom.

Hvem skal overvejes til genetisk screening?

indikationer for genetisk testning inkluderer en stærk personlig eller familiehistorie af de fire vigtigste maligniteter kombineret med flere melanocytiske naevi, der ligner BAP1-inaktiverede melanocytiske tumorer eller atypiske epithelioide tumorer med spidsoide træk ved patologi .

patienter skal henvises til genetisk rådgivning inden beslutningen om at teste for den genetiske mutation. Når der henvises til test, klinikeren skal huske på, at der i øjeblikket ikke er nogen formaliserede kræftovervågningsplaner for patienter, der er diagnosticeret som positive for kimlinjens bap1-mutation.

hvordan diagnosticeres kimlinjens bap1-mutation?

Test for mutationen involverer direkte (Sanger) sekventering af blod eller spyt-DNA og direkte sekventering af tumorvæv. BAP1-inaktiveret melanocytisk tumorvæv eller andet tumorvæv kan screenes for tab af bap1 nuklear farvning på IHC, da det er meget følsomt og specifikt . Der er dog risiko for falske negativer. Tabet af to BAP1-alleler kræves for at testen viser en fuldstændig mangel på BAP1-udtryk. Melanocytisk naevi hos kimlinie bap1-mutante individer er muligvis ikke bap1 mangelfuld på IHC-farvning, da de bevarer en vildtype allel. Celler med mono-allelinaktivering vil have nuklear farvning, men kan også vise cytoplasmatisk farvning for BAP1, hvis den nukleare lokaliseringssekvens påvirkes . Valget af en naevus, der ligner en bap1-inaktiveret melanocytisk tumor eller en positiv intern kontrol, kan reducere denne risiko.

Bemærk, at bap1-mangelfuld naevi kan være til stede hos individer uden kimlinjemutationen (på grund af en somatisk årsag med to hits begrænset til tumorvæv). Formel genetisk test er altid påkrævet for at diagnosticere kimlinjemutationen.

Hvad er ledelsen for den kimlinie BAP1-positive patient?

der er ingen formelle eller evidensbaserede retningslinjer for kræftovervågning for patienter med germline BAP1-mutationen. I øjeblikket foreslåede overvågningsanbefalinger inkluderer screening for uveal melanom, kutant melanom, nyrecellekarcinom og mesotheliom .

Uveal melanom

en årlig gennemgang med en øjenlæge med speciale i uveal melanom anbefales fra 16 år (en yngre alder kan overvejes, hvis et familiemedlem er blevet diagnosticeret med tidligt uveal melanom). Nogle foreslår at starte screening ved 11 år, hvilket er fem år yngre end det tidligste rapporterede bap1-associerede uveal melanom . Seks måneders oftalmisk screening anbefales fra 30 år gammel. Undersøgelsen skal bestå af indirekte oftalmoskopi med en godt udvidet pupil, bredfeltfundusfotografering og okulær ultralyd.

kutant melanom

en to gange årlig fuld hudundersøgelse skal foretages af en hudlæge med speciale i melanom, der involverer en systematisk gennemgang af total kropsfotografering fra 18 år gammel. Sekventiel Digital dermoskopisk undersøgelse eller udskæring af let uregelmæssig naevus eller BAP1-inaktiveret melanocytisk tumorlignende læsion anbefales. Solbeskyttelse bør også fremhæves.

nyrecellekarcinom og mesotheliom

årlig screening bør begynde mellem 30 og 55 år med en abdominal og respiratorisk klinisk undersøgelse på udkig efter abdominale masser, distention, ascites eller tegn på pleural effusion.

• patienten kan have mulighed for undersøgelse af symptomer eller asymptomatisk billedovervågning hvert andet år. Billeddannelse involverer ultralyd i brystet og nyrekanalen og overvejelse af magnetisk resonansafbildning (MRI) for at undersøge pleural eller peritoneal sygdom.
• efter 55 år skal du overveje at tilføje computertomografi i maven / brystet (CT) med kontrast hvert andet år som et alternativ til Mr.
• overvej at følge den protokol, der er oprettet for von Hippel–Lindau sygdom, som involverer årlig abdominal/renal ultralyd og CT eller MR hvert andet år .
• rygning og udsættelse for asbest skal undgås.

hvad er fremtidige behandlingsmuligheder for avancerede bap1-relaterede kræftformer?

den terapeutiske fordel ved lægemidler rettet mod forskellige dele af BAP1-vejen undersøges for bap1-mutante kræftformer. Der er i øjeblikket kliniske fase II-og III-forsøg med histondeacetylase (HDACi) – hæmmeren vorinostat og forstærkeren af seste homolog 2 (J2) – hæmmere (f.eks. Tab af BAP1 fører til unormal allestedsnærværende histon H2A og overekspression af J2, hvilket hhv .HDAC og J2 kan modvirke.

anerkendelser

vi vil gerne takke klinisk genetiker Dr. Annabel og Dr. Rony Kapoor for deres diskussion om kræftforekomst og overvågningsspørgsmål i denne kohorte og medforfatterskab om det nylige forslag til bap1-overvågning .