Vilhelm H. Macy debuterede i dagtimerne drama En anden verden. I 1978 optrådte han i tre episoder af TV-mini-serien The opvågnen Land, hvor han spillede rollen som vil Beagle. Han fik sin filmdebut i 1980-filmen Et eller andet sted i tiden. Efter at have optrådt i et par flere film og TV-udsendelser fik Macy sin store pause, da han optrådte i 1996-filmen Fargo. Hans optræden i denne film førte til roller i mange flere film, herunder Air Force One, Boogie Nights, og logre hunden.
Vilhelm H. Macy ‘s film
indtil videre er Macys mest indtjenende film Jurassic Park III med en levetid på $181.171.875. Otherhigh-grossing film inkluderer Air Force One, med en levetid brutto på $172.956.409; vildhunde, med en levetid brutto på $168.273.550; Seabiscuit, med en levetid brutto på $120.277.854; og klienten, med en levetid brutto på $92.115.211,ifølge Billetkontor Mojo.
Vilhelm H. Macy sagde, at han er stolt af skamløs, fordi det er “håbefuld og patriotisk”
i en samtale med tv Insider talte Macy om, hvordan det er at spille Frank, hans karakter i serien Skamløs. Han sagde, at publikum føler sig forbundet med Frank og kan forholde sig til forestillingen, fordi den afspejler det virkelige liv. “Folk føler sig meget tæt på alle vores karakterer. De kan godt lide, at vi taler ærligt om, hvordan systemet er indlæst mod have-nots, og at vi viser, hvordan det er at leve en lønseddel væk fra hjemløshed. Men på sin egen skøre måde er vores forestilling også håbefuld og patriotisk. Det er jeg virkelig stolt af.”