det prototypiske biologiske lægemiddel. Det er et humaniseret monoklonalt antistof, der er målrettet mod ErbB2, der binder til dets ekstracellulære domæne IV, og har revolutioneret erbb2+ brystkræftprotokoller siden introduktionen i 1998. Det kan også forårsage CTKS, der spænder fra asymptomatiske fald i LV-ejektionsfraktion (LVEF) til kongestiv HF.1,10,54 de fleste patienter med ringe eller ingen risikofaktorer kan tåle trastusumab i lange perioder. I betragtning af vigtigheden af dette lægemiddel i erbb2+ brystkræft er Hjertesikkerhedsundersøgelsen hos patienter med HER2 + brystkræft (SAFE-HEaRt study) designet til at evaluere, om anti-HER2-behandlinger kan gives til kvinder med mildt nedsat hjertefunktion og optimeret hjertebehandling og overvågning.55
mekanismerne for CTK induceret af erbb2-blokkere er ikke blevet belyst fuldt ud (Figur 2). I hjertet inducerer neuregulin, udskilt fra endotelceller, ved binding til erbb4 dimerisering af erbb4 og erbb2 og aktiverer således beskyttende trofiske og Pro-overlevelsesveje som reaktion på stress, såsom hypertension, hypertrofi eller eksponering for myrer, og det har også vist sig, at det kan modulere kardiomyocytproliferation i pattedyrs hjerter.9,12,56-60 inhiberingen af neuregulin-1/erbb2-aksen svækker myokardiet og gør det sårbart over for myokardieskade. Timolati et al. viste en rolle af neuregulin-1 i moduleringen af doksorubicin-induceret oksidativ skade, med en indvirkning på antioksidant f.eks glutathionreduktase, hvilket antyder, at trastusumab kan fungere som en modulator for ANTRELATERET toksicitet.23
interaktionerne mellem ANT og trastusumab er blevet grundigt undersøgt. Samtidig administration af Trastusumab med myrer hos mennesker med brystkræft, øget ANTOKSICITET i tidlige forsøg og undgås nu.61-63 faktisk er det nu blevet vist, at anti-HER – 2-lægemidler blokerer beskyttelsesmekanismerne for HER-2, hvilket forværrer den iltningsskade, der er forårsaget af myrer.12,64
erbb2 knockout-mus Udvikler dilateret kardiomyopati og viser en højere forekomst af kardiomyocytdød, når de behandles med ANT.65 på den anden side Belmonte et al. viste, at overekspression af erbb2 i hjertet reducerede ROS-niveauer, hvilket øgede aktiviteten af glutathionperoksidase 1 og dets co-aktiverende faktorer såsom c-Abl og Arg.66 den samme gruppe rapporterede en tovejs krydsregulering mellem erbb2 og beta-adrenerge signalveje.67 interessant nok har det vist sig, at patienter, der er blevet behandlet med betablokkere, myrer eller begge har været udsat for nedsat risiko for LV-dysfunktion, når de i øvrigt administreres med betablokkere.68 nylige data antyder, at betablokkere, såsom bisoprolol og metoprolol, ikke er i stand til fuldt ud at forhindre kardiomyopati, hvilket viser, at blokade af beta-1 alene ikke er tilstrækkelig til at beskytte hjertet.69,70 mens ikke-selektive betablokkere ikke rigtig viste sig gavnlige i ANT-indstillingen, understøtter disse kliniske og eksperimentelle fund deres anvendelse i trastusumab-indstillingen.67,71
Anti-vaskulære Endotelvækstfaktorlægemidler
Som set ovenfor spiller ROS en central rolle i mekanismerne for Ctks induceret af myrer og af Erbb2-blokkere. AMPK, som kan have en rolle i ANT-induceret kardiotoksicitet, synes også at være målrettet af tyrosinkinasehæmmeren sunitinib. Faktisk er sunitinib primært kendt som en vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) hæmmer, men det er også en multipel tyrosinkinasehæmmer. Blandt mange andre kinaser (>30) kan det hæmme ribosomal S6-kinase, aktivere den iboende apoptotiske vej og AMPK (normalt aktiveret af energisk stress), hvilket bidrager til reduktion af adenosintrifosfatniveauer.52,72,73 vores foreløbige resultater viser, at CK også kan modulere sunitinib-handlinger på det kontraktile apparat af kardiomyocytter ved at regulere oksidativ stress.74,75
derudover ser det ud til, at sunitinib kan forlænge åbningstiden for mitokondriepermeabilitetsovergangsporen med deraf følgende hævelse og deformation af mitokondrierne i murine kardiomyocytter påvirket af trykoverbelastning.76 omvendt har undersøgelser vist, at iltning af phosphorylering ikke er signifikant påvirket af sunitinib, og tyder på, at dets CTK er mindre hyppigt end forudsagt.77
det er vist, at sunitinib beskadiger pericytter og kan påvirke hjertets mikrovaskulære cirkulation snarere end at forringe kardiomyocytfunktionaliteten direkte, og et nyligt papir har undersøgt forbindelsen mellem afterload og sunitinib-induceret CTKS.78,79 ved anvendelse af en præklinisk model af konstruerede kardiomyocytter (først murine og derefter humane), Truitt et al. påvist, at sunitinib kan inducere kardiomyocytdød, nedsætte hjertets kontraktile kraft og generere spontan slag ved kliniske doser. De fandt også en sammenhæng mellem en stigning i afterload og CTK induceret af sunitinib. Ifølge disse fund kan antihypertensive behandlinger anvendes til at reducere virkningerne af sunitinib.79
Sorafenib er en anden tyrosinkinasehæmmer med signifikant CTK. De fleste af de oplysninger, vi har om CTK induceret af sunitinib og sorafenib, kommer fra to metaanalyser, herunder næsten 7.000 patienter, der fik sunitinib, og 900 patienter, der fik sorafenib. Disse viste, at 4.1% af de patienter, der blev behandlet med sunitinib, udviklede HF, mens 1% af de patienter, der blev behandlet med sorafenib, havde tegn på hjertedysfunktion.80,81 det er vigtigt at fremhæve, at begge metaanalyser kun omfattede retrospektive undersøgelser. Indtil nu, der er få data afledt af prospektive undersøgelser, skønt Schmidinger et al. påvist, at tre af 14 patienter, der havde en hjertehændelse og blev administreret med sorafenib, udviklede LV-dysfunktion vurderet ved signifikant reduktion af LVEF.82
på trods af ovennævnte undersøgelser er den reelle forekomst af sorafenib induceret af sorafenib endnu ikke klar, og flere undersøgelser er nødvendige af denne grund. Sorafenib kan hæmme mindst 15 forskellige kinaser, såsom VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 og c-Kit.52,83,84 derudover viste en undersøgelse fra 2018, at sorafenib har en iboende kardiotoksisk virkning på kardiomyocytter, hvilket forringer calciumhomeostase.85
immunterapi
i løbet af de sidste par år har cancerimmunterapier revolutioneret den kliniske behandling af et bredt spektrum af faste og hæmatopoietiske maligniteter. Forkant med immunterapi er repræsenteret af immunkontrolinhibitorer (ICIs), hvis formål er at hæmme molekyler såsom cytotoksisk-t-lymfocytassocieret antigen 4 (CTLA-4) og af programmeret celledød 1 (PD-1) og dets ligand PD-L1. CTLA-4, udtrykt på T-celler, konkurrerer med CD28 i bindende CD80 og/eller CD86, udtrykt på antigenpræsenterende celler, modulerer amplituden af T-celleaktivering og viser immunsuppressiv aktivitet.86-88 dette resulterer i immunsuppression med nedmodulation af T-hjælpercelleaktivitet og forbedring af regulatoriske celler.
PD-1, udtrykt ved lave niveauer På T-celler, aktiverede naturlige dræberceller, B-celler, monocytter, umodne Langerhans-celler og kardiomyocytter og dets ligand PD-L1, konstitutivt udtrykt ved lave niveauer på både professionelle og ikke-professionelle antigenpræsenterende celler såvel som på ikke-hæmatopoietiske celler spiller en grundlæggende rolle i opretholdelsen af perifer tolerance og forebyggelse af autoimmune sygdomme.89 monoklonale antistoffer rettet mod CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab) og PD-L1 (avelumab, durvalumab) blokerer disse immunhæmmende kontrolpunkter og genopretter antitumorimmunresponset, hvilket fører til tumorcelledød gennem frigivelse af cytolytiske molekyler, såsom tumornekrosefaktor-alfa, gransym B og interferon-gamma (figur 3).18 immunkontrolpunkter spiller imidlertid en central rolle i opretholdelsen af selvtolerance. Derfor kan blokering af disse veje føre til ubalancer i immunologisk tolerance, der resulterer i immunrelaterede bivirkninger.90 disse bivirkninger er almindelige, men heldigvis er de i de fleste tilfælde reversible og ikke alvorlige. De inkluderer for det meste hudmanifestationer, såsom kløe, udslæt og vitiligo hos 43-45% af patienterne, men også lever-og gastrointestinale hændelser, der kan forekomme 6-7 uger efter, at behandlingen blev indledt. Større bekymring er udtrykt på endokrinopatier, observeret hos omkring 6-8% af patienterne. De er de eneste immunrelaterede bivirkninger med en høj risiko for irreversibel toksicitet og skyldes immuninfiltration i enten skjoldbruskkirtlen eller hypofysen, hvilket forårsager henholdsvis thyroiditis eller hypofysitis.91-93
da ici ‘ er blev introduceret som kræftbehandlinger, blev der kun lagt lidt vægt på hjerte-bivirkninger. Derefter blev isolerede tilfælde af fulminant myocarditis (figur 3) og andre kardiovaskulære lidelser (perikarditis, vaskulitis og AV-blokke) rapporteret af flere uafhængige grupper.19,94-97 2018-undersøgelsen af Mahmood et al. er betydeligt større end tidligere rapporter.98 forfatterne præsenterer en retrospektiv, multicenter-gennemgang af myocarditis hos 35 patienter og viser, at myocarditis blev præsenteret tidligt med en median præsentation på mere end 30 dage efter start af iCIS og 81% præsenteret inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Dette antyder vigtigheden af en overvågningsprotokol, især i de indledende faser af behandlingen, når den kan have mest indflydelse. De samme forfattere viste, at serum troponin var unormalt i 94% af tilfældene, hvilket fremhævede en mulig rolle i tidlig påvisning af ICI CTK. I stedet kan måling af EF være mindre nyttig til overvågning, fordi EF med myocarditis var normal i halvdelen af tilfældene. Faktisk er en bevaret EF i ikke beroligende i ICI myocarditis, i modsætning til andre typer myocarditis, hvor en normal EF traditionelt betragtes som relativt godartet og selvbegrænsende.99
udviklingen af myocarditis hos patienter behandlet med iCIS har en solid biologisk base. I 2001, en skelsættende papir af Nishimura et al. viste, at mus mangelfuld for CTLA-4 og PD-1 akser præsenteret med autoimmun myocarditis og dilateret kardiomyopati, hvilket viser, at disse molekyler kan forhindre autoimmunitet.100 desuden kan fravær af PD-L1 eller dets inhibering forværre overlevelsen fra myocarditis, hvilket antyder en rolle for PD-1/PD-L1 og CTLA-4 i begrænsning af T–cellemedieret autoimmun myocarditis. Interessant nok blev PD-1 og PD-L1 observeret at være forøget i kardiomyocytter fra rottehjerter udsat for iskæmi-reperfusion.100.101
fremtidsperspektiver
Cardio-oncology er et stadigt voksende forskningsfelt. I denne artikel har vi kun diskuteret undersøgelserne udført på myrer anti-HER2-lægemidler og anti-VEGF-lægemidler, men flere andre lægemidler (alkyleringsmidler, antimetabolitter, proteasominhibitorer, andre tyrosinkinaseinhibitorer, antimikrotubuli-midler) kan generere LV-dysfunktion.17 et tæt samarbejde mellem kardiologer og onkologer opbygges hurtigt.102.103
immunterapier er blevet introduceret for nylig, og i betragtning af det faktum, at autoimmun myocarditis induceret af iCIS har fulminant progression, herunder immunologer i dette hjerte-onkologiske samarbejde synes nødvendigt for bedre styring af ici CTKS.104 i øjeblikket, ud over ICIs, nye monoklonale antistoffer rettet mod flere immunkontrolpunkter og nye kræftterapier, såsom konstruerede T-celler, kræftvacciner og PI3K-hæmmere undersøges og udvikles.105-108 et grundigt hjerte-immuno-onkologisk samarbejde synes grundlæggende for vurderingen af potentielle toksiciteter af nuværende og nye lægemidler i klinisk såvel som i grundforskning også i betragtning af at disse lægemidler ofte kombineres, hvilket øger deres kardiotoksiske potentiale.99.109
derudover peger nye data på et direkte forhold mellem kræft og hjertet. Faktisk deler kræft og HF fælles mekanismer, risikofaktorer og comorbiditeter, mens flere undersøgelser har antydet, at kræftkakeksi kan udløse hjertedysfunktion, og at hjerte-kar-sundhed kan forudsige dødelighed af alle årsager hos kræftpatienter.8.110–117 for nylig har eksperimentelle undersøgelser ledet af Rudolf de Boer elegant vist, at HF stimulerer tumorvækst ved cirkulerende faktorer.118 undersøgelse af mekanismer og veje, der forbinder HF med kræft, er et nyt, men meget lovende forskningsfelt, der sigter mod at besvare spændende spørgsmål om, hvorvidt HF fremmer maligniteter.111