en verdenskendt kræftforsker leder Sandra og Edvard Meyer Cancer Center ved Cornell medicin og Nyork-Presbyterian / Viill Cornell Medical Center.
hvor jeg voksede op i landdistrikterne vest Virginia, var næsten alle familier subsistensbønder. Kun et par mennesker i min familie var gået på college. Min mor dimitterede college på fire år, mens hun opdragede fire børn mellem 12 og 4 år gammel. Min far gik ikke på college, men læste hele encyklopædi i den tid, mor var på college. Denne familie vægt på uddannelse førte mig til at få en ph.d. i kemi, mine brødre Larry og Lloyd til at blive læger og min søster Linda for at få en grad i sociologi.
Jeg vidste, at jeg ville være videnskabsmand tidligt. Jeg blev stærkt påvirket af min far, som var en strålende mand. Da jeg voksede op, jeg ville spørge ham, “Hvorfor regner det?”Han ville gå i detaljer om nucleation af vandkondensation, som forårsagede skyerne, og hvorfor de ville frigive regn. Han havde lært alt det, fordi han var i kystvagten under Anden Verdenskrig. han tog kurser i vejrudsigter såvel som forudsigelse af tidevand. Han vidste, hvorfor der var to tidevand om dagen snarere end en, og kunne forklare alt dette for et 6-årigt barn. Da jeg var 12, kunne jeg adskille og samle alle dele af en traktor eller bil og genoprette dens funktion. Mine julegaver var ting som mikroskoper eller Kemisæt eller ødelagte køretøjer, der skulle repareres.
Jeg studerede kemi og matematik på college, og min ph.d. fra Cornell University er i biofysisk Kemi. Efter at have udført postdoktoral forskning ved Harvard, blev jeg tilbudt en stilling som adjunkt ved Harvard, hvor jeg underviste i biokemi og biofysisk Kemi. Jeg blev senere professor ved Tufts University og flyttede derefter til Harvard Medical School, hvor jeg var medlem af cellebiologiafdelingen og også en divisionschef ved Beth Israel Deaconess Medical Center.
da jeg startede mit eget laboratorium i midten af 1970 ‘ erne, arbejdede jeg på de grundlæggende mekanismer, hvormed molekyler kommer ind og ud af celler: Hvordan fungerer det? Hvordan får du natriumioner eller kaliumioner ud af cellen? Hvordan får insulin glukose til at komme ind i muskel-og fedtceller? Vi anede det ikke. Arbejdet ville i sidste ende føre til en betydelig opdagelse.
det var sket for mig, at da cellemembraner består af lipider, kan den kemiske modifikation af et lipid spille en rolle i reguleringen af transporten af glukose eller andre næringsstoffer eller salte over cellemembranen. Jeg begyndte at kigge efter fosfatgrupper på lipider (lipidkinaser), og mit laboratorium opdagede til sidst en, der var reguleret af insulin og andre vækstfaktorer.
Jeg var i laboratoriet i foråret 1987 med min kandidatstuderende Malcolm, da han viste mig et chokerende resultat. Det lipid, der blev produceret af den insulinaktiverede lipidkinase, som vi rensede, var ikke, hvad vi havde troet, det var. Vi havde troet, at det producerede phosphatidylinositol-4-phosphat (PI4P), et velkendt lipid opdaget næsten 40 år tidligere, der var kendt for at spille en rolle i cellulær regulering. Men lipidet produceret af lipidkinasen, der blev aktiveret af insulin, kunne adskilles fra PI4P ved kromatografi. Vi havde opdaget en helt ny vej til cellulær regulering, som alle havde savnet. For fysikere ville det være som at finde en kvark, som ingen nogensinde havde set før. Vi ristede med Champagne den aften.
i løbet af de næste par måneder viste vi, at dette fosfatidylinositol-3-phosphat (PI3P), et molekyle, der lignede PI4P, men aldrig var blevet set før. I løbet af de næste par år fortsatte vi med at vise, at dette fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) kunne generere en familie af lipider (PI3P; PI3, 4P2; PI3, 5P2; og PI3,4,5P3) som reaktion på stimulering af celler med insulin og andre vækstfaktorer, og at disse lipider kontrollerede cellernes evne til at optage glukose og andre næringsstoffer og bruge dem til at vokse.
da mit laboratorium afslørede den mekanisme, hvormed PI3K formidler insulinresponser, samarbejdede vi også med Tom Roberts’ laboratorium på Dana-Farber, Brian Schaffhausen ‘s lab på Tufts og Peter Vogt’ s lab på Scripps for at karakterisere den rolle, som PI3K spiller i formidlingen af kræftvækst af kræftfremkaldende vira. Det var blevet klart, at kræftfremkaldende vira brugte den samme mekanisme til at drive cellevækst som insulin: begge konvergerede ved aktivering af PI3K. så jeg begyndte at mistanke selv i 1990 ‘ erne om, at høje niveauer af insulin kunne øge væksten af kræftformer. Ingen tænkte på det. For endokrinologer er insulin et mirakellægemiddel, der redder patienter fra både type 1 og type 2 diabetes. De har ingen bekymring for at bruge dette lægemiddel, selv ved superfysiologiske doser til patienter med type 2-diabetes.
men epidemiologiske undersøgelser har afsløret en sammenhæng mellem fedme, insulinresistens, diabetes og øget risiko for visse kræftformer. Jeg begyndte at mistanke om, at de høje niveauer af insulin i blodet hos patienter med insulinresistens kunne forklare denne sammenhæng. Vi ved nu, at aktiverende mutationer i genet, der koder for PI3K (PIK3CA) og tab af funktionsmutationer i et gen, der nedbryder lipidprodukterne fra PI3K (PTEN), er de hyppigste hændelser i humane kræftformer. Det er vigtigt, at vi vidste, at disse mutationer tillader insulin at aktivere PI3K lettere. Så mens leveren og musklerne hos en patient med insulinresistens ikke reagerer på insulin, er kræftcellerne hyperresponsive over for insulin.
selvom vi har gjort store fremskridt med at forstå PI3K ‘ s rolle i insulinsignalering og kræft i løbet af de sidste 30 år, var det ikke altid glat sejlads. Der var betydelig skepsis over for vores påstand i 1980 ‘ erne om, at en lipidkinase blev aktiveret af kræftfremkaldende gener. De fleste forskere på dette område var virologer eller molekylærbiologer og havde ringe eller ingen erfaring med at arbejde med membranlipider. De førende laboratorier på området offentliggjorde papirer, der argumenterede for, at vores fund ikke var korrekte, og det gjorde det vanskeligt at offentliggøre vores arbejde eller få tilskud til støtte for det. De studerende fra mit laboratorium og Tom Roberts’ laboratorium, Malcolm Hvidman og David Kaplan, besøgte et par af de skeptiske forskere og viste dem, hvordan man gør lipid kinase assay. Derefter kunne de reproducere vores resultater og blev tilhængere af opdagelsen. Lipidkemikerne var også skeptiske over for, at de kunne have savnet denne familie af lipider gennem mere end 30 års forskning, men de var i sidste ende i stand til at gengive vores resultater. Alligevel var der tre til fire år, hvor finansiering og udgivelse af dette arbejde var vanskeligt.
at finde ud af alle de cellulære begivenheder, der styres af de PI3K-genererede lipider, er i gang. Tredive år senere er der meget mere at opdage. Vi ved meget-de brede streger, de store aktører — men der er stadig mange finesser til, hvordan dette signalnetværk reguleres, og hvad der går galt i sygdomme som diabetes og kræft.
kræft fortæller os meget om, hvordan det virker, fordi mutationer, der opstår, næsten altid påvirker et trin i vækstregulering. Ved blot at se på alle mutationer i kræft, kan vi begynde at få mening ud af det.
som jeg bemærkede, er genet, der koder for PI3K, PIK3CA, den hyppigst muterede onkogen på tværs af alle typer kræftformer og især i kvinders kræftformer. Cirka 30% af brystkræft og 50% af endometriecancer har PIK3CA-mutationer.
i 2009 udsendte en organisation kaldet Stand Up to Cancer i tilknytning til sin videnskabelige partner, American Association of Cancer Research, et forslag om at finansiere det, de kalder “drømmehold.”På det tidspunkt var jeg på Beth Israel Deaconess Medical Center, tilknyttet Dana-Farber Cancer Institute, og jeg sammensatte et drømmeteam af verdenskendte kræftforskere fra større institutioner over hele landet, herunder Dr. Ramon Parsons, derefter på Herbert Irving Comprehensive Cancer Center i Columbia og Nyork-Presbyterian. Vi blev tildelt mere end $12 millioner til at evaluere brugen af PI3K-hæmmere til behandling af kvinders kræftformer. Vi gik til farmaceutiske virksomheder, der udviklede disse lægemidler og sagde: “Vi kan hjælpe dig med at designe de forsøg, der er mere tilbøjelige til at få dit lægemiddel godkendt.”
Vi spillede en rolle i udformningen af fase Ib-forsøget for et Novartis-lægemiddel kaldet alpelisib til østrogenreceptorpositiv brystkræft. Fyrre procent af patienterne med disse kræftformer har mutationer i PIK3CA.
undervejs var vi nødt til at løse problemer i forbindelse med insulinsignalering og kræft. Hvis du giver en PI3K-hæmmer, rammer den ikke kun tumoren, men også i lever -, muskel-og fedtceller, hvilket fremmer insulinresistens og diabetes. At være opmærksom på, at høje insulinniveauer yderligere kunne aktivere PI3K i tumoren og drive tumorvækst, insisterede vi på, at patienter på PI3K-hæmmere ikke fik insulin eller andre lægemidler, der øger insulinproduktionen i bugspytkirtlen.
spise en meget lav kulhydrat kost-begrænser både sukker og stivelse — kunne være en måde at forbedre reaktioner på disse stoffer. I undersøgelser, hvor vi gav en PI3K-hæmmer til mus konstrueret til at udvikle kræft i bugspytkirtlen, blære, endometrie, og brystkræft, vi satte dem på en ketogen diæt, og deres tumorer smeltede væk.
vores nylige undersøgelser afslørede, at en ketogen diæt, der opretholder lave niveauer af glukose og insulin i blodet på grund af begrænset kulhydratforbrug, kan forbedre PI3K-hæmmernes evne til at dræbe tumorceller i musemodeller af humane kræftformer. PI3K-hæmmeren alpelisib, som vores drømmeteam evaluerede i fase i-studier, blev for nylig godkendt af US Food and Drug Administration for PIK3CA mutant brystkræft, og vi samarbejder med Novartis for at evaluere evnen af en ketogen diæt til at forbedre responserne på dette lægemiddel.
Vi arbejder også på at udvikle en vaccine mod brystkræft forårsaget af mutationer i BRCA-generne, hvilket giver en signifikant højere risiko for bryst-og æggestokkræft. Vi håber at identificere nye proteiner i tumorer — proteiner, der ikke er i normale celler — for at skabe forebyggende eller terapeutiske vacciner, der faktisk ødelægger en kræft tidligt, før den endda anerkendes som kræft.da jeg kom tilbage til Cornell Medicine i 2012 for at lede Sandra og Edvard Meyer Cancer Center, blev jeg motiveret af muligheden for at opbygge et kræftcenter i et miljø af en af de bedste medicinske skoler i landet (Cornell Medicine) og det øverste hospital i Nyork-Presbyterian), hvor grundlæggende forskere og klinikere virkelig var interesserede i at samarbejde. En af de største udfordringer på de fleste institutioner er, at folk ikke kommunikerer med specialister uden for deres områder. Vi samler forskere på forskellige områder — grundlæggende forskere, patologer, kirurger, radiologer, onkologer, endokrinologer, epidemiologer og andre.gennem Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, en fælles indsats mellem Viill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center og Rockefeller University, med Takeda Pharmaceutical Co., vi oversætter tidlige forskningsopdagelser til behandlinger. Vi kan gå til deres team og sige, ” Vi har et valideret mål; kan dette gøres til noget, der kan bruges i klinikken?”Det skridt er sjældent taget i den akademiske verden, men her vil vi blive sat op for at lade det ske.
mit mål er at skabe et team af mennesker, der arbejder fra bænk til seng og seng tilbage til bænk, der interagerer og har de nødvendige ressourcer til at få tingene til at ske. Ved at arbejde tættere sammen med vores kolleger i Columbia, som også er tilknyttet Nyork-Presbyterian, kan vi hurtigere udvikle kliniske forsøg, der kan konvertere disse nye opdagelser til nye kræftbehandlinger. På dette tidspunkt i min karriere vil jeg være i stand til at se ting, der blev opdaget i mit laboratorium eller i andre laboratorier hos Viill Cornell Medicine og Columbia, blive omdannet til nye terapier til gavn for patienterne.Dr. med.Dr. med. Dr. med. Dr. med. med. Dr. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. med. Han opnåede en ph. d.i biofysisk kemi fra Cornell University i Ithaca i 1975 og var professor ved Tufts University og Harvard University i Boston, før han flyttede til Ny York City. Han er medlem af National Academy of Sciences og National Academy of Medicine. Han har modtaget en række priser for sin opdagelse af PI3K og dens rolle i insulinfunktion og i kræft, herunder 2000 Heinrich Preis for Lipid Research, Munich; 2005 Pecoller Foundation-Aacr International pris for Kræftforskning; 2009 Rolf Luft pris for Diabetes & Endocrinology Research, Karolinska Institutet, Stockholm; 2013 gennembrud i biovidenskab pris; 2015 Canada Gairdner international pris, Toronto; 2015 Ross-prisen i Molekylær Medicin; 2016 Ulvsprisen i medicin, Tel Aviv; og senest 2018 Louisa Gross Horvits Prisen fra Columbia University.Dr. Cantley har været en betalt konsulent for Novartis og har modtaget forskningsstøtte fra Stand Up to Cancer.