Irisin, to år senere

Figur 1

ekspression af FNDC5 (fibronectin type III-domæne indeholdende 5), også kendt som FRCP2 og PeP, stimuleres i muskler af PGC1-Kris som reaktion på motion. Det er et signalpeptid med to fibronectindomæner i dets amino (N)-terminale del og et hydrofobt domæne indsat i det lipidiske dobbeltlag ved carboksy (C)-terminale domæne. De første 29 aa af musen FNDC5 er et signalpeptid, efterfulgt straks af det enkelte FNIII-domæne på 94 aa. De næste 28 aa har ukendt struktur og funktion og indeholder det formodede spaltningssted for irisin. Dette efterfølges af et 19 aa transmembran domæne og et 39 aa cytoplasmatisk domæne. FNDC5 er således et type i transmembranprotein med dets fniii-domæne ekstracellulært, svarende til nogle cytokinreceptorer. Denne struktur syntetiseres som et type i-membranprotein og efterfølges af proteolytisk spaltning, der realiserer amino (N) – terminal del af proteinet i det ekstracellulære til cirkulation.

Bostr Larsm og kolleger demonstrerede, at irisin har potente virkninger på bruningen af visse hvide fedtvæv, både i kultur og in vivo. Så når de anvendte FNDC5 på primære subkutane hvide adipocytter under differentiering, blev der observeret en stor stigning i iltforbruget, hvilket antyder højere energiforbrug. Desuden blev stigningen i ukoblet respiration ledsaget af en vigtig induktion af UCP1 mRNA og andre kendte brune fedtgener. Imidlertid blev gener, der var karakteristiske for vand, nedreguleret. Overraskende viste fndc5 næsten ingen virkninger på de klassiske brune fedtceller isoleret fra det interscapulære depot .

dette bevis åbnede nogle spørgsmål om irisins fysiologiske rolle. I samme undersøgelse, in vivo, blev det påvist, at injektion intravenøst af adenovirale vektorer, der udtrykte fndc5 i fuld længde, resulterede i Ucp1 mRNA øget i det subkutane depot. Desuden forårsagede en moderat stigning irisi blodniveauer en signifikant forbedring i energiforbrug, kropsvægt og insulinresistens hos mus, der blev fodret med en fedtholdig kost. Endelig blev det påvist, at irisin var påkrævet for effekten af motion i bruningen af subkutant hvidt fedt og konkluderede, at stigningen i irisin medieres af forøgede koncentrationer af PGC1a i muskler, mens PPAR-Purpur (peroksisom proliferator-aktiveret receptor-Purpur) fungerer som mål for dette hormon nedstrøms .

2, 2. Samspil med andre Myokiner

der er en omfattende litteratur om forskellige træningsrelaterede signaler, der kan regulere ekspressionen og/eller sekretionen af de forskellige myokiner . I denne sammenhæng er det for nylig blevet offentliggjort, at der er en tæt interaktion mellem irisin og myostatin. Myostatin har ud over at være en kritisk autokrin/parakrinhæmmer af skeletmuskelvækst vist sig at spille en vigtig rolle i stofskiftet . Faktisk er det blevet beskrevet som myostatin-knockout mus (), der viser en stigning muskelmasse og en samtidig reduktion af fedtmasse. Desuden viser disse mus vand med karakteristika for BAT, en effekt medieret af AMPK-PGC1a-FNDC5-vejen i muskler .

andre undersøgelser har forsøgt at belyse irisin-rollen og andre myokiner under forskellige fysiologiske forhold. Når hanrotter blev udsat for kaloriebegrænsning (CR; 60% ad libitum) var der ingen signifikante diætrelaterede forskelle i plasmaniveauer af myonectin, myostatin eller irisin, skønt der var signifikante ændringer i fedt og magert masse og også i insulinresistens . Disse resultater kan indikere, at ændringer i plasmakoncentrationen af disse proteiner ikke er essentielle for den CR-relaterede forbedring i insulinfølsomhed hos rotter; det udelukker dog ikke, at disse plasmaproteiner kan være relevante for nogle af kaloriebegrænsningens metaboliske virkninger. På den anden side har vi undersøgt de mulige virkninger af frie fedtsyrer (FFA) alene og kombineret med adrenalin og AICAR (en aktivator af AMPK, der fungerer som en øvelsesmimetisk forløber) i produktionen af myokinerne IL6, IL15 og irisin i musemuskelceller in vitro . De observerede, at FFA, adrenalin og AICAR har stor indflydelse på IL6-ekspression og sekretion, en lille hæmmende virkning på IL15-ekspression og næsten ingen effekt på ekspressionen af FNDC5. Faktisk fandt forfatterne kun, at FNDC5 havde en tendens til at blive reduceret med FFA og AICAR på isolerede specifikke tidspunkter. Det ville således være muligt, at der kan kræves flere signaler in vivo for at inducere fndc5-ekspression. I denne forstand viste nylige beviser ved anvendelse af humane rhabdomyosarkomceller, at behandling i 24 og 48 timer med omega 3 fedtsyrer signifikant inducerede irisinekspression . Endelig har det også vist sig, at ligesom fndc5 aktiverer hjerteafledte natriuretiske peptider hvide fedttermogene programmer . Samlet set kan disse resultater tyde på, at væv som skelet og hjertemuskel, der er involveret i høj energiudnyttende aktivitet, sender signaler til fedtvæv .

2, 3. Irisin er også en Adipokin

aktuelle data fra Roca-Rivada, og kolleger foreslog, at irisin ikke kun udskilles af muskelvæv. Faktisk viste de, at irisin er et nyt adipokin med en vigtig autokrin og endokrin funktion. Desuden viste de, at FNDC5/irisin har et andet sekretionsmønster afhængigt af den anatomiske placering af fedtvæv. Således udskiller subkutant fedtvæv mere FNDC5 / irisin end visceralt fedtvæv, hvilket afspejler endnu en gang, at visceralt fedt er mere impliceret i metaboliske komplikationer, mens subkutant fedt har en mulig gavnlig rolle. De viste også, at kortvarige perioder med træningstræning inducerede fndc5-sekretion af vand, at denne sekretion blev signifikant reduceret hos fastende dyr, og at vand af overvægtige dyr havde en stigning sekretion af dette hormon, der antyder en type resistens . En anden interessant funktion, også rapporteret af disse forfattere, indikerer, at FNDC5/irisin har en sekretionsprofil svarende til andre adipokiner som leptin. Desuden foreslås det, at dette hormon kan være impliceret i reguleringen af cirkulerende fndc5/irisinniveauer. Faktisk viste overvægtige rotter uden funktionel leptinreceptor signifikant reducerede niveauer, mens Dio (diet inducate obesity) rotter viste en signifikant stigning. I sidste ende antyder alle disse resultater en interaktion mellem muskel-og fedtvævsinteraktion en regulerende feedbackmekanisme.

i samme sammenhæng Roberts et al. viste, at overvægtige / diabetiske tilbøjelige Otsuka Long-Evans Tokushima fede (OLETF) rotter har mere muskelekspression FNDC5 end lean Long Evans Tokushima Otsuka (LETO); LETO rotter har dog højere cirkulerende irisinniveauer. Forfatterne observerede også, at triceps fndc5 mRNA-ekspression var korreleret med fedtmasse og med plasma leptin; imidlertid havde in vitro leptinbehandling ingen effekt på fndc5 mRNA-ekspression i myotubes . I betragtning af at effekten af leptinbehandling afhænger af endogene niveauer af dette hormon og af den fysiologiske tilstand , er der stadig behov for mange undersøgelser for at bestemme en mulig interaktion mellem leptin og irisin i den såkaldte muskel-fedtvæv akse.

3. Irisin, potentielle roller i centralnervesystemet

udover interaktion mellem skeletmuskulatur og fedtvæv, er det blevet beskrevet, at FNDC5 / irisin kan have en rolle i centralnervesystemet. Faktisk har det allerede beskrevet tidligere, at PGC1-kurst, en opstrøms for FNDC5, gavner væv, der ikke har en primær metabolisk funktion, såsom hjernen . I denne sammenhæng har immunhistokemiske undersøgelser for nylig afsløret, at rotter og mus cerebellare Purkinje-celler udtrykte irisin og også fndc5 . Desuden antager de samme forfattere om en ny neural vej, hvor irisin produceret i cerebellum kan regulere adipocytmetabolisme via flere mellemliggende synapser i medulla og rygmarv, en interessant ide, der stadig skal bekræftes.

til støtte for fndc5 / irisins rolle i nervesystemet skal det bemærkes en anden undersøgelse, hvor det er påvist, at FNDC5 er nødvendig for den tilstrækkelige neurale differentiering af musembryonale stamceller (mesc ‘ er) . Forfatterne observerede, at begge fndc5-nedslag i mesc ‘ er under deres differentiering efter dannelse af postneuronale stamceller og neuronal differentiering blev reduceret. Endelig Moon et al. viste, at hippocampal neurogenese reguleres af irisin på en dosisafhængig måde. Så mens fysiologiske koncentrationer af irisin (5-10 nmol/L) ikke havde nogen effekt på mus H19-7 hippocampal neuronal celleproliferation, øgede farmakologiske koncentrationer (50-100 nmol/L) proliferation, når de blev sammenlignet med kontrol. Denne stigning synes at forekomme gennem signaltransducer og aktivator af transkription (STAT)3, men ikke AMPK og/eller ekstracellulær signalreguleret kinase (erk) signalveje .i betragtning af at hippocampus er en af de vigtigste regioner, der er ramt af sygdommen, og at motion forårsager neurogenese hos mennesker , der reducerer risikoen for Parkinsons, og nogle andre neurodegenerative sygdomme , kan irisin være forbindelsen mellem motion og sund hjerne. Et andet interessant spørgsmål, der skal løses, er, om irisin kan udtrykkes og spille en rolle i andre hjerneområder, der er involveret i reguleringen af energibalancen, såsom hypothalamus og hjernestammen.

4. Irisin, studier på mennesker

4.1. Humant Træningsgen

som nævnt ovenfor har irisin en stærkt konserveret funktion, og som hos gnavere er dette hormon også overvejende udtrykt i muskler hos mennesker . Mens tilgængelige data indikerer, at dette er den vigtigste produktionskilde, blev det også fundet, at både subkutant og visceralt fedtvæv udtrykt og udskilt FNDC5/irisin . På den anden side blev cirkulerende irisin påvist i serum eller plasma hos alle undersøgte forsøgspersoner, mens cirkulerende FNDC5 kun blev påvist hos et mindretal af forsøgspersonerne, hvilket kunne forklares ved en anden behandling i en minoritetsgruppe af mennesker.

i løbet af de sidste to år har flere undersøgelser hos mennesker forsøgt at afklare fndc5/irisins rolle i fysiologiske tilstande og i sygdomstilstande. Spielgmans gruppe viste, at udholdenhedstræning i 10 uger hos raske voksne mennesker øgede plasma irisinniveauer sammenlignet med baseline-tilstanden ; der er dog nogle uoverensstemmelser om dette. Mens Huh et al. også observeret, at cirkulerende irisinniveauer var signifikant opreguleret 30 minutter efter akut træning , har en anden undersøgelse sat spørgsmålstegn ved disse resultater. Så anden undersøgelse har ikke været i stand til at reproducere fndc5-genaktivering ved aerob træning hos yngre forsøgspersoner eller i en modstandstræningsundersøgelse hos 20-80-årige . Disse forfattere stiller derfor spørgsmålstegn ved, om irisin er et humant træningsgen. Disse uoverensstemmelser kan forklares som, at en stigning i irisinniveauer forekommer i stater, hvor der er behov for mere energi, såsom uuddannede individer, mens det blandt uddannede personer ikke er nødvendigt . I samme retning bekræfter en nylig undersøgelse, at hverken længerevarende eller enkelt øvelse markant øger skeletmuskulatur fndc5-ekspression eller serum irisin .

det ser derfor ud til, at motion kan have en effekt på irisinniveauer afhængigt af fysiologisk tilstand. I denne forstand beskriver en ny undersøgelse, at patienter, der udsættes for hæmodialyse, ser ud til at have lavere plasma irisin end raske forsøgspersoner og også viser træningstræningsmodstand; så på trods af stigende muskelmasse har de ikke højere irisinniveauer .

4.2. Metaboliske sygdomme

Ved analyse af sammenhængen mellem kroppens maksimale indeks (BMI) og irisinniveauer blev der også fundet forskelle. Nogle undersøgelser observerede en positiv korrelation med BMI , mens andre rapporterede null eller endda en negativ korrelation . Det ville være nødvendigt en dybere undersøgelse på dette område, og en mulig resistens over for dette protein bør karakteriseres, som dyreforsøg antyder . Derudover er det rapporteret, at fedmekirurgi-induceret vægttab reducerer irisinniveauer uafhængigt af BMI . Den funktionelle betydning af dette fund skal dog undersøges nærmere.

tilsvarende er det blevet fastslået af nogle grupper en sammenhæng mellem diabetes mellitus type 2 (DMT2) og irisinniveauer, selvom det også rapporteres, at irisinekspression ikke er relateret til diabetesstatus hos mennesker . De fleste undersøgelser viser lavere irisinniveauer hos patienter med DMT2 . Gruppen antyder, at en mindre produktion af irisin i muskel/fedtvæv hos overvægtige og patienter med DMT2 kunne være ansvarlig for de fedme-associerede lavere brune eller beige adipocytter i humant fedtvæv. Så de betragter stigende irisinniveauer og bruning af fedtvæv som et potentielt mål for metaboliske sygdommes behandling .

i samme sammenhæng er der rapporteret om en anden kontrovers. Undersøgelsen af enkelt nukleotidpolymorfier (SNP ‘ er) i det humane fndc5-locus, der koder for irisin-forløberen, viste, at en almindelig genetisk variation i dette locus bestemmer insulinfølsomhed . Desuden afslørede data fra humane myotuber en negativ sammenhæng mellem fndc5-ekspression og in vivo-målinger af insulinfølsomhed. Dette resultat ser ud til at være i modstrid med musedataene fra Bostr Larsm et al. der rapporterede nedsat insulinresistens hos mus med højt fedtindhold efter adenoviral fndc5-overekspression . I betragtning af sammenhængen mellem DMT2 og hjerte-kar-sygdom er en rolle for irisin også fristende at blive spekuleret. I denne forstand fndc5-ekspressionen i en skeletmuskelbiopsi fra patienter med hjertesvigt (HF) blev det observeret, at dette udtryk vedrører funktionel kapacitet i en human HF, og at et fald i fndc5-ekspression kan reducere aerob ydeevne hos HF-patienter .

cirkulerende irisin har også vist sig at være direkte forbundet med muskelmasse og østradiolniveauer og omvendt forbundet med alder hos middelaldrende kvinder. Det er også negativt korreleret med alder, insulin, kolesterol og adiponectinniveauer såvel som intrahepatisk triglyceridindhold hos overvægtige voksne . Mens et andet papir antyder, at irisinniveauer i en population af postmenopausale kvinder med BMI mellem 24 og 45 ikke korrelerer med 24 timers energiforbrug (EE); for en underbefolkning med EE større end forudsagt er irisinniveauer og EE imidlertid meget korrelative .

i lighed med fysisk aktivitet kan lægemidler også øge irisinniveauerne og dermed påvirke lipidmetabolismen og forbedre risikoen blandt personer med dyslipidæmi og/eller fedme. I betragtning af nylige data ser alt ud til at indikere, at statiner mellem disse lægemidler kunne have en vigtig rolle i denne forstand . I denne sammenhæng har Gouni-Berthold og samarbejdspartnere for nylig beskrevet, at simvastatin, et hypolipidemisk lægemiddelmedlem i statinerne, øger irisinkoncentrationerne både in vivo som in vitro . Selvom det kunne postuleres, at denne stigning kunne være gavnlig, for eksempel ved at påvirke fedtvævsmetabolisme og insulinresistens, vil det være nødvendigt at bestemme, om irisinniveauer er resultatet af myocytskade eller/og en mekanisme til statininduceret cellulær stressbeskyttelse .

en anden sygdom med ændrede energiforbrug og med høj forekomst af metabolisk ubalance og unormal energihomeostase er også kronisk nyresygdom (CKD). Det blev observeret, at patienter med CKD har lavere irisinniveauer i hvile uafhængigt af lipoproteinkolesterolniveauer med høj densitet. Mekanismen bag faldet i irisin i CKD er ukendt, selvom det ser ud til, at indoksylsulfat, som er et proteinbundet uremisk toksin, nedsætter fndc5-ekspression i skeletmuskelceller og irisinniveau i cellekulturmediet . Forfatterne mener, at disse resultater viser gode beviser for, hvordan uræmi kan påvirke irisinniveauer. Selvom denne undersøgelse har nogle begrænsninger, foreslås det, at irisin kan være et nyt terapeutisk middel til behandling af metaboliske sygdomme hos CKD-patienter.

5. Fremtidsperspektiver

da B. Kristrom og kolleger beskrev irisin hurtigt, blev det set dets store terapeutiske potentiale. Irisin blev set som mulig behandling for diabetes og måske også behandling for fedme. Desuden blev det også betragtet som en mulighed for at behandle patienter med Parkinsons, Parkinsons og nogle andre neurodegenerative sygdomme. Nye undersøgelser er imidlertid begyndt at stille spørgsmålstegn ved de oprindelige forventninger . Så selvom der er rapporteret klare data hos gnavere, forbliver den termogene virkning af irisin hos mennesker kontroversiel, og det er ikke klart, om motion har indflydelse på irisinniveauer . Faktisk beskrev Raschke og kolleger for nylig, at hverken FNDC5-genet aktiveres ved sammentrækning hos mennesker eller har effekt på “brite” – differentiering af humane preadipocytter ; selv de foreslår, at irisinfunktion for mus går tabt hos mennesker. Det forekommer således indlysende, at der er behov for yderligere undersøgelser for at belyse dette felt i dybden.

første flere undersøgelser ville være nødvendige for at bestemme, hvad den præcise rolle af forskellige former for FNDC5 / irisin er, og hvis der er en anden mekanisme for proteolyse, som det allerede blev foreslået . På den anden side er det absolut nødvendigt at karakterisere receptoren og signalvejen, hvilket vil muliggøre en bedre forståelse af irisinfunktionen. Ligesom med andre hormoner ser det ud til at være en tolerance-eller resistensmekanisme over for irisin . Så de faktorer, der bidrager til irisin tolerance og/eller modstand også ville blive defineret. Tilsvarende mere omfattende undersøgelser, med forskellige kohorter, vurdering af genetiske variationer i irisin-genet og dets forhold til fedme og tilknyttede comorbiditeter i hele levetiden afventes ivrigt. Et andet vigtigt aspekt, som vi skal overveje, er, at menneskelig flagermus er tæt forbundet med gnaverbeigefedt snarere end klassisk flagermus; så hvis vi ønsker at studere irisin-effekten i menneskelig flagermus, ville en gnavermodel med beige fedt være nødvendig . Der er behov for intensiv forskningsindsats for at bruge BAT som målorgan til behandling af metaboliske sygdomme.

afslutningsvis, selvom den nuværende og kommende forskning på irisin er meget lovende, og i dag ved vi allerede så meget om det (figur 2), er det stadig nødvendigt at uddybe i flere aspekter for at afklare dets fulde potentiale som et meningsfuldt lægemiddelmål i humane sygdomstilstande.

figur 2

skeletmuskulatur frigiver til cirkulation flere hormoner denomineret myokiner fungerer som endokrine organ. Således under træning pgc1a aktiveres inducerende fndc5 frigivelse, som spaltes til irisin. Irisin kan virke på forskellige væv, hvorved brunt fedtvæv aktiverer UCP1 i mitokondrier, der udløser transportprotoner kæde i mitokondriemembranen, hvilket resulterer i, ATP øges og spreder energi i form af varme. Denne proces øger energiforbruget, reducerer kropsvægt og forbedrer metaboliske parametre såsom insulinfølsomhed. Irisin på hvidt fedtvæv stimulerer ændringer i BAT – lignende fænotyper, hvilket øger pgc1a-ekspression og derved UCP1 og iltforbrug, mens det reducerer hvad gener, proces, hvor vand holder op med at opføre sig som energireservoir for at bruge fedt som energikilde som i BAT, proces kaldet bruning. For alt dette er irisin blevet foreslået som en mulig ny behandling i diabetes og fedme. Et andet mål for irisin er nervesystemet, hvor foreløbige undersøgelser antyder, at det kunne virke på adipocytmetabolisme gennem en ny neural vej, og på den anden side inducerer irisin neural proliferation og tilstrækkelig neural differentiering, så det kan også være et terapeutisk mål for neurodegenerative sygdomme som f.eks.

anerkendelser

forskningen, der fører til disse resultater, har modtaget støtte fra Det Europæiske Fællesskabs syvende rammeprogram (RP7/2007-2013) under tilskudsaftale nr. 281854-Det Europæiske Forskningsråds ObERStress-projekt (ML) og nr. 245009—Neurofast-projektet (ML og CD) og Galicien (ml: 10pksib208164pr og 2012-CP070), Instituto De Salud Carlos III (ISCIII) (ML: PI12/01814), mineco blev medfinansieret af FEDER-programmet for EU (CD: BFU2011-29102). CIBER de Fisiopatolog Larra de la Obesidad og Nutrici er et initiativ fra ISCIII. Finansiererne havde ingen rolle i studiedesign, dataindsamling og analyse, beslutning om at offentliggøre eller forberedelse af papiret.