den matematiske model i Alverhag y Martin er et ikke-lineært dynamisk system bestående af fire grupperede undersystemer9. Delsystemerne er rumrepræsentationer af den menneskelige krop, hvor hvert rum repræsenterer et organ eller væv, hvor en vigtig proces med masseudveksling udføres. Rummene er sammenkoblet gennem blodgennemstrømningen. Derefter kvantificerer hvert af delsystemerne ved hjælp af en massebalance i rummene koncentrationen af et opløst stof (dvs.glucose, insulin, glucagon eller incretiner). En detaljeret forklaring af systemet og dets nomenklatur kan findes de supplerende oplysninger.
systemet er et sæt af 28 Ode ‘ er sammensat af ikke-lineære kontinuerlige funktioner. Derfor følger det, at løsningen af systemet findes i et domæne \(\mathbb {D}\), så længe de oprindelige betingelser er i \(\mathbb {D}\). Som en metodologisk tilgang i dette arbejde er løsningen af systemet repræsenteret fra en tilstandsrumsteori som vektoren:
hvor \(h(t)=(H_1(t), h_2(t), \{28}(t))\in \mathbb {d}\subset \mathbb {R}^{28}\) er semidefineret positiv, hvilket betyder , at den hører til sættet \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Brug af tilstandsdefinitionen i Ek. (1), er systemet defineret som:
hvor vektorfeltet \(F(H(t);\pi , \eta ): \højre pil \mathbb {R}^{28}\) bestemmer tidsudviklingen for H(t), der starter ved den oprindelige tilstand (\(H_{0}\)) i indledende tid (\(t_{0})\) og \(\Pi \in \pi \subset \mathbb {R}^{46}\) indeholder parametrene i de funktioner, der repræsenterer hæmodynamiske processer, mens \(\eta \in \)H\(\subset \mathbb {R}^{67}\) indeholder parametrene i de funktioner, der repræsenterer systemets metaboliske hastigheder. Parameterværdierne for systemet i Ek. (2) kan findes i de supplerende oplysninger.
modelsimulering og initialisering
den matematiske model i EKV. (2) simulerer med succes blodglukosedynamikken i en sund menneskelig krop efter intravenøs glukoseinfusion og oral glukoseindtag9. For ovenstående betragtes et input til systemet som indeholdende: (i) en kontinuerlig intravenøs glucoseinfusionshastighed (\(r_{IVG}\)), som indføres i systemet som en insulinhastighed i mg\(\cdot\) (dl\(\cdot \)min)\(^{-1}\), og (ii) et oralt glukoseindtag (\(ogc_{0}\)), som introduceres til systemet i mg, og det er forbundet med gastrisk tømningsproces (se de supplerende oplysninger). Udgangen af systemet (y) betragtes som \(h_6=g_{PV}\) og \(H_{14}=i_{PV}\), hvis betydning vedrører henholdsvis glucose og insulin vaskulær koncentration i perifere væv. Tidsudviklingen af y bruges til at sammenligne modelsimuleringen med kliniske data, hvor glukose-og insulinkoncentrationerne tages fra en blodprøve af patientens underarm under en test. For alle simuleringer er modellen i EKV. (2) blev numerisk løst ved hjælp af et variabelt trin i funktionen ode45 (Dormand-Prince) af MATLAB18. Simuleringstiden blev defineret som tidslængden af det kliniske forsøg.
til initialisering af modellen blev basaltilstanden \(h^B\) og \(H_0\) beregnet ud fra koncentrationerne af opløst stof i patientens faste tilstand. Tilstanden \(^B\) bestemmes som den gennemsnitlige fastende glukose-og insulinkoncentration fra blodprøverne indsamlet over flere dage, dette er henholdsvis \(h_6^B\) og \(H_{14}^B\). Tilstanden \(H_0\) bestemmes som fastende glucose-og insulinkoncentrationer fra en blodprøve på tidspunktet nul af den kliniske test; dette er henholdsvis \(h_6(0)\) og \(H_{14} (0)\). Matematisk har den faste tilstand en fysiologisk korrespondance med systemets steady-state (\(h^*\)) i Ek. (2), Dette er:
da interstitielle, arterielle og venøse koncentrationer er de samme ved steady-state, beregnes de perifere vaskulære data for \(H^B\) og \(H_0\) ud fra de arterielle eller venøse data. De resterende 26 komponenter af \(H^B\) og \(H_0\) opnås fra opløsningen af EKV. (3).
metaboliske hastigheder af modellen
delsystemerne beskrevet i den supplerende information kobles af de funktioner, der repræsenterer metaboliske hastigheder for glucose, insulin, glucagon og inkretiner. Disse metaboliske hastigheder er matematisk modelleret som konstante eller lineære funktioner i masseakkumuleringen i rummene; eller multiplikative funktioner af den metaboliske basalhastighed. Specifikt er de metaboliske hastigheder i glucose og glucagon-delsystemerne multiplikative funktioner med følgende generelle form:
hvor \(r^B\) repræsenterer den basale værdi af den metaboliske hastighed r, og hver M er den isolerede effekt af den normaliserede koncentration af glucose (\(M^G\)), insulin (\(M^I\)) og glucagon (\(m^{\gamma }\)) af den normaliserede metaboliske hastighed (\(R^N=R/R^B\)). Ovenstående indebærer, at \(M^G=M^I=M^\ Gamma =1\) når glukose, insulin og glukagon er basale, derfor\(r=r^B\). At repræsentere de karakteristiske sigmoidale ikke-lineariteter af biologiske datakorrelationer, bortset fra de isolerede effekter, der er tilstande i systemet i EKV. (2) (dvs. \(m_{HGP}^i\) og \(m_{Hgu}^i\)), alle de isolerede effekter er hyperbolske tangentfunktioner af en normaliseret komponent i staten, dette er:
hvor \(S^n_i=s_i/s_i^b\) for \(i\In {\{1, 2, \ldots 28\}}\) og \(\ETA _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots, \eta _{j_4} \in H\) med \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) er dimensionsløse parametre. En liste, der indeholder de nominelle værdier for \(\eta \) parametrene, findes i de supplerende oplysninger. Brug af disse værdier, systemet i Ek. (2) simulerer blodglukosedynamikken efter en intravenøs glukoseinfusion eller et oralt glukoseindtag i en sund menneskekropp9. Til den matematiske modellering af blodglukosedynamikken i T2DM skal patofysiologien af T2DM emuleres ved at ændre værdien af parametrene for de funktioner, der repræsenterer de metaboliske hastigheder, der er ansvarlige for den karakteristiske hyperglykæmi. Ovenstående vil blive beskrevet i”kurvetilpasning”.
kurvetilpasning
i årtier har forskellige undersøgelser identificeret de metaboliske problemer forbundet med progressionen af T2DM hos raske mennesker19, 20. Det har vist sig, at disse problemer er relateret til metabolismen af fedtstoffer og kulhydrater19,20. Metabolismen af sidstnævnte er genstand for undersøgelse i dette arbejde.
hovedsagelig er patofysiologien af T2DM karakteriseret ved19: (i) insulinresistens, defineret som en nedsat virkning af insulin på glukoseoptagelse af perifert væv, (ii) overdreven hepatisk glukoseproduktion på grund af accelereret glukoneogenese og (iii) \(\beta\)- celledysfunktion, repræsenteret ved en nedsat frigivelse af pancreasinsulin. Derefter de matematiske funktioner i systemet i Ek. (2) modellering af ovennævnte metaboliske hastigheder er: virkningen af insulin i perifer glukoseoptagelse (dvs. \(m_{PGU}^i\)), virkningen af glukose, insulin og glukagon på den hepatiske glukoseproduktion (dvs., \(M_{HGP}^{G}\), \(m_{HGP}^{i_{\infty }}\) og \(m_{HGP}^{\Gamma _0}\) henholdsvis) og frigivelse af pancreasinsulin(dvs. \(r_{PIR}\)). Da en lille variation i parametrene for de efter nævnte metaboliske hastigheder resulterer i en variation af de opløste koncentrationer i modellen, i de følgende afsnit, terminologien for følsomhedsanalysen fra Khalil vil blive vedtaget21. Derfor kaldes ovennævnte metaboliske hastigheder følsomme metaboliske hastigheder.
i det følgende blev de følsomme metaboliske hastigheder valgt til at passe til de kliniske data fra T2DM-patienter. Eksplicit understøttes tilpasningen af \(r_{PIR}\) af flere kliniske tests,hvor et fald i den første fase af frigivelse af pancreasinsulin hos patienter med T2DM udstilles22,23, 24. Ovenstående er i overensstemmelse med det tidlige forslag om at inducere en delvis svækkelse af insulinfrigivelse fra labil-rummet for at mindske den første fase af insulinfrigivelse hos T2DM-patienter25. På grund af ovenstående blev funktionerne, der repræsenterer den første fase af insulinfrigivelse (H og \(p_\infty\)) og tidsvariationen af mængden af labilt insulin, der er klar til frigivelse, undersøgt ved en følsomhedsanalyse som i Khalil21 for at vælge de parametre, der viser et stort bidrag til følsomheden ved opløsning \(h(t;\eta, \pi _0)\). De valgte parametre blev identificeret ud fra de kliniske data fra T2DM-patienter. Resten af parametrene forblev uændrede.
statisk og dynamisk monteringsmetode
for at løse parametertilpasningsproblemet kræves to ting:
-
et sæt kliniske data hos T2DM-patienter.
-
en matematisk metode til at tilpasse sådanne data til den funktion, der repræsenterer de følsomme metaboliske hastigheder.
det sæt kliniske data, der blev anvendt til montering af isolerede effekter, blev opnået fra udvalgte kliniske tests af T2DM-patienter. Betingelserne for hver enkelt af de valgte artikler er i overensstemmelse med dem, der oprindeligt blev betragtet som matematisk modellering i Ref.10. Disse betingelser er opstillet i tabel 1. I de udvalgte artikler blev de kliniske data taget fra et sæt \(n_p\) af individ uden nogen anden signifikant medicinsk historie end T2DM. Ikke desto mindre brugte vi til kurvertilpasning den rapporterede middelværdi af væv/organrespons på lokale ændringer i koncentrationen af opløst stof af \(n_p\) forsøgspersoner. Oprindeligt for matematisk at modellere den metaboliske hastighed \(r_{PIR}\) opnåede Grodsky data fra et graderet glukosetrinrespons med den isolerede perfunderede bugspytkirtel i rats25. Da det er umuligt at få disse data fra mennesker, blev de valgte parametre for denne metaboliske hastighed identificeret ved hjælp af kliniske data fra en input–output-tilgang af systemet, i EKV. (2). Dataene blev taget fra en OGTT i Defrono et al.26, hvor plasmaglucose og insulinrespons på oral indtagelse blev målt i ni T2DM-forsøgspersoner efter indtagelse af 1 g/kg-kropsvægt oral glukose.
den matematiske metode, der anvendes til at passe funktionerne til kliniske data, er de mindste firkanter (lsm). Generelt ligger LSM, at følgende forhold er opfyldt27:
hvor Å og \(\bar{y}\) er vektorer indeholdende N observationer, og \(\theta \in \mathbb {R}^{P \times 1}\) er en vektor af P ukendte parametre for den følsomme metaboliske hastighed. For at estimere \(\theta\) beregnes n-værdierne for g for alle å. Derefter er \(\hat {\theta }\) estimeringen af vektoren af parametre svarende til \(\theta\), der minimerer den resterende sum af kvadrater af en objektiv funktion \(K(\theta)\) over nogle mulige vektoren af parametre \(\theta \ge 0 \delmængde \Theta\). De isolerede virkninger af de følsomme metaboliske hastigheder blev tilpasset kliniske data ved en statisk tilgang af LSM. Derefter blev en dynamisk tilgang af LMS brugt til at identificere parametrene for funktionen \(r_{PIR}\). I det følgende beskrives begge tilgange.
i den statiske tilgang er de ukendte parametre fra EKV. (5) er grupperet som \(\theta =^t\). Vektoren \(\hat{\theta }\) estimeres med en iterativ proces ved hjælp af følgende objektive funktion:
hvor \(y_k\) er kliniske data for gennemsnittet af den normaliserede metaboliske hastighed hos T2DM-patienter respekterer dens basale værdi i ref.9, og \(s_k\) er de kliniske data for gennemsnittet af den normaliserede opløste koncentration taget fra underarmen. Minimering af den objektive funktion i EKV. (7) blev numerisk løst med funktionen lscurvefit af optimeringsværktøjskassen til MATLAB18. Den iterative algoritme, der blev brugt til at finde \(\hat{\theta}\), var ’tillidsregionreflekterende’ foreslået i Li28. Efter montering sammenlignes (\(y_k\),\(y_k\)) Grafisk med de monterede isolerede effektfunktioner. Derefter blev værdierne for parametrene i \(\theta\) erstattet af værdierne i \(\hat {\theta}\).
i den dynamiske tilgang blev de valgte parametre fra \(r_{PIR}\) grupperet som \(\theta = ^T\) med \(l_1, l_2, \ldots l_6 \i \mathbb {N} \le 67\). Vektoren \(\hat {\theta }\) blev estimeret med en iterativ proces ved hjælp af følgende objektive funktion:
hvor \(y_{1K}\) og \(y_{2K}\) er de kliniske data opnået fra gennemsnittet af henholdsvis glucose-og insulinkoncentrationer taget ved \(h_k\) tid, vægtene \(H_1\) og \(h_2\) er gennemsnittet af henholdsvis basal glucose og insulinkoncentrationer; og \(f_1=h_6(h_k,\theta)\), \(f_2=H_{14} (h_k,\theta )\) blev opnået fra modelsimuleringen. Ovenstående kliniske data blev taget fra Defrono et al.26. LSM-problemet i EKV. (8) blev numerisk løst ved hjælp af funktionen fmincon i optimeringsværktøjskassen til MATLAB18 med den iterative algoritme ‘interior-point’. Efter identifikationen af parametrene for \(r_{PIR}\) blev værdierne i \(\theta\) (fra den statiske og dynamiske tilgang) erstattet af \(\hat{\theta}\) for at efterligne patofysiologien af T2DM. Herefter kaldes den resulterende model T2DM-model.
sammenligning af T2DM-modellen med kliniske data
T2DM-modellen blev numerisk simuleret til sammenligning med en klinisk test i T2DM, hvor blodglukosedynamikken observeres efter forskellige stimuli. I betragtning af at ruten for glukoseindgang i kroppen spiller en væsentlig rolle samlet glukose homeostasis26, blev T2DM-modellen simuleret til følgende test: (i) en programmeret graderet intravenøs glukoseinfusionstest (PGIGI) for at tage højde for den hurtige reaktion af de intravenøse infusioner og (ii) en OGTT, der overvejer en dosis på 50 g glucose (50 g-OGTT) og en dosis på 75 g glucose (75 g-OGTT) for at tage højde for blodglukoseændringer på grund af gastrisk tømningsproces og virkningen af inkretinet.
de kliniske data, der blev brugt til at sammenligne DMT2-modellen med en PGIGI-test, blev opnået fra Carperntier et al.29. I denne test blev glukosen administreret intravenøst i i alt 7 forsøgspersoner med DMT2 (dvs. \(n_p = 7\)). Matematisk er dette, at glukosen blev leveret gennem \(r_ {IVG}\) mens \(ogc_0 = 0\). Testens varighed var 270 min fordelt som følger: en basal prøveudtagningsperiode blev overvejet var \(r_{IVG}=0\) fra 0 til 30 min, efter dette blev trinnene med intravenøs glukoseinfusion introduceret som \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), og 8 mg (dL min)\(^{-1}\) i en periode på 40 minutter hver. Betingelserne for modelsimulering var \(G_{PV}^B=G_{PV} (0)=157,5\) mg dL\(^{-1}\) og \(i_ {PV}^B=i_{PV}(0)=13,02\) mU \(\hboks {L}^{-1}\).
de kliniske data, der blev brugt til at sammenligne DMT2-modellen med en OGTT, blev opnået fra Firth et al.30, og Mari et al.31. I disse test blev 50 og 75 g oral glucose forbrugt af i alt 13 og 46 forsøgspersoner med henholdsvis dmt2 (dvs. \(n_p=13\) eller \(n_p=46\)). Matematisk er dette, at glukosen blev leveret gennem \(ogc_0\) mens \(r_{IVG}=0\). For OGTT var simuleringens varighed 180 min. Betingelserne for modelsimulering var \(ogc_0=\)50.000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=185\) mg dL\(^{-1}\) og \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=14\) mU l\(^{-1}\) for 50 g-OGTT. Endvidere var betingelserne for modelsimulering \(ogc_0=\) 75.000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=176\) mg dL\(^{-1}\) og \(i_{PV}^B=i_{PV}(0)=11,2\) mU l \(^{-1}\) for 75 g-OGTT.
forskellen mellem de kliniske data og modelsimuleringen blev kvantificeret med følgende statistiske udtryk:
hvor \(S_e=\sum _{s=1}^n(h_6(t_s)-g(T_s))^2\), og G er glukosekoncentrationen taget fra T2DM-patienterne på det tidspunkt \(t_s\). Alle de kliniske tests var forskellige fra dem, der blev brugt til parametertilpasning.