brev til redaktøren
nekrolytisk migrerende erytem forbundet med glukagonoma: en rapport om 2 tilfælde
Renata C Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Institut for dermatologi, Faculdade de Medicina da Universidade de S SP, Brasilien. [email protected]
introduktion
Glucagonoma syndrom er en sjælden sygdom, der normalt er forbundet med en underliggende neuroendokrin tumor. Nekrolytisk migrerende erytem (NME) har været forbundet med intestinale malabsorptionsforstyrrelser, levercirrhose, kronisk pankreatitis, inflammatorisk tarmsygdom og ikke-pancreas maligniteter, men kan ikke altid være forbundet med glucagonoma. I 1979 opfandt Mallinson og kolleger udtrykket glucagonoma syndrom for at beskrive alfa-celle bugspytkirteltumorer forbundet med en karakteristisk erosiv hududbrud, betegnet nekrolytisk migrerende erytem af Vilkinson. NME er kendetegnet ved en uregelmæssig ringformet udbrud med serpiginøse fremrykkende grænser, erosion og skorpe, hvilket resulterer i et skoldet udseende. Udbruddet har en cyklisk karakter med samtidige læsioner på forskellige niveauer af helbredelse.
Her rapporterer vi to patienter med NME forbundet med hyperglucagonæmi og neuroendokrin tumor.
sag 1
denne sag involverede en 66-årig brasiliansk mand med en otte-årig historie med tilbagevendende kutane læsioner.
Abdominal kirurgi blev udført på grund af tyktarmskræft otte år før den dermatologiske klage. Han nævnte også en betydelig alkoholhistorie. Fysisk undersøgelse afslørede erythematøs, erosiv skalering og crusted patches på køns-og lyskeområdet (Figur 1). Han præsenterede også for lignende læsioner i de periorale og periokulære områder forbundet med vinkel cheilitis og en depapileret, lys rød tunge (figur 2). Patienten nægtede tarmsymptomer og vægttab.
laboratorietest viste normocytisk normokrom anæmi og lidt forhøjede niveauer af amylase og lipase. Patienten havde normale niveauer af serumsinc, folinsyre, vitamin B12, albumin, globuliner, alanin og aspartattranferase. Hepatitis B og C og HIV serologier var negative. Et forhøjet niveau af blodglukose (125 mg/ml) blev observeret. Patientens plasmaniveau af glukagon var større end 1.280 pg/ml (normalt interval: <60 pg/ml).en abdominal computertomografi (CT) – scanning afslørede en hypervaskulariseret tumor, der måler 6,1 gange 3,8 cm i kroppen og den kaudale del af bugspytkirtlen og et fravær af levermetastase. Patienten blev derefter udsat for en pancreatektomi, og de kutane læsioner forsvandt en uge efter operationen.
sag 2
en 62-årig brasiliansk mand blev henvist til vores Dermatologiafdeling og klagede over to års eroderet hud. Udbruddet havde et cyklisk mønster med perioder med opløsning.
under en vægttabsundersøgelse seks måneder før blev der udført en CT-scanning, og en bugspytkirteltumor med levermetastase blev bekræftet. Kirurgisk fjernelse af tumoren var ikke mulig. Patienten havde en episode af dyb venetrombose forbundet med lungeemboli to måneder før han blev henvist til vores afdeling tidligere, og tog marevan.
fysisk undersøgelse afslørede erythematøs skalering og skorpede plaketter med jubel på kanterne af læsionerne, der involverede lysken og kønsområderne (figur 3) og det periorbitale område (figur 4). Han præsenterede også med spændte bullous læsioner med purulent indhold og pellagroid eksemematøse plaketter på den forreste overflade af ben og fødder, forbundet med purpura og ødem (figur 5). Kantet cheilitis og en depapileret rød tunge var også til stede. Ud over hudforandringerne klagede patienten over vægttab og vandig diarre.
laboratorietest afslørede normocytisk normokrom anæmi, hypoalbuminæmi og forhøjede niveauer af amylase, lipase, alkalisk phosphatase, gamma glutamyltransferase, alanin og aspartattransferase. Plasmakoncentrationen af glucose og glucoseniveauer var normal. Patientens fastende plasmaglukagonniveau var 1.280 pg / ml (normalt interval: <60 pg/ml), og aminosyreniveauerne blev nedsat.
en ultralydsstyret nålbiopsi af en leverlæsion blev udført, og histopatologisk undersøgelse og immunhistokemi afslørede en neuroendokrin tumor.
histopatologisk undersøgelse af en purpurisk hudlæsion viste ekstravaserede erythrocytter på den overfladiske dermis og hyalintrombus på det vaskulære lumen af på den dybe dermis. Disse fund blev tilskrevet den medicin, der blev taget af patienten. palliativ behandling med interferon alfa og octreotid LAR blev foreslået, men patienten præsenterede et erythematøst udslæt, der blev tilskrevet interferon alfa. Derfor blev det krænkende stof suspenderet. Octreotid LAR, 20 mg/måned, blev fortsat med fuldstændig opløsning af hudlæsionerne. Patienten blev udskrevet og ordineret ambulant kemoterapi.
diskussion
Glucagonoma stammer fra alfa-celler af pancreasøer af Langerhans og kan forekomme som enten et godartet, lokaliseret alfa-celle adenom eller en langsomt voksende metastaserende malign tumor. Glucagonoma er forbundet med slående systemiske kliniske manifestationer, kaldet “Glucagonoma syndrom.”Systemiske manifestationer af syndromet er talrige og omfatter diabetes mellitus, anæmi, venøs trombose, hududslæt (NME), vægttab, glossitis, cheilitis, diarre, steatorrhea og psykiatriske lidelser.
årsagen til hudændringer i NME er uklar. Glucagon i sig selv har ikke vist sig at være den direkte årsag, fordi der er patienter, der har NME uden neuroendokrine tumorer eller hyperglucagonæmi. Imidlertid resulterer normalisering af glucagonkoncentration ved kirurgi eller somatostatinanaloger næsten altid i en hurtig opløsning af hudlæsionerne. Desuden er der en nylig rapport om et tilfælde af iatrogen NME efter intravenøs administration af glukagon til behandling af vedvarende hypoglykæmi13 på grund af et insulinom. Denne sag understøtter hypotesen om glukagon, der fører til hudlæsioner. Essentielle fedtsyrer og aminosyremangler anses alle for at være mulige årsager til NME. Imidlertid er ikke alle patienter med hudlæsioner til stede med disse metaboliske ændringer, og ikke alle patienter med disse metaboliske ændringer er til stede med opløsning af hudlæsionerne efter sinc, essentiel fedtsyre eller aminosyretilskud.14
NME er en sjælden dermatose, der normalt er forbundet med en underliggende pancreasøcelletumor. Hududbruddet kan være den første manifestation af sygdommen, og dens anerkendelse kan føre til en diagnose, som i tilfælde 1. Udbruddet har en cyklisk karakter, med perioder med hudlæsion opløsning, som observeret i begge vores tilfælde. Læsionerne består af erythematøs skalering og skorpeplaster, der hyppigst observeres i områder med traumer, såsom lysken, interglutealog kønsområder. Bullous læsioner kan forekomme. Cheilitis og glossitis er meget almindelige mucosale manifestationer. Det observeres almindeligvis, at disse patienter har en historie med antibiotiske eller svampedræbende behandlinger uden forbedringer af deres hudforhold, før den korrekte diagnose stilles. de histopatologiske træk ved NME er uspecifikke og kan ses ved pellagra, nekrolytisk akral erytem eller sinc-mangel. Vakuolerede, blege, hævede epidermale celler og nekrose af den overfladiske epidermis er karakteristiske (figur 6). Biopsiprøver fra kanterne af aktive læsioner viser sandsynligvis den karakteristiske øvre epidermale nekrose; imidlertid har mange biopsiprøver ikke funktioner, der er typiske eller endda antydende for NME. Derfor anbefales flere biopsier, når denne diagnose mistænkes.
diagnostiske kriterier for glucagonoma syndrom er blevet foreslået af Stacpole og omfatter demonstration af en tumor, der producerer øgede niveauer af glucagon, som afsløret ved særlig farvning og øgede kredsløbsniveauer af glucagon. Derudover skal patienten opfylde mindst et af følgende kriterier: (1) hududslæt, (2) diabetes mellitus og (3) hypoaminoacidæmi.
Glucagonomas viser signifikant tegn på hypervaskularitet, så selektive cøliaki og overlegne mesenteriske arteriografier er de mest pålidelige måder at opdage den primære neoplasma på, hvis abdominal CT-scanning ikke afslører tumoren. Histopatologisk bekræftelse af glucagonoma sker via immunhistokemi, elektronisk mikroskopanalyse og in situ hybridisering af glucagon messenger RNA. Fraværet af immunoreaktivitet for glucagon-eller glucagon messenger-RNA-transkripter i et metastatisk fokus kan skyldes tumor heterogenitet, da glucagon muligvis ikke udtrykkes i alle metastatiske foci. Dette kunne forklare den negative immunhistokemi for glucagon i tilfælde 2. Normalt er antigenerne, der anvendes til at vurdere neuroendokrin differentiering af tumorer, synaptophysin og cromogranin. Hormoner såsom insulin, glucagon, vasointestinal polypeptid, somatostatin og pancreas polypeptid anvendes til at bestemme det overvejende hormon produceret af tumorer. I nogle tilfælde producerer tumorer mere end et hormon.
prognosen for sygdommen varierer meget afhængigt af det stadium, hvor tumoren diagnosticeres. På diagnosetidspunktet er 50-100% af patienterne allerede til stede med metastatisk sygdom, og en kur er ofte umulig, som i tilfælde 2. Tumoren er resistent over for kemoterapi, og metastatisk sygdom er ofte ikke modtagelig for kirurgisk resektion9. Da denne øcelletumor imidlertid vokser langsomt, er langvarig overlevelse (mere end 20 år) mulig, og ved metastatisk sygdom synes de fleste dødsårsager ikke at være relateret til tumoren.17
vellykket palliativ behandling er mulig med langtidsvirkende somatostatinanaloger,22,26 og / eller interferon alfa. Tilskud med aminosyrer, aminosyrer og essentielle fedtsyrer synes at være gavnlige i nogle tilfælde.12,14
patienten i tilfælde 1 var en diagnostisk udfordring. Kun hudlæsioner og slimhindeændringer var til stede på diagnosetidspunktet. I dette tilfælde var hudlægen ansvarlig for diagnosen pancreas tumor i det hærdelige sygdomsstadium.
i tilfælde 2 var det ikke muligt at udføre en kirurgisk resektion af tumoren, så kun en forbedring af hudlæsionerne var mulig.
vi beskriver to tilfælde, der illustrerede gode resultater af hudlæsioner i to forskellige situationer: sag 1 var en patient med en tidlig diagnose og en helbredelig sygdom, og sag 2 var en patient med en metastatisk tumor. Begge patienter fik opløsning af hudlæsioner efter påbegyndelse af behandlingen.
1. Kovacs RK, Korom I, Dobos A, Farkas G, Ormos J, Keminy L. nekrolytisk migrerende erytem. J Cutan Pathol. 2006;33:242-5.
2. Echenique-Elizondo M, Lizarduy IM. Glucagonoma and necrolytic migratory erythema. Rev Esp Enferm Dig. 2005;6:455-7.
3. Schanz S, Schaefer J, Fierlbeck G. Image of the month. Gastroenterology 2005;129:1816.
4. Technau K, Renkl A, Norgaeur J, Ziemer M. Necrolytic migratory erythema with myelodysplastic syndrome without glucagonoma. Eur J Dermatol. 2005;15:110-2.
5. Marco PB, Miljkovic J, Zemljic TG. Necrolytic migratory erythema associated with hyperglucagonemia and neuroendocrine hepatic tumor. Acta Dermatoven APA. 2005;14:161-6.
6. Kitamura Y, Sato M, Hatamochi A, Yamasaki S. Nekrolitc migrerende erytem uden glucagonoma forbundet med hepatitis B. Eur J Dermatol. 2005;15:49-51.
7. Nofal AA, Nofal E, Attva E,El-Assar O, Assaf M. nekrolytisk akral erytem: en variant af nekrolitc vandrende erytem eller en særskilt enhed? International Journal of dermatology 2005; 44: 916-21.
8. Necrolytisk migrerende erytem: klinisk patologisk undersøgelse af 13 tilfælde. Internacional Journal of Dermatology. 2004;43:12-8.
9. jeg vil gerne sige, at jeg ikke er i stand til at gøre det. Glukagonomasyndromet og nekrolytisk migrerende erytem: en klinisk gennemgang. European journal of endocrinology. 2004;151:531-7.
10. Jeg er en af de bedste til at finde ud af, hvad jeg har brug for. Glucagonoma og pseudoglucagonoma syndrom. Tidsskrift for bugspytkirtlen, 2004; 5:179-85.
11. Aleksandr EK, Robinson M, Staniec M, Dluhy RG. Perifer aminosyre-og fedtsyreinfusion til behandling af nekrolytisk migrerende erytem i glukagonomasyndromet. Klinisk endokrinologi. 2002;57:827-31.
12. Mullans EA, Cohen PR. Iatrogen nekrolytisk migrerende erthema: en sagsrapport og gennemgang af nonglucagonoma-associeret nekrolytisk migrerende erytem. Tidsskrift for American Academy of Dermatology. 1998; 38:866-73.
13. Sinclaie SA, Reynolds NJ. Nekrolytisk migrerende erytem og blodmangel. British Journal of Dermatology.1997;136:783-85.
14. Delaporte E, Catteau B, Piette F. nekrolytisk migrerende erythem – lignende udbrud i sinc-mangel forbundet med alkoholisk leversygdom. British Journal of Dermatology. 1997;137:1027-28.
15. Lk, Fatourechi V, Kvols LK. Klinisk spektrum af Hyperglucagonæmi forbundet med maligne neuroendokrine tumorer. Mayo Clin Proc. 1996;71:1030-38.
16. Lloyd RV, Lloyd RV, Lloyd RV. Glucagonoma Syndrom. Kliniske og patologiske træk hos 21 patienter. Lægemiddel. 1996;75:53-63.
17. el Darouty M, Abu el Ela M. nekrolytisk migrerende erytem uden Glucagonoma hos patienter med leversygdom. J Am Acad Dermatol. 1996;1092-3.
18. Bencini PL, Vigo GP, Caputo R. Nekrolytisk migrerende erytem uden Glucagonoma hos en Heroin – Depedent Patient. Dermatologi. 1994;189:72-4.
19. Blackford S, Bright S, Roberts DL. Nekrolytisk migrerende erytem uden glucagonoma: rollen af essentielle fedtsyrer i kosten. British Journal of Dermatology.1992;125:460-62.
20. H. C. Andersen S., Kristian C., Reeves S., Byrne JPH. Nekrolytisk migrerende erytem: forbindelse med neuroendokrin tumor med overvejende insulinsekretion. British Journal of Dermatology. 1990;123:801-05.
21. Rosenbaum a, Flourie B, Chagnon S, Blery M, Modigliani R. Octreotid(SMS201-995) til behandling af metastatisk glucagonoma: rapport om en sag og gennemgang af litteraturen. Fordøjelse. 1989;42:116-20.
22. Govea JR, Holm A, Aldrete JS. Glucagonomas reaktion på kirurgisk udskæring og kemoterapi. Rapport om to sager og gennemgang af litteraturen. Den Amerikanske Kirurg. 1989;55:523-27.
23. van Der tab TLJM, Lambrecht ER, Lambers JCCA. Vellykket behandling af glukagonomerelateret nekrolytisk migrerende erytem med dacarbasin. Tidsskrift for American Academy of Dermatology. 1987;16:468-72.
24. Vandersteen PR, Scheithauer BW. Glucagonoma syndrome. A clinicopathologic, immunocytochemical, and ultrastructural study. Journal of the American Academy of Dermatology. 1985;12:1032-39.
25. Elsborg L, Glenthoj A. Effect of Somatostatin in Necrolytic Migratory Erythema of Glucagonoma. Acta Med Scand. 1985;218:245-9.
26. Doyle JA, Schroeter AL, Rogers RS 3rd. Hyperglucagonemia and necrolotic migratory erythema in cirrhosis-possible pseudoglucagonoma syndrome. Br J Dermatol. 1979;100:581-7.
27. Guccio JG, Higgins GA, Ortega LG, et al. Nekrolytisk migrerende erytem, der præsenteres som candidiasis, på grund af et bugspytkirtelglucagonoma. Kræft.1979;44:558-63.