Omim Entry – # 158000 – monilethriks; MNLIK

tekst

et taltegn (#) bruges sammen med denne post på grund af bevis for, at monilethriks er forårsaget af heterogen mutation i hårbarken keratingener KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928) og KRTHB3 (KRT83; 602765).

beskrivelse

personer med monilethriks har normalt hår ved fødslen, men inden for de første par måneder af livet udvikler skrøbeligt, skørt hår, der har tendens til at knække og producerer forskellige grader af dystrofisk alopeci. I de mildeste former er kun de occipitale regioner i hovedbunden involveret; i svære former kan øjenbryn, øjenvipper og sekundært seksuelt hår imidlertid også være involveret. Follikulær hyperkeratose med forkærlighed for hovedbunden, nakken og ekstensorfladerne på overarmen og lårene er også et karakteristisk fund hos disse patienter. Lysmikroskopisk undersøgelse er diagnostisk og afslører elliptiske knuder med normal tykkelse og intermitterende indsnævringer (internoder), hvor håret let går i stykker. Der kan være spontan forbedring med tiden, især under pubertet og graviditet, men tilstanden forsvinder aldrig fuldstændigt., 2006).

en autosomal recessiv form for moniletrikslignende medfødt hypotrichose (se 607903) er forårsaget af mutation i DSG4-genet (607892). Det kliniske billede af autosomal recessiv monilethriks er mere alvorligt end den dominerende form, med mere omfattende alopeci i hovedbunden, kroppen og lemmerne og et papulært udslæt, der involverer ekstremiteterne og det periumbiliske område., 2006). udtrykket monilethriks stammer fra det latinske ord for Halskæde og det græske for hår (2006).

Salamon og Schnyder (1962) gennemgik de kliniske fund i 4 tidligere rapporterede familier, der adskilte autosomalt dominerende monilethriks.

Hypotrichose kan være den præsenterende manifestation. Graden af hypotrichose er variabel fra patient til patient og fra tid til anden i samme individ. Perifollikulær hyperkeratose er en konsistent funktion. Mikroskopisk er håret beaded. Beading er resultatet af en periodisk indsnævring af akslen med knudepunkter adskilt af omkring 0,7 mm (Ito et al., 1984). i milde tilfælde kan dystrofisk hår være begrænset til nakkebenet, men mere alvorligt ramte personer har næsten totalt hårtab. I nogle tilfælde fortsætter hårtabet hele livet; i andre kan genvækst af tilsyneladende normalt hår forekomme i ungdomsårene eller midlertidigt under graviditet. Healy et al. (1995) gennemgik fænomenet beading i denne lidelse. Det var blevet vist, at periodiciteten ikke er daglig, og at den ikke er synkron i uafhængige follikler. I milde tilfælde er det nødvendigt med nøje inspektion for at bekræfte tilstedeværelsen af et par typiske perlehår. Follikulær keratose og i nogle familier (Heydt, 1963) er sømdefekter forbundet. Elektronmikroskopiske undersøgelser af berørte håraksler viste defekter i den mikrofibrillære struktur af hårskaftets bark og amorfe klumper af cysteinrigt materiale i både nodale og internodale regioner. Derfor blev generne for de strukturelle proteiner i hårskaftet betragtet som kandidater til årsagsdefekter i monilethriks. De vigtigste strukturelle proteiner i hår er de relativt cysteinrige ‘hårde’ keratiner, der også findes i negle.

Vinter et al. (2000) rapporterede en 3-generations fransk familie med autosomal dominerende arv af monilethriks. Probanden viste diffus hypotrichose og onychodystrofi fra 2 måneders alderen. Mikroskopisk undersøgelse af håret viste typisk beaded eller kort dystrofisk hår. Hun havde også keratosis pilaris. I en alder af 11 år havde hun stadig hypotrichose med delvis genvækst. Hendes berørte far havde moderat hypotrichose med mindre beaded hår. De fleste berørte familiemedlemmer havde hypotrichose efter udgydelse af det oprindelige hår og udviklede derefter individuelt varierende hårvækst. Genetisk analyse identificerede en heterosygøs mutation i KRT86-genet (601928.0006).

Van Steensel et al. (2015) rapporterede en hollandsk bror og søster (patienter 3 og 4) og en belgisk dreng (patient 5), der havde moniletriks og mutationer i KRT81-genet (se molekylær genetik). Den 27-årige bror havde skrøbeligt hår og alopeci og klagede over ‘ru hud’ på hans overarme og ben siden barndommen. Dermoskopisk undersøgelse viste åbenlyst beading af håraksler, hvilket blev bekræftet ved lysmikroskopi. Han havde follikulær hyperkeratose i nakken, overarme, albuer og øvre lår. Hans yngre søster havde en mildere fænotype, der involverede occipital skaldethed med beading af hendes resterende hår, samt let follikulær hyperkeratose på albuerne. Deres forældre havde angiveligt normalt hår, men var ikke tilgængelige til undersøgelse, og deres mormor siges at have haft ret kort hår. Den 2-årige belgiske dreng, hvis mor og hendes tvillingsøster også blev ramt, havde occipital alopeci med kort og skørt resterende hår, og han udviste også follikulær hyperkeratose. Dermoscopic undersøgelse af drengen og hans mor afslørede beading i overensstemmelse med diagnosen monilethriks.

Spence et al. (1979) offentliggjorde et resume af koblingsdata fra 30 testede medlemmer af 1 familie. De fleste kendte tilfælde er af europæisk oprindelse, men en indisk stamtavle (Bajaj et al., 1978) og en arabisk stamtavle (Schaap et al., 1982) er blevet beskrevet. Sidstnævnte stamtavle indeholdt et søskib med begge berørte forældre. Af de 8 berørte SIB ‘er, nogle kan godt være homosygoter, men’ diskrimination af 2 forskellige fænotypiske groups…is ikke indlysende.(1988) analyserede 2 ikke-relaterede skotske slægtninge. Den eneste positive lod-score var med IGHG locus (0,42 ved theta = 0,15). Spence et al. (1979) fandt svagt positive lod-scoringer med PI (107400), som er tæt knyttet til IGHG (147100) på 14k.

ligesom cytokeratiner (se 139350) har hårkeratiner sure og basiske former. (Parrede keratiner danner heterodimerer, som igen kondenserer til dannelse af mellemliggende filamenter.) Mindst et surt humant hårkeratin (601077) kortlægges til type i-keratingenklyngen ved 17k12-21.kvartal og mindst et basisk hårkeratin (148040) kortlægges til den tilsvarende type II-klynge ved 12k13 (Rogers et al., 1995).

i 2 familier med autosomal dominant monilethriks, Healy et al. (1995) udelukkede binding til type i-keratingenklyngen på 17k, men viste, at lidelsen er tæt knyttet til type II-keratinklyngen på 12k, hvor gener til basale trichocytkeratiner findes. Den kombinerede maksimale lod-score for kobling til D12S96 var 12,27 ved theta = 0,0. Forfatterne bemærkede, at dette var den første kortlægning af en primær menneskelig hårforstyrrelse og det første bevis, der implicerede en defekt af de ‘hårde’ keratiner af hår og negle i sygdom. En familie studeret af Healy et al. (1995) var en skotsk familie rapporteret flere gange siden 1910 (Cranston lav, 1910; Tomkinson, 1932; Aleksandr og Grant, 1958). Den anden familie var tilsyneladende uafhængig og af irsk oprindelse. Follikulære keratoser var til stede på nakkebenet og i nogle få tilfælde på lemmerne. Derudover havde 5 tilfælde dystrofiske fingernegle, herunder koilonychia, lamellær opdeling og skørhed. ved hjælp af mikrosatellitmarkører, der flankerer keratingenklyngerne ved 17k12-21.kvartal og 12k11-13. kvartal, Stevens et al. (1996) demonstrerede kobling i en moniletriks stamtavle til kromosom 12-regionen indeholdende type II-keratinklyngen. I 2 nye familier, Birch-Machin et al. (1997) ligeledes kortlagt monilethriks til type II keratin gen klynge på 12k13. I en af familierne blev sygdommen kun udtrykt i 4 ud af 12 tilfælde som en follikulær keratose i nakken, albuerne og knæene uden klinisk eller historisk bevis for håranomalier; nonpenetrance i en obligatorisk bærer blev også observeret i den slægt.

Vinter et al. (1997) identificerede en glu413-til-lys-mutation (E413K; 601928.0001) i type II-keratingenet kaldte de HB6 i en 4-generations britisk familie med monilethriks, der tidligere var knyttet til 12k13, såvel som hos 3 ikke-relaterede isolerede monilethriks-patienter. I en 3-generations fransk familie med monilethriks af en mildere og variabel fænotype opdagede de en anden heterosygøs punktmutation i samme glutaminsyrekodon af HB6 (E413D; 601928.0002). Disse mutationer var det første direkte bevis for involvering af hårkeratiner i hårsygdom.

Vinter et al. (1998) oplyste, at en undersøgelse af de 5 moniletriksfamilier og 4 enkeltpatienter, der blev undersøgt i deres laboratorium, afslørede, at patienter, der havde den mest udbredte HB6-mutation, E413K (601928.0001), altid udviklede dystrofisk hypotrichose og follikulær hyperkeratose i occipital regionen og nakken inden for det første år efter fødslen. Som regel fortsatte disse forhold i voksenalderen, og en væsentlig forbedring af hårvækst repræsenterede et usædvanligt fund. I alle tilfælde kunne moniliformt hår let diagnosticeres ved lysmikroskopisk undersøgelse. I modsætning hertil blev udtalt intrafamilial fænotypisk variation af sygdommen observeret i de stamtavler, hvor berørte medlemmer udviste HB6 E413D-mutationen, HB1 E413K-mutationen (602153.0001) eller HB1 E402K-mutationen (602153.0002) blev observeret.

Van Steensel et al. (2005) undersøgte 3 patienter med monilethriks og identificerede en mutation i KRTHB3 i 1 (E407K; 602765.0001), en mutation i KRTHB6 i en anden (E402K; 601928.0003) og ingen mutationer i KRTHB1, KRTHB3 eller KRTHB6 hos den tredje patient. Forfatterne bemærkede, at resten påvirket i KRTHB3, glu407, svarer til glu402 i KRTHB1-og KRTHB6-generne (se henholdsvis 602153.0002 og 601928.0003), som er et hotspot for mutationer, der forårsager monilethriks.

i en sammenhængende tyrkisk familie med monilethriks, inklusive 11 berørte medlemmer over 3 generationer, Celep et al. (2009) udførte koblingsanalyse og opnåede en maksimal lod-score på kun 1,7 (theta = 0,0) ved markør D12S390 sammenlignet med det forventede maksimum beregnet for simulerede genotyper på 4,6. Screening af ekson 7 af KRTHB6-genet afslørede heterosygositet for e402k-mutationen (601928.0003) hos alle berørte familiemedlemmer. Forfatterne understregede vanskelighederne med at kortlægge en heterosygøs lidelse i et land med en høj grad af sammenhæng.

i en hollandsk familie (patienter 3 og 4) og en belgisk familie (patient 5) med monilethriks, van Steensel et al. (2015) analyserede KRT81 -, KRT83-og KRT86-generne og identificerede heterosygositet for den tidligere rapporterede e407k-mutation i KRT83 (602765.0001) hos berørte medlemmer af den belgiske familie samt en anden missense-mutation i KRT83-genet i de berørte hollandske SIB ‘ er (E418K; 602765.0002). Bemærk, at e418k-ændringen i KRT83 svarer til tidligere rapporterede moniletriks-associerede mutationer i KRT86 (E413K; 601928.0001) og KRT81 (E413K; 602153.0001) gener, konkluderede forfatterne, at e418k-varianten sandsynligvis var patogen. Van Steensel et al. (2015) analyserede også de 3 gener i en stor 4-generations Venedigfamilie (patienter 1 og 2) med monilethriks og identificerede mutationer i 2 af generne: en l409p-substitution i KRT86-genet, der segregerede fuldt ud med sygdom, såvel som en r408c-variant af uklar betydning i KRT81, der blev fundet hos 2 berørte individer såvel som hos 2 upåvirkede individer. Derudover identificerede forfatterne en de novo L410P-mutation i KRT86-genet hos en berørt 5-årig fransk dreng (patient 6).