Stephan Kemp, Ph. D.
vlcfa metabolisme
adrenoleukodystrofi er karakteriseret ved cellernes manglende evne til at metabolisere/nedbryde VLCFA til kortere kædede fedtsyrer. Dette resulterer i forhøjede vlcfa niveauer i alle væv i kroppen. Nedbrydning af VLCFA finder udelukkende sted i peroksisomer. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at tage en pause fra symptomerne på sygdommen. 1995) og reducerede VLCFA til normale niveauer (Cartier et al 1995), har det længe været antaget, at adrenoleukodystrofiproteinet transporterer VLCFA over den peroksisomale membran. Eksperimenter med gærceller og celler fra adrenoleukodystrofipatienter fremlagde bevis for, at adrenoleukodystrofiproteinet faktisk transporterer VLCFA (som VLCFA-CoA) over den peroksisomale membran (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
en defekt i adrenoleukodystrofiproteinet har to store konsekvenser: 1) det forringer peroksisomal vlcfa beta-iltning og 2) det hæver vlcfa-CoA-niveauer i cellens cytosol. Disse forhøjede niveauer af VLCFA-CoA i cytosolen er substrat til yderligere forlængelse til endnu længere fedtsyrer af ELOVL1, den humane C26-specifikke forlængelse (Ofman et al 2010; Kemp og vandrer 2010).
Oprindelse af VLCFA
da det blev klart, at adrenoleukodystrophy-patienter har forhøjede niveauer af VLCFA, var et af de første terapeutiske forsøg en diæt begrænset i VLCFA. For at begrænse vlcfa-indtaget var det nødvendigt at begrænse fedtholdige fødevarer og de ydre belægninger af grøntsager og frugter. Administration af den vlcfa – begrænsede diæt til syv adrenoleukodystrofipatienter i perioder på 3 til 24 måneder havde imidlertid ingen effekt på plasma-vlcfa-niveauerne (van Duyn et al 1984).
forklaringen på ineffektiviteten af denne terapeutiske intervention kom fra undersøgelser, der viste, at kun en lille del af VLCFA, der akkumuleres i adrenoleukodystrofi, er afledt af kosten. Størstedelen af VLCFA skyldes endogen syntese gennem forlængelse af langkædede fedtsyrer (Tsuji et al 1981).
over 90% af alle fedtsyrer i menneskekroppen er langkædede fedtsyrer med en kædelængde på 16-18 carbonatomer. Fedtsyrer op til 16 carbonatomer i længden syntetiseres i cytosolen i cellen ved hjælp af den multifunktionelle proteinfedtsyresyntase (FAS), der anvender acetyl-CoA, malonyl-CoA og NADPH til at forlænge fedtsyrer i to-carbon trin.forlængelsen af langkædede fedtsyrer til VLCFA finder sted ved den endoplasmatiske membran med fire forskellige former; forlængelse af meget langkædede fedtsyrer (ELOVL), 3-ketoacyl-CoA reduktase (HSD17B12), 3-hydroksyacyl dehydratase (HACD) og trans-2,3,-enoyl-CoA reduktase (TECR).
det første trin i denne reaktion katalyseres af det såkaldte “forlængelse af meget langkædede fedtsyrer” (ELOVL). Syv forlængelser er blevet identificeret hos pattedyr og betegnes ELOVL1-7. Interessant nok er der indtil videre kun identificeret et enkelt ferment til det efterfølgende reaktionstrin (Jakobsson et al 2006). Dette indikerer, at substratspecificiteten (uanset om en mættet, enumættet eller flerumættet fedtsyre kommer ind i komplekset) til forlængelsesreaktionen tildeles af ELOVL.syntesen af VLCFA (C24:0 og C26:0) kræver to af ELOVL-symbolerne. Først forlænger forlængelseskomplekset med ELOVL6 C16:0 til C20:0/C22:0, og derefter forlænger ELOVL1 disse fedtsyrer yderligere til C24:0 og C26: 0 (Ofman et al 2010).
demonstrationen af, at eksperimentel inhibering af aktiviteten af ELOVL1 i celler afledt af adrenoleukodystrofipatienter fører til lavere C26:0-syntese og C26:0-niveauer har bedt om søgningen efter farmakologiske forbindelser, der hæmmer ELOVL1 (Engelen et al 2012).
Sidst ændret / 2019-03-13