En kommentar til Post-Finasteride syndrom | Tanger

Arrogance er et produkt af smal vision og uvidenhed.

Jerome Groopman, hvordan læger tænker

post-finasterid syndrom (PFS) er blevet hævdet at forekomme hos mænd, der har taget oral finasterid til behandling af enten hårtab eller godartet prostatahyperplasi. Rapporterede symptomer, der hævdes at fortsætte på trods af at afslutte finasterid, inkluderer: tab af libido, erektil dysfunktion, reduktion i penisstørrelse, penis krumning eller nedsat fornemmelse, gynækomasti, muskelatrofi, kognitiv svækkelse, alvorligt tør hud og depression. Tilstanden angiveligt kan have en livsændrende indvirkning på syge og deres familier, såsom jobtab og opdeling af romantiske forhold eller ægteskaber, samtidig med at de er knyttet til selvmord.

endnu er tilstanden ikke anerkendt af det videnskabelige samfund, selvom personer, der lider af syndromet, har meget karakteristiske og relativt homogene symptomer.mens forekomsten af vedvarende seksuelle, mentale og fysiske bivirkninger, der fortsætter på trods af at afslutte finasterid, er ukendt, er det sandsynligt, at over 1000 mænd over hele verden oplever virkningerne. Dette skøn er baseret på antallet af registrerede brugere af det respektive internetforum www.propeciahelp.com.

Post-Finasteride Syndrome Foundation (www.pfsfoundation.org) er en nonprofit organisation dedikeret til at hjælpe med at finansiere forskning om karakterisering, underliggende biologiske mekanismer og behandlinger af PFS og samtidig forbedre offentlighedens bevidsthed om tilstanden.

begrebet PFS er fremkommet fra rapporter primært af ikke-dermatologer, neuroendokrinologisk forskning og overvejelser, sagsrapporter og ukontrollerede undersøgelser. Disse er for nylig blevet undersøgt af en gruppe håreksperter. Deres undersøgelser af syndromets plausibilitet var baseret på en omfattende gennemgang af den respektive medicinske litteratur. Forfatterne fandt ud af, at vedvarende seksuelle bivirkninger kun blev dokumenteret i lavkvalitetsundersøgelser med stærk biasvalg, mens en signifikant nocebo-effekt er blevet dokumenteret blandt patienter informeret om de mulige bivirkninger af finasterid. Da PFS har fået uforholdsmæssig opmærksomhed, især fra det ikke-medicinske samfund, og der er truffet retssager mod producenten af Propecia (Merck), hvilket styrker den fælles tro på ægtheden af tilstanden, konkluderede forfatterne, at prospektive undersøgelser for at fastslå den sande forekomst og hyppighed af problemet er obligatoriske, og at hudlæger skal inkluderes i yderligere undersøgelser og advisory board for post-Finasteride Syndrome Foundation, da de repræsenterer de største primære ordinerende læger af finasterid til behandling af hårtab.

andre centrale opinionsledere bestrider fuldstændigt PFS ‘ troværdighed, mens de udfordrer og offentligt latterliggør dens forfattere. Benægtelse af usikkerhed, tilbøjeligheden til at erstatte sikkerhed for usikkerhed, er et bemærkelsesværdigt menneskeligt psykologisk træk. Det er både adaptivt og maladaptivt, og derfor guider og risici for vildledning. At tage usikkerhed i betragtning kan forbedre en læges terapeutiske effektivitet, fordi det demonstrerer hans ærlighed, hans vilje til at være mere engageret med sine patienter og medlæger, og hans engagement i situationens virkelighed snarere end at ty til unddragelse.

under alle omstændigheder er PFS naturligvis et problem, der skal håndteres. Undersøgelser af lav kvalitet hverken bekræfter eller tilbageviser tilstanden som en gyldig nosologisk enhed. Derfor ville det kun være så upassende at afvise PFS som meningsløst, da det er at dæmonisere finasterid til behandling af hårtab hos mænd.finasterid repræsenterede et stort gennembrud i behandlingen af hårtab hos mænd, baseret på en forståelse af den underliggende patofysiologi og observationer af den respektive genetiske defekt af 5-alfa-reduktase. Kliniske undersøgelser har afsløret både en høj effektivitet af behandlingen og en meget gunstig sikkerhedsprofil, der etablerer lægemidlet som førstelinjebehandling af hårtab hos mænd. I den seneste undersøgelse, der blev offentliggjort i 2012, rapporterede Sato og Takeda om effekt og sikkerhed af 1 mg oral finasterid til behandling af hårtab hos mænd i den hidtil største befolkningsundersøgelse af tilmeldte 3177 japanske mænd. Effekten blev evalueret ved Global fotografisk vurdering, og sikkerhedsdata blev vurderet ved hjælp af samtaler og laboratorieundersøgelser. Den samlede effekt på hårvækst blev set 87,1%, hvor håret steg kraftigt i 11,1%, moderat i 36,5% og lidt i 39,5%. Responsraten forbedredes med stigende behandlingsvarighed. Bivirkninger forekom hos 0,7% af mændene. Syv mænd afbrød behandlingen baseret på risiko-fordel-overvejelser. Der blev ikke observeret specifikke sikkerhedsproblemer forbundet med langvarig brug. Forfatterne konkluderede, at I japanske mænd med mandlige mønster hårtab, 1 mg oral finasterid anvendes til langtidsbehandling opretholder progressiv hårvækst uden anerkendt bivirkning.

i sidste ende er dutasterid blevet foreslået til forbedring af effektiviteten i behandlingen af hårtab hos mænd på grund af dets dobbelte 5-alfa-reduktaseinhibering, derfor i stand til at reducere dihydrotestosteronniveauer i større grad end finasterid. Respektive kliniske studier viste overlegenheden af 0,5 mg oralt dutasterid versus 1 mg oralt finasterid til behandling af hårtab i mandligt mønster og effekt hos mænd med hårtab i mandligt mønster, der er tilbageholdende med finasterid, mens det tolereres godt.

ikke desto mindre er benægtelsen af en patientklager, for ikke at nævne en gruppe af berørte personer, selvom det er uforståeligt, farligt på to konti: for det første benægter det alle lægeres fejlbarhed og for det andet splitter det sindet fra kroppen.

vedvarende neurologiske virkninger fra andre lægemidler er velkendte, såsom tardiv dyskinesier relateret til brugen af phenothiasiner til behandling af kronisk schisofreni.

der er en række videnskabelige beviser fra undersøgelser hos gnavere, som finasterid kan reducere koncentrationen af flere neuroaktive steroider, der er vigtige for neurogenese og neuronal overlevelse. En vigtig neurosteroid er allopregnanolon (ALLO), en metabolit af dihydroprogesteron. ALLO er en potent ligand af den hæmmende GABA-barbituratreceptor. GABAA-receptorer har variabel følsomhed over for ALLO i indstillingerne for neurosteroid tilbagetrækning, stress, social isolation og aldring. Mindre ALLO, som en konsekvens af finasterid behandling, kunne ændre GABAergic transmission med implikationer for neuronale stamceller og unge neuroner. Interessant nok kan mekanismerne for irreversible tardiv dyskinesier fra phenothiaser ligner de mekanismer, der ligger til grund for de vedvarende bivirkninger af finasterid: samtidig administration af progesteron forhindrede denne bivirkning, mens forbehandling af rotterne med finasterid reverserede denne beskyttende virkning, hvilket viste en vigtig rolle for progesteronvejen og dets metabolitter. Da neurosteroider menes at have angstdæmpende, antidepressive og hukommelsesforbedrende egenskaber og spiller en rolle i neurobeskyttelse, kan faldet i neurosteroidbiosyntese gennem inhibering af 5-alfa-reduktasen, der kræves for at syntetisere disse neurosteroider, bidrage til de respektive psykiatriske bivirkninger.i overensstemmelse hermed afslørede en undersøgelse, der undersøgte egenskaberne hos mænd, der rapporterer vedvarende seksuelle bivirkninger efter brug af finasterid til behandling af hårtab, deprimeret humør og hjernefunktionelle magnetiske resonansbilleddannelsesresultater, der var i overensstemmelse med dem, der blev observeret ved depression, og ingen tegn på androgenmangel, nedsat perifer androgenvirkning eller vedvarende perifer inhibering af steroid 5-alfa-reduktase. Selvom efterforskerne udelukkede mænd, der var deprimerede, før de startede finasterid, indrømmer de ikke at vide, om det deprimerede humør var årsagssammenhængende med finasterid, selve hårtabet eller en nocebo-effekt.

for nu, hvordan skal vi håndtere PFS? Under alle omstændigheder er det irrelevant, om det repræsenterer en nocebo-reaktion eller en reel lægemiddelskadelig virkning, mens den bedste måde at lindre den følelsesmæssige nød i forbindelse med hårtab er at effektivt behandle den tilstand, der forårsager problemet.

det er derfor ikke tilstrækkeligt kun at diskutere sandsynligheden for PFS, ikke alene for at bagatellisere dens betydning. Der er snarere behov for praktiske anbefalinger til at omfatte så vigtige spørgsmål som:

• patientvalg og risiko

• passende patientinformation

• Sådan reagerer du i tilfælde af lægemiddelrelaterede bivirkninger

• yderligere problemer: af fertilitet af malignitet

• styring af PFS

• alternativer, specifikt brugen af topisk finasterid.

indtil dato er der ingen forudsigelige faktorer for risikoen for udvikling af PFS og ingen kendt behandling for lidelsen.baseret på deres observationer, at forbindelser, der interfererer med kønshormoner, kan nedsætte seksuel aktivering og respons afhængigt af håndpræference og seksuel orientering, såsom tamoksifen til behandling af brystkræft og bicalutamid for prostatacancer, henholdsvis Motofei et al. foreslået, at håndpræference og seksuel orientering kan tilbyde mulige forudsigelsesfaktorer for finasterid bivirkninger ved mandlig skaldethed, hvor højrehåndede homoseksuelle mænd har en øget risiko. Begrundelsen for denne antagelse ville være, at seksuelle hormoner, seksuel orientering, håndethed, og kognition kan alle være indbyrdes forbundne, formodentlig på grund af overordnede lateraliserede processer i hjernen. Under hensyntagen til en estimeret frekvens på 87% -92% højrehåndethed i den generelle befolkning synes denne attribut imidlertid uegnet til risikoprognosticering. Desuden risikerer undersøgelse af en persons seksuelle præference for terapeutisk beslutningstagning bebrejdelse af seksuel diskrimination. Alternativt er en undersøgelse af forholdet mellem ciffer (eller 2D: 4D) forholdet til hyppigheden af finasterid-relaterede mentale og seksuelle bivirkninger blevet foreslået at tjene som en surrogatmarkør, hvis denne hypotese alvorligt gælder. 2D: 4D-forholdet repræsenterer forholdet mellem længderne af 2. (indeks) og 4. (ring) finger målt fra midtpunktet af den nederste krølle (hvor fingeren slutter sig til hånden) til fingerspidsen. Denne 2D: 4D-forhold anses af nogle for at repræsentere et groft mål for prænatal androgeneksponering, med lavere 2D: 4D-forhold, der peger på højere prænatal androgeneksponering.

vigtigere er det, at det synes hensigtsmæssigt at fastslå en historie med depression eller seksuel dysfunktion, inden behandlingen påbegyndes, da allerede eksisterende psykiske lidelser blandt finasterid-brugere kan sætte denne delmængde af patienter i øget risiko for at udvikle følelsesmæssige lidelser relateret til finasterid-terapi. Desuden anbefales forsigtighed, mens oral finasterid ordineres til transseksuelle mænd til kvinder, da depression, angst og selvmordstanker er særlig almindelige hos patienter med kønsdysfori.

de psykologiske virkninger af hårtab kan være svært at differentiere klinisk form allerede eksisterende psykopatologi. Desuden Maffei et al. fandt forekomsten af personlighedsforstyrrelser hos patienter med hårtab i mandligt mønster at være signifikant højere end i den generelle befolkning, med tre forskellige personlighedsprofiler:

• mistænkelig, med storslået følelse af selvbetydning, obsessiv og socialt tilbagetrukket

• impulsiv, identitetsforstyrret og socialt dårligt justeret

• dramatisk, følelsesmæssig og afhængig.

specifikt har patienter med personlighedsforstyrrelser en tendens til at opleve mere nød fra hårtab end ikke-forstyrrede patienter, da disse personer mangler en sikker følelse af selv-og effektive mestringsevner og derfor kan være særligt sårbare over for de negative virkninger af mønsterhårtab. I sidste ende har disse patienter en tendens til at være sværere at håndtere med hensyn til behandlingen af deres hårtab:

• patientoverensstemmelsesproblemer er et problem hos patienter med paranoide, undgående eller passive aggressive (negativistiske) personlighedsforstyrrelser

• Nocebo-reaktioner er hyppigere hos patienter med paranoide, passive-aggressive (negativistiske) eller histrioniske personlighedsforstyrrelser

• Nocebo-reaktioner er hyppigere hos patienter med paranoide, passive-aggressive (negativistiske) eller histrioniske personlighedsforstyrrelser

• overvurderede ideer er typiske for patienter med histrioniske eller narcissistiske personlighedsforstyrrelser.

patientforståelse og involvering er centrale for optimal valg af behandling og aktiv patientrolle i behandlingen. Patientuddannelse er mere end en simpel overførsel af information. Forståelse, følelser, tilfredshed, rapport og empati er blandt de involverede faktorer. Dette maksimerer patientens fordel og sikkerhed.

patienter bliver ofte optaget af bivirkninger, når de er tilbageholdende med at gennemgå behandling, og nogle læger overvurderer også bivirkninger. Desuden er en signifikant nocebo-effekt blevet afsløret hos patienter, der blev informeret om potentielle seksuelle bivirkninger, før de tog finasterid versus patienter, der ikke blev informeret. Selvfølgelig er det af største betydning at informere patienter om potentielle bivirkninger, deres frekvenser og passende behandling. Alligevel bør den virkelige bekymring være den underliggende medicinske tilstand, som ofte forskydes i patientens sind af frygt for behandlingen. Patienter skal vedtage et bredere perspektiv, det lange syn, ikke en vision indsnævret af frygt. Lægens rolle er at hjælpe patienten med at finde ud af, hvad han virkelig ønsker, og derefter bruge overtalelseskraften til at vise patienten vejen derhen. I længden kan den måde, en læge sætter sine anbefalinger på, kraftigt påvirke patientens valg og have indflydelse på behandlingsresultatet.

i sidste ende skal lægens valg være i overensstemmelse med patientens livsfilosofi. Dette vedrører især recept på oral finasterid til behandling af hårtab hos mænd, hvor der skal vælges langvarig systemisk medicin med kendte (seksuelle bivirkninger, gynækomasti, depression) og ukendte risici (PFS, mandlig infertilitet, brystkræft) til behandling af en i det væsentlige kosmetisk tilstand.

under alle tilfælde af bivirkninger bør oral finasterid-behandling stoppes. Da dutasterids plasmahalvlevetid (3-5 uger) er signifikant længere end finasterids (aldersafhængig, fra 5 til 8 timer) med hensyn til mulige bivirkninger relateret til terapeutisk 5-alfa-reduktaseinhibering, tilrådes det at starte patienter med oral finasterid, og kun hvis resultaterne er utilfredsstillende efter 6 måneder, og tolerancen er god, at skifte fra finasterid til dutasterid. Endelig hos mænd i alderen 40 år eller mere kan en overgang fra oral finasterid til topisk minoksidil overvejes i forventning om aldersrelaterede hyppigere seksuelle funktionsrelaterede problemer. Selvom finasterid har vist sig at også være effektiv i den aldrende mandlige, det gør det med en mindre grad af effektivitet på bekostning af en højere frekvens af seksuelle bivirkninger, mens klare behandling fordele af topisk minoksidil opløsning er noteret i den ældre aldersgruppe, der har bevaret nogle hår.

endelig har der været nogle bekymringer ud over PFS vedrørende mandlig infertilitet og kræftudvikling.

i en dobbeltblind, placebokontrolleret multicenterundersøgelse af 181 mænd i alderen 19-41 år randomiseret til at modtage 1 mg finasterid eller placebo i 48 uger efterfulgt af en 60-ugers periode uden for lægemidlet blev der ikke fundet nogen signifikante virkninger af 1 mg finasterid på sædkoncentration, total sæd pr.ejakulat, sædmotilitet eller morfologi i analysen af sekventielle sædprøver. Ikke desto mindre har nogle nylige observationer antydet, at virkningen af lægemidlet hos subfertile patienter kan forstærkes. Derfor kan rådgivning være særlig kritisk for mænd, der tager finasterid og planlægger en graviditet. Når fertilitet er et problem, kan man overveje at udføre en sædkvalitet før og under behandling med oral finasterid. I sidste ende har der været tilfælde af infertile patienter med asoospermi eller svær oligospermi, der viste signifikante forbedringer i sædkoncentrationer efter seponering af finasterid.

prostatacancer og Forebyggelsesforsøg (PCPT) var en milepælundersøgelse, der søgte at evaluere sygelighed og dødelighed af prostatacancer ved brug af oral finasterid. Efterforskerne tildelte tilfældigt 18.882 mænd 55 år eller ældre med en normal digital rektal undersøgelse og et prostata-specifikt antigen (PSA) niveau på 3,0 ng/ml eller lavere til behandling med finasterid (5 mg/dag) eller placebo i 7 år. Prostatabiopsi blev udført, hvis det årlige PSA-niveau, justeret for virkningen af finasterid, oversteg 4,0 ng/ml, eller hvis den digitale rektale undersøgelse var unormal. Prostatacancer blev påvist hos 803 af de 4368 mænd i finasterid-gruppen, der havde data til den endelige analyse (18,4%) og 1147 af de 4692 mænd i placebogruppen, der havde sådanne data (24,4%) for en reduktion på 24,8% i prævalensen Over 7-årsperioden (95% konfidensinterval, 18,6% -30,6%; P < 0, 001). Tumorer af Gleason grad 7 eller mere var mere almindelige i finasterid-gruppen end i placebogruppen. Seksuelle bivirkninger var mere almindelige hos finasterid-behandlede mænd, mens urinsymptomer var mere almindelige hos mænd, der fik placebo. For at forsøge at lindre bekymringen for stigningen i et antal højkvalitetscancer, der blev påvist i den oprindelige PCPT, blev den langsigtede dødelighed af alle årsager blandt PCPT-deltagere yderligere undersøgt. Resultaterne var beroligende med en samlet 15-årig dødsrate på 22% i både finasteridgruppen og kontrolgruppen. Efterforskerne var ude af stand til at rapportere prostata-kræft-specifik dødelighed.

som hovedregel skal PSA-niveauer hos alle mænd 45 år og derover udføres før og efter start af behandling med oral finasterid og derefter på årsbasis. Niveauet skal falde med ca. 50% ved påbegyndelse af behandlingen. I tilfælde af stigning > 0,4 ng/ml/år anbefales henvisning til urolog for at kontrollere prostata tilstand. Faktisk for mænd, der vælger regelmæssig prostatacancerscreening, reducerer brugen af oral finasterid meningsfuldt risikoen for prostatacancer.

Sagsrapporter har antydet, at 5-alfa-reduktasehæmmere til behandling af godartet prostatahyperplasi kan øge risikoen for gynækomasti og mandlig brystkræft, men epidemiologiske undersøgelser har været begrænsede. Den seneste kohortestudie med indlejrede case-control analyser ved hjælp af UK Clinical Practice Research Datalink afslørede, at gynækomasti risiko var signifikant forhøjet for brugere af 5-alfa reduktasehæmmere. Risikoen var højere for dutasterid end for finasterid. 5-alfa-reduktasehæmmere brugere havde ikke en øget risiko for brystkræft sammenlignet med ikke-eksponerede mænd.

for at afslutte, med hensyn til styring af PFS, skal opmærksomheden fokuseres på behandling af depression og seksuelle symptomer. Da der ikke er tegn på androgenmangel, vedvarende steroid 5-alfa-reduktaseinhibering eller androgen ufølsomhed, er det usandsynligt, at symptomatiske finasterid-brugere drager fordel af behandling med testosteron, dihydrotestosteron eller andre androgener.

sandsynligvis er forebyggende foranstaltninger mere nyttige, specifikt: afstå fra at ordinere oral finasterid til patienter med en personlig historie med depression, seksuel dysfunktion eller fertilitetsproblemer og under alle omstændigheder af bivirkninger, straks stoppe oral finasterid behandling. Den symptomatiske patient får allerede terapeutisk fordel ved at udlufte bekymringer i et sikkert miljø med en omsorgsfuld læge. Lægen skal være forsigtig med ikke at være fordømmende, latterliggøre eller skælde ud, fordi dette hurtigt kan lukke kommunikationen og potentielt forværre situationen.

i øjeblikket undersøges alternativer med øget patienttillid og sikkerhedsprofiler, specifikt den topiske anvendelse af 5-alfa-reduktasehæmmere. Lee et al. gennemført en systematisk søgning efter undersøgelser vedrørende topisk finasterid behandlingseffektivitet, herunder sagsrapporter, randomiserede kontrollerede forsøg og prospektive undersøgelser. I alle syv artikler, der blev identificeret til gennemgangen, var der et signifikant fald i antallet af hårtab, stigning i det samlede og terminale hårantal og positiv hårvækstvurdering med topisk finasterid. Både hovedbund og plasma dihydrotestosteron faldt signifikant ved anvendelse af topisk finasterid. Forfatterne konkluderede, at de foreløbige resultater om topisk anvendelse af finasterid var begrænsede, men sikre og lovende, og foreslog fortsat forskning i lægemiddelafgivelse, ideel topisk koncentration og anvendelsesfrekvens og bivirkninger. Endelig, Suchonvanit et al. dobbeltblind kontrolleret undersøgelse af effektiviteten og sikkerheden af en topisk opløsning af 0,25% finasterid forbedret med 3% minoksidil vs. 3% minoksidil opløsning til behandling af mandlig androgenetisk alopeci. De fandt, at den kombinerede opløsning af finasterid og minoksidil var signifikant bedre end minoksidil alene i forbedringer af hårdensitet, hårdiameter og global fotografisk vurdering. Cirka 90% af de patienter, der blev behandlet med den kombinerede opløsning, oplevede moderat til markant forbedring med minimal effekt på plasmadihydrotestosteronniveauet (ca.5% reduktion) og ingen systemiske bivirkninger.