Nye behandlinger adresserer udækkede kliniske behov | Tanger

Schisofreni er en kronisk hjernesygdom, der primært er kendetegnet ved vrangforestillinger, hallucinationer, vanskeligheder med tænkning og koncentration og manglende motivation. Sygdommen rammer ca.1% af den amerikanske befolkning.1 den nøjagtige årsag til skisofreni er ukendt, men nogle efterforskere har antydet, at det kan begynde i utero.2,3 genetiske, miljømæssige og sociale faktorer er også blevet impliceret.4,5

selvom der ikke er nogen kur mod schisofreni, er der 1 talrige lægemidler til rådighed til indledende og vedligeholdelsesbehandling med det formål at kontrollere symptomer.6 ifølge American Psychiatric Association er anden generation (atypiske) antipsykotika—med undtagelse af closapin—de valgte midler til førstelinjebehandling af schisofreni.7 Closapin anbefales ikke på grund af dets risiko for at forårsage agranulocytose eller anfald.2,8 alle de atypiske antipsykotiske lægemidler tilbyder sammenlignelig effekt.9,10 efter at patienterne er kommet sig efter deres akutte psykotiske episode, initieres vedligeholdelsesbehandling.11

de fleste patienter (ca.80% til 90%) oplever et tilbagefald i løbet af deres sygdom.12 gennembrudspsykotiske episoder kan skyldes manglende overholdelse af vedligeholdelsesbehandling, vedvarende stofbrug, dårligere premorbid justering eller stressende livshændelser.13 langtidsvirkende injicerbare antipsykotika bruges ofte til at forhindre tilbagefald.14 derudover har supplerende psykosociale interventioner-herunder familiepsykosocial Uddannelse, træning af sociale færdigheder og kognitiv adfærdsterapi—vist sig at forhindre tilbagefald og forbedre overholdelse af medicin.7,15

ca.10% til 30% af patienterne er behandlingsresistente.7 den optimale behandling af disse patienter kan kræve skift til den atypiske antipsykotiske closapin eller forøgelse af den aktuelle behandling med andre tilgange.16,17 Augmentationsbehandlinger inkluderer anvendelse af elektrokonvulsiv terapi eller gentagen transkraniel magnetisk stimulering.18,19

tabel 1 viser de førende schisofreni-behandlinger i USA.6

analytikere har identificeret fem udækkede behov på schisophrenia-markedet. De omfatter:6

• lægemidler, der forbedrer kognition

• lægemidler, der behandler negative symptomer (såsom sløvhed, apati og social tilbagetrækning)

• lægemidler, der giver forbedrede muligheder for behandlingsresistente patienter

• lægemidler med forbedrede sikkerhedsprofiler

• lægemidler at øge compliance

med disse behov i tankerne arbejder farmaceutiske virksomheder på at udvikle flere nye lægemidler (tabel 2). Disse undersøgelsesterapier diskuteres nedenfor.

ALKS 3831 (Alkermes) er en fastdosiskombination af samidorphan, en mu-opioidreceptorantagonist og det atypiske antipsykotiske lægemiddel.6 kombinationsbehandlingen bruger samidorphans virkning til at reducere vægtøgning og metaboliske bivirkninger forbundet med olansepin, samtidig med at olansepins antipsykotiske virkning opretholdes.6

ALKS 3831 blev evalueret i et 12-ugers, fase 2, randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, dosisintervallet studie med 300 voksne med schisofreni. Alkermes rapporterede toplinjeresultater fra dette forsøg i januar 2015. ALKS 3831 opnåede undersøgelsens primære effektendepunkt, hvilket viste ækvivalens med den samlede score for positiv og negativ Syndromskala (PANSS) i forhold til baseline. ALKS 3831 opfyldte også undersøgelsens primære sekundære endepunkter, hvilket viste en 37% lavere gennemsnitlig vægtøgning sammenlignet med olanapin i uge 12 i den fulde studiepopulation (P = 0.006) og en 51% lavere gennemsnitlig vægtøgning sammenlignet med olanapin i uge 12 hos en undergruppe af patienter, der steg i vægt i en uges olanapinindføring (P < 0, 001).20

baseret på disse positive Fund har Alkermes flyttet ALKS 3831 til et fase 3 klinisk udviklingsprogram bestående af to forsøg: ENLIGHTEN-1 og ENLIGHTEN-2. I den første undersøgelse blev ALKS 3831 sammenlignet med ALKs alene og placebo hos anslået 390 patienter med schisofreni. Det primære endepunkt er ændringen i PANSS-score efter fire ugers behandling. Undersøgelsen begyndte i December 2015 og har en forventet afslutningsdato i April 2018.21 det andet forsøg vurderer vægtøgning under behandling med ALKS 3831 sammenlignet med olanapin hos voksne med schisofreni. Undersøgelsen har to primære endepunkter: den procentvise ændring fra baseline i kropsvægt efter 24 uger og andelen af patienter med 10% eller større vægtøgning på samme tidspunkt. Undersøgelsen blev indledt i Februar 2016 med en forventet afslutningsdato i Marts 2018.22

Hvis ALKS 3831 er godkendt af Food and Drug Administration (FDA), forventes det at blive lanceret i USA i tredje kvartal af 2019.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) er en oral, lille molec ule – antagonist af 5-hydroksytryptamin 6 (5-HT6) familie af serotoninreceptorer, der har fået opmærksomhed som en potentiel supplerende behandling for de kognitive svækkelser forbundet med schisofreni. Der er ingen markedsførte lægemidler med denne indikation.6

i 2015 kunne AVN-211 imidlertid ikke påvise statistisk signifikante resultater i en fase 2-pilotundersøgelse, der evaluerede effekten af AVN-211 til forstærkning af virkningerne af antipsykotiske lægemidler hos 80 patienter med schisofreni i ufuldstændig remission, der modtog stabil antipsykotisk behandling. AVN – 211 var ikke signifikant forskellig fra placebo på undersøgelsens primære effektendepunkt.23

desuden kan Avineuro som lægemiddelopdagelses-og udviklingsselskab mangle den Salgs-og marketingekspertise, der kræves for en vellykket lancering af AVN-211. Derfor kan virksomheden muligvis tiltrække en partner eller skabe en licensaftale for at maksimere lægemidlets kommercielle potentiale. På nuværende tidspunkt er fremtiden for AVN-211 fortsat usikker.6

ITI-007 (intracellulære terapier) er en selektiv 5-HT2A-receptorantagonist, der er i fase 3 klinisk udvikling til behandling af patienter med akut eller resterende schisofreni.6 ved øgede doser kan lægemidlet give yderligere fordele, herunder beskeden dopaminreceptormodulation og beskeden inhibering af serotonintransportører.24

en fase 3-undersøgelse af ITI-007 hos patienter med schisofreni blev afsluttet i September 2015 med positive resultater. En gang dagligt opfyldte iti-007 60 mg undersøgelsens primære endepunkt, hvilket viste antipsykotisk effekt med statistisk signifikant overlegenhed over placebo i uge 4 (studiets endepunkt) målt ved ændringen fra baseline i PANSS total score (P = 0,022). Desuden viste ITI-007 60 mg signifikant antipsykotisk virkning allerede i uge 1, som blev opretholdt gennem hele undersøgelsen.25

i et andet fase 3-forsøg med iti-007-patienter var lægemidlet imidlertid ikke signifikant forskelligt fra placebo i dets virkning på det primære endepunkt (ændringen fra baseline i PANSS-score), mens den aktive kontrol, risperidon, adskilte sig fra placebo. Intracellulære terapier skyldte iti-007 ‘ s dårlige visning på en usædvanlig høj placebo-responsrate (selvom dette svar ikke påvirkede risperidon).26

Hvis ITI-007 får FDA-godkendelse, forventer analytikere, at det vil blive lanceret i USA i første halvdel af 2018.6

Lu Af35700 (Lundbeck) er en antagonist af D1 -, 5-HT2A-og 5-HT6-receptorerne. Baseret på dets farmakologiske profil forventes lægemidlet at reducere forekomsten af bivirkninger forbundet med brugen af flere antipsykotika, herunder ekstrapyramidale symptomer, forhøjede prolactinniveauer, dysfori/anhedoni og deprimeret humør.6,27

to doser Lu af35700 (10 mg og 20 mg) evalueres i et fase 3-forsøg med anslået 964 voksne med behandlingsresistent schisofreni. Det primære endepunkt er ændringen fra baseline til studie uge 10 i PANSS total score. Undersøgelsen begyndte i Marts 2016 med en estimeret afslutningsdato i Maj 2018.28,29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) er en førsteklasses 5-HT2A og sigma-2 receptorantagonist. Disse receptorer spiller en rolle i reguleringen af humør, søvn, kognition og angst. Ved at blokere 5-HT2A-receptorer antages MIN-101 at minimere hallucinationer, vrangforestillinger, agitation og tanke-og bevægelsesforstyrrelser forbundet med schisofreni. Desuden modulerer antagonisme af Sigma-2-receptorer dopamin, en neurotransmitter, der er blevet impliceret i patofysiologien af schisofreni. Det øger også intracellulære calciumniveauer i hjernens neuroner, hvilket kan resultere i forbedret hukommelse.30

Positive resultater blev rapporteret fra et 12-ugers fase 2B, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret parallelgruppestudie, der evaluerede MIN-101 versus placebo hos 244 patienter med negative symptomer på schisofreni (dvs.forstyrrelser i normale følelser og adfærd). Undersøgelsen opnåede sit primære endepunkt, hvilket viste en statistisk signifikant fordel ved MIN-101 i forhold til placebo til forbedring af negative symptomer målt ved PANSS. Effekten blev observeret for både 32 mg og 64 mg doser på MIN-101 (henholdsvis p-0,022 og P-0,003).31

fase 3-Test af MIN-101 forventes at begynde i 2017.32 hvis lægemidlet er godkendt, er dets forventede Lanceringsdato 2019.6

RBP-7000 (Indivior) er en månedlig formulering med langvarig frigivelse af risperidon, et af de hyppigst ordinerede atypiske antipsykotika til schisofreni.6 produktet består af et system med to sprøjter, hvori indholdet blandes umiddelbart før administration. Den ene sprøjte indeholder et afgivelsessystem (Atrigel), og den anden indeholder pulveriseret risperidon.33 blandingen injiceres subkutant som en væske i patientens underliv, hvor den efterfølgende størkner, hvilket resulterer i forlænget frigivelse af risperidon i en måned, før den til sidst nedbrydes biologisk.34

i maj 2015 rapporterede Indivior positive resultater fra et pivotalt fase 3-studie af RBP-7000 (90 mg og 120 mg en gang om måneden) hos patienter med schisofreni. Undersøgelsen opfyldte sit primære endepunkt med at tilvejebringe statistisk signifikante reduktioner i symptomerne på akut schisofreni, som bestemt ved PANSS-score, sammenlignet med placebo i den otte-ugers behandlingsperiode. RBP – 7000 opfyldte også det vigtigste sekundære endepunkt med signifikante forbedringer i den kliniske globale skala for indtryk–sværhedsgrad sammenlignet med placebo i den otte ugers behandlingsperiode, som indikeret ved ændringen fra baseline til slutningen af behandlingen.33

Indivior meddelte efterfølgende, at det vejede mulighederne for de sidste faser af klinisk udvikling og kommercialisering af RBP-7000. Disse muligheder omfattede potentielle partnerskaber, outlicensing eller direkte salg af produktet og opretholdelse af ejerskabet af produktet.34,35

analytikere forventer, at RBP-7000 vil blive lanceret i USA i fjerde kvartal af 2017 med en indikation for akut og vedligeholdelsesbehandling af patienter med schisofreni. Det forventes dog at møde stærk konkurrence fra generisk risperidon.6

Braeburn Pharmaceuticals udvikler en implanterbar seks måneders formulering af risperidon, som den erhvervede fra Endo Pharmaceuticals. Det ikke-biologisk nedbrydelige, lægemiddeleluterende implantat er designet til at levere risperidon til vedligeholdelsesbehandling af patienter med schisofreni.6,36

et åbent 48-ugers fase 3-studie evaluerer sikkerheden og tolerabiliteten af risperidonimplantater som vedligeholdelsesbehandling hos 145 voksne (18 til 70 år) med schisofreni. Undersøgelsens primære resultatmål er antallet af deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger. Undersøgelsen begyndte i April 2016 og forventes afsluttet i November 2017.37

fra December 2016 er der ikke offentliggjort nogen effektdata for risperidonimplantatet. Hvis produktet er godkendt, forventer analytikere en lancering i 2018.6

risperidon udvikles også i form af in situ mikropartikler (ISM) af et spansk firma, Rovi Pharmaceutical Laboratories. Risperidon ISM består af to sprøjter—den ene indeholder en polymer og den aktive ingrediens i fast tilstand, og den anden indeholder det opløsningsmiddel, der er nødvendigt til rekonstitution—til intramuskulær administration en gang om måneden.38

Rovi afsluttede en fase 2 farmakokinetik og tolerabilitetsundersøgelse af risperidon ISM hos patienter med schisofreni i Marts 2015 39 og præsenterede resultaterne for den 24.Europæiske Psykiatrikongres i Marts 2016.40 kort efter fremsendte Rovi PRISMA-2-dataene sammen med resultater fra tidligere undersøgelser til FDA for at anmode om vejledning i udformningen af et fase 3-forsøg med risperidon ISM. Virksomheden forudsagde, at rekruttering til en sådan undersøgelse ville være i gang i tredje kvartal af 2016.40

Hvis godkendt, forventes risperidon ISM at blive lanceret i USA i fjerde kvartal af 2019 til behandling af patienter med schisofreni eller schisoaffektiv lidelse.6

det er en af de mest almindelige årsager til denne sygdom.6.Det blev tildelt status som lægemiddel til behandling af patienter med refraktær sygdom i kombination med closapin i December 2011 og til behandling af schisofreni hos pædiatriske patienter i Juli 2012.41 i December 2014 vandt NaBen også en gennembrudsterapibetegnelse som en supplerende behandling af schisofreni hos voksne.42 et fase 2 randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg blev udført for at bestemme den kliniske og kognitive effekt af tillægsbehandling med natriumhydrogenat hos patienter med schisofreni, der var blevet stabiliseret med antipsykotisk medicin i mindst tre måneder. Tooghalvtreds patienter fik seks ugers tillægsbehandling med 1 g daglig natrium eller placebo. 21% forbedring i PANSS total score sammenlignet med placebo. Signifikant større forbedringer blev også observeret i skalaer til vurdering af Negative symptomer–20 poster, den globale vurdering af funktion, livskvaliteten skala, og det kliniske globale indtryk hos patienter, der fik add-on natriumbensoatbehandling sammenlignet med placebobehandling.43

indgav en foreslået fase 2B / 3-undersøgelse med National Institutes of Health i September 2014, men fra December 2016 er der ikke rekrutteret nogen emner. Det multicenter, prospektive, randomiserede, placebokontrollerede, sekventielle parallelle sammenligningsdesignforsøg forventes at tilmelde anslået 240 voksne med schisofreni. Undersøgelsen vil bestå af en 19-ugers dobbeltblind fase efterfulgt af en 26-ugers åben forlængelsesfase.44

sammenfattende udvikles flere produkter for at imødekomme de betydelige udækkede behov, der findes på markedet for schisophrenia. For eksempel er tre potentielle behandlinger—ITI-007 (intracellulære terapier), MIN-101 (Minerva Neurosciences) og NaBen (Syneurs)-rettet mod at håndtere de negative symptomer på sygdommen. Derudover er AVN – 211 (Avineuro Pharmaceuticals) i sen-fase udvikling som en behandling for kognitionsnedsættelser forbundet med schisofreni, og Lu af35700 (Lundbeck) adresserer behandlingsresistens hos schisofreni-patienter. Endelig forventes tre formuleringer af risperidon-risperidonimplantat (Braeburn Pharmaceuticals), risperidon ISM (Rovi) og RBP-7000 (Indivior)—at tilbyde forbedrede sikkerhedsprofiler.6