Rebif

bivirkninger

følgende klinisk signifikante bivirkninger diskuteres mere detaljeret i andre afsnit af mærkning:

• infusionsrelaterede reaktioner
• alvorlige mukokutane reaktioner
• hepatitis B-reaktivering med fulminant hepatitis
• progressiv multifokal leukoencefalopati
• tumorlysesyndrom
• infektioner
• kardiovaskulære bivirkninger
• nyretoksicitet
• tarmobstruktion og perforering

kliniske forsøg lymfoide maligniteter

da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan Bivirkningshastigheder observeret i de kliniske forsøg med et lægemiddel ikke sammenlignes direkte til satser i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de satser, der er observeret i klinisk praksis.

de nedenfor beskrevne data afspejler eksponering for ritusab hos 2.783 patienter med eksponeringer fra en enkelt infusion op til 2 år. I både enkeltarms-og kontrollerede studier (n=356 og n=2.427) blev ritusab undersøgt. Befolkningen omfattede 1.180 patienter med lav grad eller follikulært lymfom, 927 patienter med DLBCL og 676 patienter med CLL. De fleste NHL-patienter fik ritusab som en infusion på 375 mg/m2 pr.infusion, givet som et enkelt middel ugentligt i op til 8 doser, i kombination med kemoterapi i op til 8 doser eller efter kemoterapi i op til 16 doser. 375 mg/m2 som en indledende infusion efterfulgt af 500 mg / m2 i op til 5 doser i kombination med fludarabin og cyclophosphamid. Enoghalvfjerds procent af CLL-patienterne modtog 6 cyklusser, og 90% modtog mindst 3 cyklusser med rituksimab-baseret terapi.

de mest almindelige bivirkninger, der blev observeret i kliniske forsøg med patienter med NHL, var infusionsrelaterede reaktioner, feber, lymfopeni, kulderystelser, infektion og asteni.

de mest almindelige bivirkninger af rituksimab (incidens 25%) observeret i kliniske forsøg med patienter med CLL var: infusionsrelaterede reaktioner og neutropeni.

infusionsrelaterede reaktioner

hos de fleste patienter med NHL forekom infusionsrelaterede reaktioner bestående af feber, kulderystelser / rigor, kvalme, kløe, angioødem, hypotension, hovedpine, bronkospasme, urticaria, udslæt, opkastning, myalgi, svimmelhed eller hypertension under den første infusion. Infusionsrelaterede reaktioner forekom typisk inden for 30 til 120 minutter efter påbegyndelse af den første infusion og forsvandt med opbremsning eller afbrydelse af infusionen og med understøttende behandling (diphenhydramin, acetaminophen og intravenøs saltvand). Incidensen af infusionsrelaterede reaktioner var højest under den første infusion (77%) og faldt ved hver efterfølgende infusion . Hos patienter med tidligere ubehandlet follikulært NHL eller tidligere ubehandlet DLBCL, som ikke oplevede en grad 3 eller 4 infusionsrelateret reaktion i cyklus 1 og fik en 90 minutters infusion af ritukmab i cyklus 2, var incidensen af grad 3-4 infusionsrelaterede reaktioner dagen for eller dagen efter infusionen 1,1% (95% CI ). I cyklus 2-8 var incidensen af Grad 3-4 infusionsrelaterede reaktioner på dagen eller dagen efter 90 minutters infusion 2.8% (95% CI).

infektioner

alvorlige infektioner (NCI CTCAE grad 3 eller 4), inklusive sepsis, forekom hos mindre end 5% af patienterne med NHL i enkeltarmsstudierne. Den samlede forekomst af infektioner var 31% (bakteriel 19%, viral 10%, ukendt 6% og svampe 1%).

i randomiserede, kontrollerede studier, hvor ritusab blev administreret efter kemoterapi til behandling af follikulær eller lav grad NHL, var infektionshastigheden højere blandt patienter, der fik ritusab. Hos diffuse store B-celle lymfompatienter forekom virusinfektioner hyppigere hos dem, der fik ritusab.

cytopenier og hypogammaglobulinæmi

hos patienter med NHL, der fik rituksimab monoterapi, blev NCI-CTC grad 3 og 4 cytopenier rapporteret hos 48% af patienterne. Disse omfattede lymfopeni (40%), neutropeni (6%), leukopeni (4%), anæmi (3%) og trombocytopeni (2%). Den mediane varighed af lymfopeni var 14 dage (interval, 1-588 dage), og neutropeni var 13 dage (interval, 2-116 dage). En enkelt forekomst af forbigående aplastisk anæmi (pure red cell aplasia) og to forekomster af hæmolytisk anæmi efter rituksimab-behandling forekom under enkeltarmsundersøgelserne.

i studier af monoterapi forekom rituksimab-induceret B-celledepletering hos 70% til 80% af patienterne med NHL. Nedsatte IgM-og IgG-serumniveauer forekom hos 14% af disse patienter.i CLL-forsøg var hyppigheden af forlænget neutropeni og sen debut af neutropeni højere hos patienter behandlet med fludarabin og cyclophosphamid (R-FC) sammenlignet med patienter behandlet med FC. Forlænget neutropeni defineres som grad 3-4 neutropeni, som ikke er forsvundet mellem 24 og 42 dage efter den sidste dosis af studiebehandlingen. Neutropeni med sen debut defineres som grad 3-4 neutropeni, der starter mindst 42 dage efter den sidste behandlingsdosis.

hos patienter med tidligere ubehandlet CLL var hyppigheden af langvarig neutropeni 8,5% for patienter, der fik R-FC (n=402) og 5,8% for patienter, der fik FC (n=398). Hos patienter, der ikke havde langvarig neutropeni, var hyppigheden af sen debut neutropeni 14,8% af 209 patienter, der fik R-FC og 4.3% af 230 patienter, der fik FC.

for patienter med tidligere behandlet CLL var hyppigheden af langvarig neutropeni 24,8% for patienter, der fik R-FC (n=274) og 19,1% for patienter, der fik FC (n=274). Hos patienter, der ikke havde langvarig neutropeni, var hyppigheden af sen debut neutropeni 38,7% hos 160 patienter, der fik R-FC og 13,6% af 147 patienter, der fik FC.

recidiverende eller refraktær, NHL af lav kvalitet

bivirkninger vist i tabel 1 forekom hos 356 patienter med recidiverende eller refraktær, lav kvalitet eller follikulær, CD20-positiv, B-celle NHL behandlet i enkeltarmsstudier af NHL administreret som et enkelt middel . De fleste patienter fik 375 mg / m2 ugentligt i 4 doser.

Table 1
Incidence of Adverse Reactions in ≥5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent Rituximab (N=356)a,b

	All Grades (%)	Grade 3 and 4 (%)
Any Adverse Reactions	99	57
Body as a Whole	86	10
Fever	53	1
Chills	33	3
Infection	31	4
Asthenia	26	1
Headache	19	1
Abdominal Pain	14	1
Pain	12	1
Back Pain	10	1
Throat Irritation	9	0
Flushing	5	0
Heme and Lymphatic System	67	48
Lymphopenia	48	40
Neutropenia	14	6
Thrombocytopenia	12	2
Anemia	8	3
Skin and Appendages	44	2
Night Sweats	15	1
Rash	15	1
Pruritus	14	1
Urticaria	8	1
Respiratory System	38	4
Increased Cough	13	1
Rhinitis	12	1
Bronchospasm	8	1
Dyspnea	7	1
Sinusitis	6	0
Metabolic and Nutritional Disorders	38	3
Angioedema	11	1
Hyperglycemia	9	1
Peripheral Edema	8	0
LDH Increase	7	0
Digestive System	37	2
Nausea	23	1
Diarrhea	10	1
Vomiting	10	1
Nervous System	32	1
Dizziness	10	1
Anxiety	5	1
Musculoskeletal System	26	3
Myalgia	10	1
Arthralgia	10	1
Cardiovascular System	25	3
Hypotension	10	1
Hypertension	6	1
a Adverse reactions observed up to 12 months following rituximab. b Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria.

In these single-arm rituximab studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after rituximab infusion.

tidligere ubehandlet NHL

i NHL-studie 4 oplevede patienter i R-CVP-armen en højere forekomst af infusionstoksicitet og neutropeni sammenlignet med patienter i CVP-armen. Følgende bivirkninger forekom hyppigere (5%) hos patienter, der fik R-CVP sammenlignet med CVP alene: udslæt (17% vs. 5%), hoste (15% vs. 6%), rødmen (14% vs. 3%), stringens (10% vs. 2%), kløe (10% vs. 1%), neutropeni (8% vs. 3%) og tæthed i brystet (7% vs. 1%) .

i NHL-studie 5 var den detaljerede indsamling af sikkerhedsdata begrænset til alvorlige bivirkninger, grad-karrus 2-infektioner og grad-karrus 3-bivirkninger. Hos patienter, der fik et enkelt middels vedligeholdelsesbehandling efter kemoterapi, blev infektioner rapporteret hyppigere sammenlignet med observationsarmen (37% vs. 22%). Grad 3-4 bivirkninger, som forekom ved en højere incidens (2%) i rituksimab-gruppen, var infektioner (4% vs. 1%) og neutropeni (4% vs. <1%).

i NHL-Studie 6 blev følgende bivirkninger rapporteret hyppigere (5%) hos patienter, der fik CVP, sammenlignet med patienter, der ikke fik yderligere behandling: træthed (39% vs. 14%), anæmi (35% vs. 20%), perifer sensorisk neuropati (30% vs. 18%), infektioner (19% vs. 9%), lungetoksicitet (18% vs. 10%), hepato-biliær toksicitet (17% vs. 7%), udslæt og/eller pruritus (17% vs. 5%), artralgi (12% vs. 3%) og vægtøgning (11% vs. 4%). Neutropeni var den eneste grad 3-eller 4-bivirkning, der forekom hyppigere (2% af patienterne) i armen sammenlignet med dem, der ikke fik yderligere behandling (4% vs. 1%) .

DLBCL

i NHL-studierne 7 (NCT00003150) og 8, , blev følgende bivirkninger, uanset sværhedsgrad, rapporteret hyppigere (larp 5%) hos patienter i alderen 60 år, der fik R-CHOP sammenlignet med CHOP alene: pyreksi (56% vs. 46%), lungesygdom (31% vs. 24%), hjertesygdom (29% vs. 21%) og kulderystelser (13% vs. 4%). Den detaljerede indsamling af sikkerhedsdata i disse undersøgelser var primært begrænset til Grad 3 og 4 bivirkninger og alvorlige bivirkninger.

i NHL-undersøgelse 8 bestemte en gennemgang af hjertetoksicitet, at supraventrikulære arytmier eller takykardi tegnede sig for det meste af forskellen i hjertesygdomme (4,5% for R-CHOP vs. 1,0% for CHOP).

følgende grad 3 eller 4 bivirkninger forekom hyppigere blandt patienter i R-CHOP-armen sammenlignet med dem i CHOP-armen: trombocytopeni (9% vs. 7%) og lungesygdom (6% vs. 3%). Andre bivirkninger af Grad 3 eller 4, der forekom hyppigere blandt patienter, der fik R-CHOP, var virusinfektion (NHL-studie 8), neutropeni (NHL-studie 8 og 9 (NCT00064116)) og anæmi (NHL-studie 9).

CLL

nedenstående data afspejler eksponering for CLL i kombination med fludarabin og cyclophosphamid hos 676 patienter med CLL i CLL-Studie 1 (NCT00281918) eller CLL-Studie 2 (NCT00090051) . Aldersgruppen var 30-83 år, og 71% var mænd. Detaljeret indsamling af sikkerhedsdata i CLL-Studie 1 var begrænset til Grad 3 og 4 bivirkninger og alvorlige bivirkninger.

infusionsrelaterede bivirkninger blev defineret ved en af følgende bivirkninger, der forekom under eller inden for 24 timer efter infusionsstart: kvalme, pyreksi, kulderystelser, hypotension, opkastning og dyspnø.

i CLL-Studie 1 forekom følgende grad 3 og 4 bivirkninger hyppigere hos r-FC-behandlede patienter sammenlignet med FC-behandlede patienter: infusionsrelaterede reaktioner (9% i R-FC-armen), neutropeni (30% vs. 19%), febril neutropeni (9% vs. 6%), leukopeni (23% vs. 12%) og pancytopeni (3% vs. 1%).

i CLL-Studie 2 forekom følgende grad 3 eller 4 bivirkninger hyppigere hos r-FC-behandlede patienter sammenlignet med FC-behandlede patienter: infusionsrelaterede reaktioner (7% i R-FC-armen), neutropeni (49% vs. 44%), febril neutropeni (15% vs. 12%), trombocytopeni (11% vs. 9%), hypotension (2% vs. 0%) og hepatitis B (2% vs. <1%). Nioghalvtreds procent af R-FC-behandlede patienter oplevede en infusionsrelateret reaktion af enhver sværhedsgrad.

kliniske forsøg erfaring med granulomatose med Polyangiitis (GPA) og mikroskopisk Polyangiitis (MPA)

da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, bivirkninger observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel kan ikke sammenlignes direkte med satser i de kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de hastigheder, der er observeret i praksis.

induktionsbehandling af voksne patienter med aktiv GPA/MPA (GPA/MPA-undersøgelse 1)

dataene præsenteret nedenfor fra GPA/MPA-undersøgelse 1 (NCT00104299) afspejler erfaringerne hos 197 voksne patienter med aktiv GPA og MPA behandlet med cyclophosphamid i en enkelt kontrolleret undersøgelse, som blev udført i to faser: en 6 måneders randomiseret, dobbeltblind, dobbelt-dummy, aktiv-kontrolleret remissionsinduktionsfase og yderligere 12 måneders remission vedligeholdelsesfase . I 6-måneders remissionsinduktionsfasen blev 197 patienter med GPA og MPA randomiseret til enten 375 mg/m2 en gang om ugen i 4 uger plus glukokortikoider eller oral cyclophosphamid 2 mg/kg dagligt (justeret for nyrefunktion, antal hvide blodlegemer og andre faktorer) plus glukokortikoider for at inducere remission. Når remission var opnået eller ved udgangen af den 6 måneders remissionsinduktionsperiode, modtog cyclophosphamidgruppen asathioprin for at opretholde remission. Gruppen modtog ikke yderligere behandling for at opretholde remission. Den primære analyse var ved udgangen af 6 måneders remissionsinduktionsperiode, og sikkerhedsresultaterne for denne periode er beskrevet nedenfor.

bivirkninger vist nedenfor i tabel 2 var bivirkninger, der forekom med en hastighed på mere end eller lig med 10% i gruppen. Denne tabel afspejler erfaringerne hos 99 GPA-og MPA-patienter behandlet med rituksab med i alt 47,6 patientårs observation og 98 GPA-og MPA-patienter behandlet med cyclophosphamid med i alt 47,0 patientårs observation. Infektion var den mest almindelige kategori af rapporterede bivirkninger (47-62%) og diskuteres nedenfor.

Table 2
Incidence of All Adverse Reactions Occurring in ≥10% of Rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6*

Adverse Reaction	Rituximab N=99 n (%)	Cyclophosphamide N=98 n (%)
Nausea	18 (18%)	20 (20%)
Diarrhea	17 (17%)	12 (12%)
Headache	17 (17%)	19 (19%)
Muscle spasms	17 (17%)	15 (15%)
Anemia	16 (16%)	20 (20%)
Peripheral edema	16 (16%)	6 (6%)
Insomnia	14 (14%)	12 (12%)
Arthralgia	13 (13%)	9 (9%)
Cough	13 (13%)	11 (11%)
Fatigue	13 (13%)	21 (21%)
Increased ALT	13 (13%)	15 (15%)
Hypertension	12 (12%)	5 (5%)
næseblod	11 (11%)	6 (6%)
	dyspnø	10 (10%)	11 (11%)
leukopeni	10 (10%)	26 (27%)
	udslæt	10 (10%)	17 (17%)
* undersøgelsesdesign tilladt til crossover eller behandling efter bedste medicinske vurdering, og 13 patienter i hver behandlingsgruppe modtog en anden behandling i løbet af 6 måneders studieperiode.

infusionsrelaterede reaktioner

infusionsrelaterede reaktioner i GPA/MPA-Studie 1 blev defineret som enhver bivirkning, der forekom inden for 24 timer efter en infusion og anses for at være infusionsrelateret af efterforskere. Blandt de 99 patienter, der blev behandlet med cyclophosphamid, oplevede 12% mindst en infusionsrelateret reaktion sammenlignet med 11% af de 98 patienter i cyclophosphamidgruppen. Infusionsrelaterede reaktioner omfattede cytokinfrigivelsessyndrom, rødmen, halsirritation og tremor. Andelen af patienter, der oplevede en infusionsrelateret reaktion, var henholdsvis 12%, 5%, 4% og 1% efter den første, anden, tredje og fjerde infusion. Patienter blev præmedicineret med antihistamin og acetaminophen før hver infusion og var på baggrund af orale kortikosteroider, som kan have mildnet eller maskeret en infusionsrelateret reaktion; der er imidlertid utilstrækkelig evidens til at afgøre, om præmedicinering mindsker hyppigheden eller sværhedsgraden af infusionsrelaterede reaktioner.

infektioner

i GPA / MPA-Studie 1 oplevede 62% (61/99) af patienterne i ritukab-gruppen en hvilken som helst infektion sammenlignet med 47% (46/98) patienter i cyclophosphamidgruppen efter måned 6. De mest almindelige infektioner i gruppen var infektioner i de øvre luftveje, urinvejsinfektioner og helvedesild.forekomsten af alvorlige infektioner var 11% hos de patienter, der blev behandlet med cyclophosphamid, og 10% hos de patienter, der blev behandlet med cyclophosphamid, med en hyppighed på henholdsvis ca.25 og 28 pr. 100 patientår. Den mest almindelige alvorlige infektion var lungebetændelse.

hypogammaglobulinæmi

hypogammaglobulinæmi (IgA, IgG eller IgM under den nedre normalgrænse) er observeret hos patienter med GPA og MPA behandlet med rituksimab i GPA / MPA-Studie 1. Efter 6 måneder havde 27%, 58% og 51% af patienterne med normale immunoglobulinniveauer ved baseline henholdsvis lave IgA -, IgG-og IgM-niveauer sammenlignet med 25%, 50% og 46% i cyclophosphamidgruppen.

opfølgningsbehandling af voksne patienter med GPA/MPA, som har opnået sygdomsbekæmpelse med induktionsbehandling (GPA/MPA-Studie 2)

i GPA / MPA-Studie 2 (NCT00748644), et åbent, kontrolleret , klinisk studie, der evaluerer effekten og sikkerheden af ikke-amerikanske.som opfølgningsbehandling hos voksne patienter med GPA, MPA eller renal begrænset ANCA-associeret vaskulitis, der havde opnået sygdomskontrol efter induktionsbehandling med cyclophosphamid, i alt 57 GPA-og MPA-patienter i sygdoms remission modtog opfølgningsbehandling med to 500 mg intravenøse infusioner af ikke-amerikansk licenseret rituksab, adskilt med to uger på dag 1 og dag 15 efterfulgt af en 500 mg intravenøs infusion hver 6.måned i 18 måneder.sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for GPA og MPA.

infusionsrelaterede reaktioner

i GPA / MPA-Studie 2 rapporterede 7/57 (12%) patienter i den ikke-amerikanske licenserede ritusab-arm infusionsrelaterede reaktioner. Forekomsten af IRR-symptomer var højest under eller efter den første infusion (9%) og faldt med efterfølgende infusioner (<4%). En patient havde to alvorlige IRR ‘er, to IRR’ er førte til en dosisjustering, og ingen IRR ‘ er var alvorlige, dødelige eller førte til tilbagetrækning fra undersøgelsen.

infektioner

i GPA / MPA-Studie 2 blev 30/57 (53%) patienter i ikke-amerikanske.33/58 (57%) rapporterede infektioner. Forekomsten af alle grade infektioner var ens mellem armene. Forekomsten af alvorlige infektioner var ens i begge arme (12%). Den hyppigst rapporterede alvorlige infektion i gruppen var mild eller moderat bronkitis.

Langtids observationsstudie med GPA/MPA hos patienter med GPA/MPA (GPA / MPA-studie 3)

i et langtids observationssikkerhedsstudie (NCT01613599) fik 97 patienter med GPA eller MPA behandling med GPA (gennemsnit af 8 infusioner ) i op til 4 år i henhold til lægens standardpraksis og skøn. Størstedelen af patienterne fik doser fra 500 mg til 1.000 mg, ca.hver 6. måned. Sikkerhedsprofilen var i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for GPA og MPA.

immunogenicitet

Som med alle terapeutiske proteiner er der et potentiale for immunogenicitet. Påvisningen af antistofdannelse er stærkt afhængig af følsomheden og specificiteten af analysen. Derudover kan den observerede forekomst af antistof (inklusive neutraliserende antistof) positivitet i et assay påvirkes af flere faktorer, herunder analysemetode, prøvehåndtering, timing af prøveindsamling, samtidig medicin og underliggende sygdom. Af disse grunde kan sammenligning af forekomsten af antistoffer i de nedenfor beskrevne undersøgelser med forekomsten af antistoffer i andre undersøgelser eller med andre antistofprodukter være vildledende.

ved hjælp af en ELISA-analyse blev der påvist anti-rituksimab-antistof hos 4 ud af 356 (1,1%) patienter med lav-grade eller follikulær NHL, der fik et enkelt middel. Tre af de fire patienter havde et objektivt klinisk respons.

i alt 23/99 (23%) voksne patienter med GPA og MPA udviklede anti-rituksab antistoffer efter 18 måneder i GPA / MPA-Studie 1. Den kliniske relevans af anti-rituksimab-antistofdannelse hos rituksimabbehandlede voksne patienter er uklar.

erfaring efter markedsføring

følgende bivirkninger er blevet identificeret ved brug efter godkendelse. Da disse reaktioner rapporteres frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt pålideligt at estimere deres hyppighed eller etablere en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponering.

• hæmatologisk: prolonged pancytopenia, marrow hypoplasia, Grade 3-4 prolonged or late-onset neutropenia, hyperviscosity syndrome in Waldenstrom’s macroglobulinemia, prolonged hypogammaglobulinemia .
• Cardiac: fatal cardiac failure.
• Immune/Autoimmune Events: uveitis, optic neuritis, systemic vasculitis, pleuritis, lupus-like syndrome, serum sickness, polyarticular arthritis, and vasculitis with rash.
• Infection: virusinfektioner, herunder progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), stigning i dødelige infektioner i HIV-associeret lymfom og en rapporteret øget forekomst af grad 3 og 4 infektioner .
• neoplasi: sygdomsprogression af Kaposis sarkom.
• hud: alvorlige mukokutane reaktioner, pyoderma gangrenosum (inklusive kønspræsentation).
• Gastrointestinal: tarmobstruktion og perforering.
• pulmonal: dødelig bronchiolitis obliterans og dødelig interstitiel lungesygdom.
• nervesystem: Posteriort reversibelt encefalopati-syndrom (PRES)/reversibelt posteriort leukoencefalopati-syndrom (RPLS).

Læs hele FDA-ordineringsoplysningerne for Rebif (Interferon beta-1a)