i 1928 beskrev Dr. Richter en patient med kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL), der udviklede sig til at udvikle et aggressivt storcellelymfom. Richter syndrom (RS), også kaldet Richter transformation, forstås nu for at beskrive udviklingen af et aggressivt lymfom hos patienter med CLL eller lille lymfocytisk lymfom (SLL). Det aggressive lymfom i RS er oftest af den diffuse Store b-celletype og forekommer mindre almindeligt som Hodgkin-lymfom. I de fleste tilfælde udvikler RS sig fra en CLL-celle, der erhvervede yderligere genetiske begivenheder. Sjældent opstår RS uafhængigt af CLL-klonen, dvs.fra en anden (ikke-CLL) B-celle.1,2
frekvensen af RS rapporteret i litteraturen er ret variabel, hvilket påvirker mellem 2 og 10% af patienterne med CLL. Mens nogle gange anses for at være en sen begivenhed, nyere rapporter tyder på, at omkring halvdelen af RS tilfælde er anerkendt mellem 2 og 4 år fra CLL diagnose. RS kan udvikle sig hos tidligere ubehandlede patienter med CLL eller genkendes, når patienter udvikler sig under eller efter deres CLL-rettede behandling.
diagnosen RS kræver analyse af væv, typisk fra en lymfeknude eller knoglemarvsbiopsi. RS vises som en aggregering af celler, der er større end typiske CLL-celler. Områder af RS og CLL kan være til stede i samme biopsi. Det er også muligt kun at have RS i nogle lymfeknuder, mens andre stadig kan vise typisk CLL/SLL. Dette er en af de sjældne tilfælde, hvor PET-scanninger kan være nyttige i CLL, da PET-scanninger kan hjælpe med at identificere lymfeknuder, der er mistænkelige for RS.3 tegn, der angiver muligheden for RS, omfatter hurtig vækst af lymfeknuder og høje eller hurtigt stigende niveauer af LDH, en blodprøve.
risikoen for at udvikle RS synes at afhænge af genetiske faktorer i CLL-cellen. RS kan være mere almindelig i CLL med deletion 17P eller trisomi 12 eller NOTCH1-mutation eller i CLL, der udtrykker specifikke typer B-cellereceptorer, kaldet “stereotype”.2,4 samlet set opstår de fleste tilfælde af RS i CLL-undertypen, der udtrykker umuterede IGHV-gener. IGHV-genet (immunoglobulin heavy chain variable) koder for en del af B-cellereceptoren på CLL-celler. Signaler fra B-cellereceptoren fremmer CLL-progression, og disse kan hæmmes af kinasehæmmere, såsom ibrutinib og idelalisib.
i hvilken grad risikoen for RS påvirkes af specifikke behandlingstyper er kontroversiel. Det er vanskeligt at vurdere, hvordan forskellige behandlinger påvirker frekvensen af RS uden for randomiserede sammenlignende undersøgelser, fordi sygdomskarakteristika i høj grad påvirker risikoen for at udvikle RS. Endvidere afhænger den hastighed, hvormed RS diagnosticeres, af, om lymfeknude-og/eller knoglemarvsbiopsier opnås, når patienter skrider frem. Disse overvejelser kan være særligt vigtige, når man sammenligner nye terapier med historiske kontrolgrupper.
i tidlige studier med ibrutinib tegnede RS sig tilsyneladende for mange af progressionshændelserne. I vores undersøgelse ved NIH, der brugte ibrutinib til højrisiko-CLL med deletion 17P, udviklede 5 ud af 50 patienter (10%) sig ved en median opfølgning på 2 år.5 Blandt disse fem patienter havde tre (6% af alle patienter) RS. Til sammenligning rapporterede MD Anderson Cancer Center RS hos 23% af patienterne med CLL med deletion 17P efter en median på 12 måneder fra deres første behandling, oftest med FCR.4 Ved længere opfølgning på ibrutinib er det bemærkelsesværdigt, at udseendet af RS synes begrænset til de første 1-2 års behandling, hvilket antyder, at risikoen for at udvikle RS allerede er til stede, når behandling med ibrutinib påbegyndes.6
i de fleste tilfælde reagerer RS ikke godt på kemoterapi og er ofte forbundet med kort overlevelse.2 udsigterne er noget bedre for patienter med Hodgkin-type RS, eller når det aggressive lymfom opstår uafhængigt, dvs.ikke fra en CLL-celle. Det mest almindelige regime, der anvendes til behandling af patienter med aggressivt stort B-celle lymfom, er R-CHOP, en kombination af cyclophosphamid, doksorubicin, vincristin og prednison. Desværre er resultaterne med R-CHOP i RS utilfredsstillende, idet de fleste patienter kun har kortvarige reaktioner. Kemoterapiregimer, der er mere intense end R-CHOP, ser ikke ud til at være mere succesrige, men tilføjer toksicitet.2 nylige behandlingsstrategier, der rekrutterer T-celler til at angribe RS, ser lovende ud. Især har de såkaldte kontrolpunkthæmmere (pembrolisumab eller nivolumab) eller kimære antigenreceptormodificerede T-celler (CAR T-celler) opnået gode reaktioner hos nogle patienter med RS. Kliniske forsøg, der undersøger disse behandlinger, er i gang og er registreret på www.clinicaltrials.gov under identifikatorerne: NCT02332980 (med pembrolisumab); NCT02420912 (med nivolumab); eller med CAR T-celler som NCT01865617, NCT00466531 og NCT02631044.
Sammenfattende er RS en alvorlig og vanskelig at behandle komplikation af CLL, der påvirker et mindretal af patienterne. Nylige fremskridt inden for CLL-terapi giver håb om, at antallet af RS kan falde, og at patienter med RS snart kan have mere effektive terapier til rådighed. Deltagelse af patienter med højrisiko CLL eller RS i kliniske forsøg kan fremskynde fremskridt og i mange tilfælde tilbyde den bedste tilgængelige behandlingsmulighed.Ph. d.er en behandlende læge ved Hematology Branch, National Heart, Lung og Blood Institute og en seniorforsker i laboratoriet for lymfoide maligniteter, alt sammen inden for National Institutes of Health. Bld 10, CRC 3-5140
10 Center Drive
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]
anerkendelser
forfatteren understøttes af det intramurale program for NHLBI, NIH.
offentliggørelse af interessekonflikter
forfatteren modtog forskningsmidler fra Pharmacyclics, et Abbvie-selskab og Acerta Pharma.
referencer og foreslået yderligere læsning
- Jamrosiak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter syndrom i kronisk lymfocytisk leukæmi: opdateringer om biologi, kliniske træk og terapi. Leuk Lymfom. 2015;56(7):1949-1958.
- Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Hvordan vi behandler Richter syndrom. Blod. 2014;123(11):1647-1657.Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. Korrelation mellem FDG / PET, histologi, egenskaber og overlevelse hos 332 patienter med kronisk lymfoid leukæmi. Blod. 2014;123(18):2783-2790.
- Strati P, Keating MJ, O ‘ Brien SM, et al. Resultater af førstelinjebehandling for kronisk lymfocytisk leukæmi med 17P-deletion. Hæmatologica. 2014;99(8):1350-1355.
- Faro, Valdesj, Martyr S, et al. Ibrutinib til tidligere ubehandlet og recidiverende eller refraktær kronisk lymfocytisk leukæmi med TP53-aberrationer: et fase 2-studie med en enkelt arm. Lancet Oncol. 2015;16(2):169-176.
- Maddocks KJ, Ruppert AS, Pasanski G, et al. Etiologi af Ibrutinib-behandling seponering og resultater hos patienter med kronisk lymfocytisk leukæmi. JAMA Oncol. 2015;1(1):80-87.
oprindeligt offentliggjort i CLL Tribune 4.kvartal 2016.